臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)課件

1、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)及實(shí)例分析主講人：高晨燕講習(xí)組成員：楊志敏、魯爽、王水強(qiáng)、陳曉媛藥品審評(píng)中心 2004.910/10/20221臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的、意義臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)實(shí)例分析10/10/20222臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義藥物研究的分枝學(xué)科人體對(duì)藥物的作用研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律10/10/20223藥物人體What the drug does to the body?What the body does to the drug?PDPK定義10/10/20224體內(nèi)過(guò)程Absorption （吸收）Distribution （分布）M

2、etabolism （代謝）Elimination （排泄）特 點(diǎn)定義10/10/20225臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康姆椒▽W(xué)的建立與確證研究?jī)?nèi)容特殊人群特殊考慮10/10/20227074生物利用度，最終生物成批處理s開(kāi)放,口服和靜注nv50013靜注藥動(dòng)學(xué)s x 5雙盲, 安慰劑, ascdnv 1- 40017靜注藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué) L-158,641s雙盲, 安慰劑, ascdnv (代謝)003藥動(dòng)學(xué)s雙盲, 安慰劑, ascdnv 10-300007藥動(dòng)學(xué)，藥效學(xué)7天雙盲, 安慰劑nv100063藥動(dòng)學(xué)，老年人s開(kāi)放, x2htn50015藥動(dòng)學(xué)，食物，藥效學(xué)s x 2開(kāi)放, x2

3、nv100067藥動(dòng)學(xué)，肝功能不全s開(kāi)放, 非安慰劑, L-158,641pts50002藥動(dòng)學(xué)，代謝8天開(kāi)放, 安慰劑nv5- 40012藥動(dòng)學(xué)，腎功能不全1周開(kāi)放, 無(wú)對(duì)照htn50,100004藥動(dòng)學(xué)，耐受性 s雙盲, 安慰劑, ascdhtn 5-120060代謝物資料，口服和靜注s開(kāi)放, x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2開(kāi)放, x2, +H6.25nv50078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2開(kāi)放, x2, +H12.5nv50075生物等效性， DMPC/Merck, 膠囊/片劑s x 3開(kāi)放, x3nv50022生物等

4、效性， 片劑/膠囊, L-158,641s x 3開(kāi)放, x3nv100024藥物相互作用s x 2開(kāi)放, x 西米替丁nv100070藥物相互作用12天雙盲, 安慰劑, +華法林nv100072藥物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100079藥物相互作用15天雙盲, 安慰劑, +地高辛nv50073藥物相互作用，藥動(dòng)學(xué)s開(kāi)放, L, H, L+H12.5htn50069藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué) E-3174(L-158,641)s雙盲, 安慰劑, 靜注htn(代謝)034藥效學(xué)自主/腎臟s x 4雙盲, 安慰劑, x4nv100043藥效學(xué)，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)6周雙

5、盲, 安慰劑, 依那普利htn25,100018藥效學(xué)，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50014藥效學(xué)，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100057藥效學(xué)，腎功能 vs enal6周雙盲, x 攝入鈉, Enhtn 50023藥效學(xué)，腎功能，鈉攝入s x 2雙盲, 安慰劑, x2nv100016血液動(dòng)力學(xué)， 劑量-resp，慢性心衰s雙盲, 安慰劑, ascdchf 5-150047血液動(dòng)力學(xué)， 劑量-resp，慢性心衰12周雙盲, 安慰劑chf2.5- 50019血液動(dòng)力學(xué)， 劑量-resp，低鈉s x 4雙盲, 安慰劑, x4

6、nv5-100001升壓素 resp，血管緊張素-Is開(kāi)放, 安慰劑nv2.5- 40003 /D 升壓素 resp，血管緊張素-II s雙盲, 安慰劑, x Dup532nv100006升壓素/劑量 resp，血管緊張素-IIs x 4開(kāi)放, 安慰劑nv40-120033升壓素/vasc resp，血管緊張素-I，血管緊張素-IIs x 4雙盲, 安慰劑, x 依那普利nv20,100035升壓素/vasc resp，血管緊張素-I，血管緊張素-IIs雙盲, 安慰劑, x 依那普利nv20,10010/10/20228一個(gè)新化合物新藥的52項(xiàng)臨床研究藥代動(dòng)力學(xué)研究12生物利用度4藥物相互作用

7、5藥效學(xué)概要7血流動(dòng)力學(xué)/升壓素8有效性/安全性1610/10/202210為什么做？做什么？怎么做？臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)10/10/202211臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康臑槭裁醋鲈囼?yàn)?zāi)康膽?yīng)明確試驗(yàn)?zāi)康呐c產(chǎn)品立題依據(jù)的關(guān)系試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo)常見(jiàn)問(wèn)題：為了試驗(yàn)而試驗(yàn)10/10/202212實(shí)例分析XXXX雙層緩釋片：產(chǎn)品立題依據(jù) 試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)本品與某有限公司生產(chǎn)的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 問(wèn)題：緩釋片與普通片可否生物等效？試驗(yàn)?zāi)康呐c產(chǎn)品立題依據(jù)的關(guān)系 1.雙層的臨床意義？ 2.單一成分：常釋部分與緩釋的比例？ 3.多種組分：常釋與緩釋的意義？目的：評(píng)價(jià)本品與普通片的

