優(yōu)先基本用藥課件

1、PQ項目，優(yōu)先基本用藥質(zhì)量，GMP和生物等效 以抗結核藥為重點5-9 November 2007年11月5-9日Jiaxing, China嘉興，中國1PQ項目，優(yōu)先基本用藥質(zhì)量，1PQ項目，優(yōu)先基本用藥Presented by: Dr A J van Zyl安德李Technical OfficerWHOHTP/PSM/QSMvanzylaPQ項目，優(yōu)先基本用藥本講中為什么要資格預審（PQ）？什么是PQ？如何進行？PQ步驟使用標準評估（文檔和現(xiàn)場檢查）評估結果能力建立和改進本講中為什么要資格預審（PQ）？什么是PQ？如何進行？藥品質(zhì)量在很多國家還是個問題巴拿馬30多人死亡，止咳糖漿含二甘醇-工

2、業(yè)溶液（用于防凍）-腎衰比利時，兩個嬰兒死亡，注射KCl（當成葡萄糖）美國17個兒童死亡，吸入器中沒有活性成分Picture. New York Times 2007Death by GMP: MH Anisfeld. GMP Review. Vol 4 No 4 2006 藥品質(zhì)量在很多國家還是個問題WHO 做什么來幫助各國？制定規(guī)則-建立標準包括GMP能力建立Priority Essential Medicines PQ項目：優(yōu)先基本用藥三合一-更多照顧現(xiàn)實公共衛(wèi)生問題，快速反饋，更好質(zhì)量，更高效率WHO 做什么來幫助各國？制定規(guī)則-建立標準基本用藥的PQ聯(lián)合國PQ項目是一個擴大下述疾病病

3、人藥品獲得性的行動方案愛滋病結核瘧疾獲得生殖健康藥品保證國際基金(如GFTAM)采購藥品質(zhì)量、有效和安全基本用藥的PQ聯(lián)合國PQ項目項目如何組織？WHO的任務: 代表聯(lián)合國管理組織項目提供科技支持保證國際標準的應用，雖然過程包括評估、檢查（ GMP, GCP, GLP ）和質(zhì)控合作伙伴:兒基會、聯(lián)合國人口基金，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署以及世界銀行的支持抗瘧、抗結核產(chǎn)品: Roll Back Malaria and Stop TB (Global Drug Facility); HIV/AIDS Department行動者:主要是ICH及相關各國藥監(jiān)局（及國家質(zhì)控實驗室）有資質(zhì)的評估和PIC/S成員國

4、檢查人員項目如何組織？WHO的任務: 優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件I意向表達產(chǎn)品文檔現(xiàn)場總文檔合乎要求補充信息、數(shù)據(jù)糾正行動合乎要求評估檢查步驟通過監(jiān)督I意向表達合乎要求補充信息、數(shù)據(jù)糾正行動合乎要求評估檢查步驟PQ過程的質(zhì)量保證PQ團隊尤其自己的質(zhì)量保證系統(tǒng):質(zhì)保和安全：藥品（QSM）標準操作規(guī)程 (SOPs)手冊、指南PQ總規(guī)程標準（產(chǎn)品文檔、生產(chǎn)商）PQ過程的質(zhì)量保證PQ團隊尤其自己的質(zhì)量保證系統(tǒng):產(chǎn)品文檔評估優(yōu)先基本用藥課件抗結核產(chǎn)品第7版 致抗結核藥生產(chǎn)廠家向WHO PQ項目提交產(chǎn)品評估意向 ( 2007年6月)鼓勵感興趣的生產(chǎn)商遞交下面各類推薦的劑型、劑量1. 單活性成分一線抗

5、結核藥- 乙胺丁醇，片劑400 mg異煙肼，片劑300 mg- 吡嗪酰胺，片劑400 mg- 利福平，膠囊150 mg; 300 mg- 鏈霉素，粉針1g (瓶)2. 復方一線抗結核藥- 異煙肼 + 利福平, 片劑 75 mg + 150 mg; 150 mg + 150 mg- 乙胺丁醇 + 異煙肼, 片劑400 mg + 150 mg- 乙胺丁醇 + 異煙肼 + 利福平, 片劑 275 mg + 75 mg + 150 mg- 乙胺丁醇 + 異煙肼 + 吡嗪酰胺 + 利福平, 片劑 275 mg + 75 mg + 400 mg + 150 mg抗結核產(chǎn)品第7版抗結核產(chǎn)品3. 單活性成分二

6、線抗結核藥- 阿米卡星, 250 mg/ml (瓶裝 2 ml, 4 ml); 粉針 1g (瓶)- 卷曲霉素, 粉針 1g (瓶)- 環(huán)絲氨酸, 膠囊 250 mg- 乙硫異煙肼, 糖衣片劑 125 mg; 250 mg- 卡納霉素, 粉針 1g (瓶)- 左氧氟沙星, 片劑 250 mg- 莫西沙星, 片劑 400 mg- 氧氟沙星, 片劑 200 mg; 400 mg- 丙硫異煙肼, 糖衣片劑 250 mg- p-氨基水楊酸, 顆粒 4g- p-氨基水楊酸鈉, 顆粒 100 g4. 兒童用固體制劑，最好分散劑型- 乙胺丁醇, 片劑100 mg- 異煙肼, 片劑 50 mg; 100 mg

7、- 異煙肼 + 利福平, 片劑60 mg + 60 mg; 片劑 30 mg + 60 mg- 異煙肼 + 吡嗪酰胺+ 利福平, 片劑 30 mg + 150 mg + 60 mg- 吡嗪酰胺, 片劑 150 mg抗結核產(chǎn)品3. 單活性成分二線抗結核藥評估過程產(chǎn)品文檔評估(質(zhì)量標準，工藝開發(fā)，生產(chǎn)，質(zhì)控，穩(wěn)定性，生物等效等). 由各國藥監(jiān)局組成的專家隊伍: 包括巴西、中國、加拿大、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、匈牙利、印尼、馬來西亞、菲律賓、西班牙、南非、瑞典、瑞士、坦桑、烏干達、英國、津巴布韋哥本哈根評估團隊8-20評審專家在一起一星期，至少2個月一次在丹麥UNICEF每份文檔至少由4個

8、專家評審出一份評審報告-由評審專家簽字寫信總結發(fā)現(xiàn)問題并要求澄清和補充必要數(shù)據(jù)信首先通過電子郵件送達申請者，隨后通過郵寄送達評估過程產(chǎn)品文檔評估評估過程-產(chǎn)品文檔原創(chuàng)產(chǎn)品如果已通過規(guī)范藥監(jiān)局 如EMEA和美國FDA，則可簡化程序由藥監(jiān)局提供評估報告，WHO藥品許可，批合格證，更新變更DRAs信任有聲望的嚴監(jiān)局的專業(yè)水準多來源（仿制）產(chǎn)品按要求提供數(shù)據(jù)和信息的完整文檔質(zhì)量方面有關原料、制劑，包括API細節(jié)、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，制劑、生產(chǎn)方法、包裝、標簽等安全和有效方面生物等效研究或臨床研究報告商業(yè)樣品注冊，但不總是在PQ前分析 US FDA tentative approvals for AR

9、Vs recognition scientific assessment based on information exchange (Confidentiality agreement between US FDA and WHO); the same approach will soon apply for EU Art58 and Canadian JCPA procedure) 評估過程-產(chǎn)品文檔原創(chuàng)產(chǎn)品PQ仿制藥和非仿制藥仿制藥1. 與原創(chuàng)藥有同樣的活性成分2. 在劑量、劑型、給藥途徑方面一致3. 適應癥一致 4. 在鑒定、劑量、純度及質(zhì)量方面批標準一致5. 與原創(chuàng)產(chǎn)品同樣在嚴格的G