8、差異緩釋、常釋 評(píng)價(jià)比例問(wèn)題試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo)10/10/202214臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)研究?jī)?nèi)容做什么吸收分布代謝排泄健康人群藥代動(dòng)力學(xué)研究患者藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究不同個(gè)體、種族藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究10/10/202215臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)研究?jī)?nèi)容做什么特殊情況的考慮注冊(cè)分類(lèi)三： 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究有無(wú)種族差異臨床用藥次數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)特征具體問(wèn)題具體分析治療窗治療劑量半衰期的長(zhǎng)短在體內(nèi)的蓄積情況10/10/202217臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)研究?jī)?nèi)容做什么特殊情況的考慮注冊(cè)分類(lèi)四：改鹽前后的藥代動(dòng)力學(xué)比較

9、 生物等效性研究：等效 不等效：10/10/202218臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)研究?jī)?nèi)容做什么特殊情況的考慮注冊(cè)分類(lèi)五：緩控釋制劑 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究10/10/202219臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)研究?jī)?nèi)容做什么特殊情況的考慮進(jìn)口藥： 按注冊(cè)分類(lèi)1 按注冊(cè)分類(lèi)310/10/202220臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)怎么做分析方法的建立與確證常用的分析方法：色譜法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法方法確證：特異性標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍定量下限精密度和準(zhǔn)確度提取回收率10/10/202221臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)分析方法的建立與確證方法學(xué)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)曲線質(zhì)控樣品SOP、GCP對(duì)方法學(xué)研究給

10、予應(yīng)有的重視常見(jiàn)問(wèn)題：方法學(xué)確證 方法學(xué)質(zhì)控10/10/202222受試者選擇健康狀況健康受試者患者特殊人群性別年齡、體重臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)110/10/202224臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)2樣本量：812 是否足夠？受試者管理飲、食、生物樣本的采集10/10/202225臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)4藥物劑量確定依據(jù)低、中、高劑量組的設(shè)置10/10/202227采樣點(diǎn)的確定血樣給藥前吸收相分布相消除相采血持續(xù)時(shí)間臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)5尿樣給藥前開(kāi)始排泄排泄高峰排泄基本結(jié)束10/10/202228藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)KaTmaxCmaxAUCVd臨床藥代動(dòng)力

11、學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)6KelT1/2MRTCl10/10/202229多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究采樣點(diǎn)參數(shù)估計(jì)：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)710/10/202230食物對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)食時(shí)間服藥時(shí)間與空腹用藥的比較臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)810/10/202231藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究肝功能受損腎功能受損老年人兒童臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)910/10/202232種族差異問(wèn)題個(gè)體差異問(wèn)題臨床藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的相

12、關(guān)性臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1010/10/202233按研究?jī)?nèi)容的結(jié)果分析 參數(shù)、模型、特點(diǎn)與試驗(yàn)?zāi)康牡膶?duì)應(yīng) 種族、特定人群、食物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)結(jié)果分析10/10/202234實(shí)例分析某抗生素緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究立題依據(jù)：1. 時(shí)間依賴(lài)性抗生素 2. 國(guó)外緩釋制劑已上市試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)緩釋特性參比制劑：普通片劑試驗(yàn)內(nèi)容：?jiǎn)未谓o藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究10/10/202235分 析立題：通過(guò)控制釋放的方法來(lái)控制血藥濃度評(píng)價(jià)：通過(guò)測(cè)定血藥濃度的方法來(lái)評(píng)價(jià)是否 控制釋放最終目的：療效、安全性、方便用藥 臨床試驗(yàn)釋放血藥濃度療效安全性控制評(píng)價(jià)10/10/202

13、236表1. 單劑量給藥試驗(yàn)制劑與參比制劑主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù)試驗(yàn)制劑參比制劑Cmax(mg/L)1.180.401.190.47Tmax(mg/L)4.051.272.711.32AUC0-36(mg.h.L-1)9.002.348.733.29T1/2(h)11.013.109.423.67F值(%)95.119.5分 析是 否 緩 釋 ？10/10/202237表2. 多劑量給藥試驗(yàn)制劑與參比制劑主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù)試驗(yàn)制劑參比制劑Cmax(mg/L)4.311.382.440.70Tmax(mg/L)4.631.462.161.44T1/2(h)8.642.358.001.63Cmin(mg/L)0.430.150.540.20Cavs(