10、MP條件下生產(chǎn)6. 生物等效仿制藥的PQ要求與主要的藥監(jiān)機構要求一致如果不是仿制藥PQ項目中的非原創(chuàng)產(chǎn)品并非都是仿制藥See also FDA requirements for generic drugs (/cder/ogd)PQ仿制藥和非仿制藥仿制藥采用標準優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件PQ，技術文檔來源？國際咨詢程序WHO專家委員會-評審采用執(zhí)行委員會世界衛(wèi)生大會以TRS方式印刷并在WHO網(wǎng)上公布PQ，技術文檔來源？國際咨詢程序優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件2005/2006出版物年11月公布新的，便于使用的PQ項目網(wǎng)站 /prequal/ 文章:1. Prequal

11、ifi cation of medicines. WHO Drug Information, 2005, 19:1.2. WHO and its Prequalification Programme: an Overview. WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2005, No. 2.3. Dekker TG, van Zyl AJ, Gross O, Tasevska I, Stahl M, Rabouhans ML, Rgo L. Ongoing monitoring of antiretroviral products as part of WHOs Pre

12、qualifi cation Programme. Journal of Generic Medicines, 2006, 3(2):96105.2005/2006出版物年11月公布新的，便于使用的PQ項目產(chǎn)品文檔方面的問題概述HIV/AIDS: 開始-幾乎沒有權威藥典專論Malaria 很少原創(chuàng)產(chǎn)品，同時也不是仿制藥 ICH及相關國家很少批準抗瘧藥上市數(shù)量有限的藥監(jiān)機構和專家有經(jīng)驗復方比單方更復雜TB: 舊產(chǎn)品，低利潤-缺乏符合當今要求的數(shù)據(jù)通常與質(zhì)量相關的問題GMP生產(chǎn)商不符合GMP要求產(chǎn)品不受控-注冊生產(chǎn)僅供出口缺乏質(zhì)量標準或廠家質(zhì)量標準規(guī)范不清缺乏穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或不滿足要求沒有分析方法驗證

13、等大多數(shù)廠家在推動下可以克服上述問題，但可能需要相當時間產(chǎn)品文檔方面的問題概述產(chǎn)品文檔方面的問題缺乏生物等效試驗對照產(chǎn)品仿制藥生物等效血濃度相同（假定會有同樣的安全有效性）經(jīng)常不清楚選用哪家競爭產(chǎn)品并非所有國家都要求生物等效與安全有效相關問題數(shù)據(jù)提供不全方案和試驗報告不全對已發(fā)表文獻評估不全沒有產(chǎn)品藥代描述一般描述，沒有已知相互作用（顯然不對），沒有（或很少）不良反應事件（如果沒有原始數(shù)據(jù)則應由文獻調(diào)研）聲稱有效性過廣 未提供制劑開發(fā)歷史產(chǎn)品文檔方面的問題缺乏生物等效試驗對照產(chǎn)品現(xiàn)場檢查優(yōu)先基本用藥課件檢查每次檢查的檢查官團隊WHO PQ檢查官及PIC/S成員國及當?shù)貒覚z查官（觀察員）某些案

14、例-能力建設（接受國）準備SMF，產(chǎn)品資料，檢查報告，投訴等活性成分，制劑臨床研究，多是是生物等效研究（仿制藥）檢查每次檢查的檢查官團隊檢查評價是否相符WHO規(guī)范標準GMPGCPGLPGSPGDP臨床試驗機構WHO培訓資料檢查評價是否相符檢查過哪些地方?印度，孟加拉，巴基斯坦中國比利時加拿大馬來西亞法國南非瑞士美國喀麥隆，加納，肯尼亞，馬達加斯加，尼日爾，烏干達檢查過哪些地方?印度，孟加拉，巴基斯坦檢查生產(chǎn)質(zhì)控方面通常3天以上涵蓋GMP各方面質(zhì)量管理，質(zhì)保，設施，設備，文檔，驗證，物料，人員，公用設備（如空調(diào)，水系統(tǒng)） . . .數(shù)據(jù)核實（文檔）包括穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，驗證（工藝），試生產(chǎn)批，臨床批質(zhì)

15、控試驗室-質(zhì)量標準，對照品，分析方法及驗證，設備確認 . . . 檢查生產(chǎn)質(zhì)控方面檢查生物等效研究GCP and GLP每個試驗兩天，包括臨床部分臨床、藥學及相關領域，數(shù)據(jù)核實生物分析部分實驗室及數(shù)據(jù)核實統(tǒng)計分析檢查生物等效研究GMP檢查中的問題各有不同，包括驗證、確認、設備、質(zhì)量風險管理驗證、確認通常不完整驗證總計劃不詳細驗證總計劃中的驗證政策沒有落實缺乏工藝驗證驗證規(guī)程（如環(huán)境監(jiān)控）缺乏GMP檢查中的問題各有不同，包括驗證、確認、設備、質(zhì)量風險管GMP檢查中的問題:HAVC、水、計算機系統(tǒng)沒有URSHAVC、水、計算機系統(tǒng)確認不完全或沒有確認進入生產(chǎn)區(qū)域的空氣過濾不完全對可能的檢查污染及污

16、染沒有防范 示意圖沒有審核簽字AHUs中的部件，包括過濾器，沒有反映在示意圖上溫濕度圖譜研究不完整，或結果沒有使用HVAC系統(tǒng)沒有控制或監(jiān)控過濾器沒有計劃、分類、檢測（包括安裝過濾器的檢漏測試）壓差表沒有控制，包括校驗和清零GMP檢查中的問題:HAVC、水、計算機系統(tǒng)沒有URSGMP檢查中的問題: 組件順序錯誤（如過濾后）設備AHU不當使用如包衣機、流化床聲稱“濕洗”，但沒起作用變更控制不當沒有質(zhì)量風險管理記錄GMP檢查中的問題: 組件順序錯誤（如過濾后）GCP檢查中的問題:志愿者試驗的志愿者數(shù)量對短期內(nèi)參加幾個試驗無控制ECGs支持性文檔- DOB, 身份確認, ECGs篩查ICF倫理委員會

17、獨立支持性文檔診所檔案管理藥房記錄、隨機、分發(fā)CRFs分析方法驗證穩(wěn)定性（儲備液、樣品）源數(shù)據(jù)包括色譜圖GCP檢查中的問題:志愿者結果優(yōu)先基本用藥課件透明: WHO 公開檢查報告透明: WHO 公開檢查報告優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件Increased transparency about the pipelineIncreased transparency about t結果通過PQ的產(chǎn)品 新的、更新的指南、規(guī)范、標準專論國際化學對照品從市場對產(chǎn)品取樣檢測培訓能力建立. . . 同時見年報結果通過PQ的產(chǎn)品名單Disease200120022003200420052006

18、2007HIV/AIDS25(excluding US FDA, Canada)19 (excluding US FDA)TB(5)2104Malaria02303通過PQ的產(chǎn)品名單Disease20012002200320監(jiān)控持續(xù)評價及跟蹤產(chǎn)品生產(chǎn)場地（活性成分及制劑）CROs合同研發(fā)機構取樣及檢測數(shù)據(jù)核實檢查監(jiān)控自2005年:PQ年報自2005年:PQ年報能力建立及改進優(yōu)先基本用藥課件藥監(jiān)機構和廠商兩方面都重要并需加強均需改進，需要新方法自2006年-附加-提供（選擇廠家）技術幫助藥監(jiān)機構和廠商兩方面都重要并需加強技術幫助使更多產(chǎn)品通過PQ的措施采取行動. . .原來非常有限的資源vs巨大的責任及范圍開始僅1位專家-現(xiàn)在至少15個（包括從如法國中國政府借調(diào)4個）商業(yè)計劃及籌款方案-收到新資金（Gates 和UNITAID ）內(nèi)部SOPs和工作規(guī)程”申請者須知“（抗瘧藥）編寫新監(jiān)管指南文件對照產(chǎn)品的特殊指南開始與廠家更直接對話對更復雜的情況包括BE提出監(jiān)管建議制劑開發(fā)、技術轉(zhuǎn)移、兒童劑型“考慮須知”使更多產(chǎn)品通過PQ的措