海洋藥物作業(yè)：藥物安全評(píng)價(jià)課件

1、藥物安全評(píng)價(jià)（專題）PPT制作：?？?92班1-17號(hào)主要內(nèi)容 一 藥物安全評(píng)價(jià)是什么？ 二 為什么實(shí)施藥物安全評(píng)價(jià)？ 三 實(shí)施藥物安全評(píng)價(jià)的具體步驟 什么是藥物安全評(píng)價(jià)？藥物安全評(píng)價(jià)：又稱非臨床藥物安全性評(píng)價(jià)，是指通過實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物體外系統(tǒng)對(duì)治療藥物的安全性，進(jìn)行評(píng)估，是新藥品進(jìn)入最終臨床試驗(yàn)和最終的批準(zhǔn)前的必要程序和重要步驟。 為什么要實(shí)施藥物安全評(píng)價(jià)？保證藥物的安全性確定安全劑量范圍毒性表現(xiàn)和毒性作用部位專家們研制出的新藥要想投放市場(chǎng)，就必須經(jīng)過藥物安全性評(píng)價(jià)，經(jīng)過多年的實(shí)驗(yàn)合格后才可以用來治病。否則就有可能成為致命的毒藥。幾次藥害事件1999年英國(guó)報(bào)道了2名婦女因服含關(guān)木通的草藥茶治

2、療濕疹導(dǎo)致晚期腎衰竭的事件。馬兜鈴酸腎病群體性事件首次被公開披露是在1993年的比利時(shí)。當(dāng)?shù)匾恍D女因服含廣防己的減肥丸后導(dǎo)致嚴(yán)重腎病。藥害事件 2006年7月24日，患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。隨后，黑龍江、廣西、浙江、山東等省區(qū)也分別報(bào)告發(fā)現(xiàn)類似病例。以上這些事件都說明了藥物安全評(píng)價(jià)的重要性。怎么實(shí)施藥物安全評(píng)價(jià)？為了確保藥物安全性評(píng)價(jià)的嚴(yán)肅性和科學(xué)性，不少國(guó)家制定了藥物安全性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，而且以立法的形式加以強(qiáng)化，從而大大加強(qiáng)了藥物安全性評(píng)價(jià)規(guī)范執(zhí)行的力度。在新藥

3、研制過程主要分臨床前試驗(yàn)研究、臨床人體試驗(yàn)研究、新藥批準(zhǔn)上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等三個(gè)階段。一 、急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)是指一次或24小時(shí)每多次染毒的試驗(yàn)，是毒性研究的第一步。要求采用嚙齒類或非嚙齒類兩種動(dòng)物。通常為小鼠或大鼠采用經(jīng)口、吸入或經(jīng)皮染毒途徑。急性毒性試驗(yàn)主要測(cè)定半數(shù)致死量（濃度），觀察急性中毒表現(xiàn). 二 、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)新藥完成主要藥效學(xué)和急性毒性試驗(yàn)，確認(rèn)有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值后，應(yīng)對(duì)該藥物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)），連續(xù)給藥14周以上，觀察藥物對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可以觀察連續(xù)反復(fù)給藥時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，劑量毒性效應(yīng)的關(guān)系，主要靶器官，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和

4、程度，毒性反應(yīng)的可逆性，動(dòng)物的耐受量，無毒反應(yīng)劑量，毒性反應(yīng)劑量及安全范圍等；還可以了解產(chǎn)生毒性反應(yīng)的時(shí)間，達(dá)峰時(shí)間，持續(xù)時(shí)間；是否有遲發(fā)性毒性反應(yīng)，是否有蓄積毒性，是否有耐受性等等 三 、遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)又稱遺傳學(xué)終點(diǎn)試驗(yàn)（genetic endpoint test）。檢驗(yàn)突變和結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常過程中某一種變化的生物試驗(yàn)，或直接測(cè)定突變或染色體損害的生物試驗(yàn)。 五 、致癌試驗(yàn)致癌實(shí)驗(yàn)的工作，目前還是通過整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來完成的。近年來一般選用敏感動(dòng)物或至少采用兩種動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。致癌劑量組包括兩種劑量，其中，最高劑量采用毒性試驗(yàn)的最大耐受量。 六 、安全性藥理學(xué)研究安全性藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)是最晚

5、列入良好實(shí)驗(yàn)規(guī)范管理的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)。安全性藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)為多個(gè)小實(shí)驗(yàn)的組合，涉及到多組生理功能的檢測(cè)，在藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范和質(zhì)量保證方面有其特殊性。八 、藥物依賴性試驗(yàn)藥物依賴性（drug dependence）， 又稱藥物成癮，是指軀體和藥物相互作用而引起的精神方面和軀體方面的改變，并在行為上常常有為了再度體驗(yàn)這些藥物精神效果，有時(shí)為了避免沒有藥物而產(chǎn)生的不快感，而周期地、持續(xù)地使用藥物這一種強(qiáng)迫性愿望的特征。 九 、毒性動(dòng)力學(xué)研究是運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程和特點(diǎn)，進(jìn)而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展 的規(guī)律，了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的

6、分布及其靶器官，為進(jìn)一步進(jìn)行其它毒性試驗(yàn)提供依據(jù)，并為今后臨床用藥以及藥物過量的診斷、治療提供依據(jù)。右圖為人參皂苷在大鼠體內(nèi)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在研究新藥過程中，由于實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的存在，尤其在新藥毒性評(píng)價(jià)方面，用動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)減少了許多人的犧牲。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做的再多，也無法完全預(yù)測(cè)人用后的結(jié)果，但是，如果能做的工作不盡心去做，那么新藥在人身上使用的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)更大。專業(yè)名詞 - GLP、GCPGLP（Good laboratory practice of drug) 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。GCP: 英文名稱 “ Good Clinical Practice ”的縮寫。中文名稱為“藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范”。 國(guó)際上藥物安全性評(píng)價(jià)規(guī)范化的制定和實(shí)施1976年美國(guó)FDA頒布了GLP法規(guī)，并于1979年6月正式生效。該法規(guī)強(qiáng)化了臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)。美國(guó)FDA的這一措施立即得到其他國(guó)家的積極響應(yīng)。象實(shí)施GLP一樣，國(guó)際上一些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化非常重視。在臨床研究的規(guī)范化方面，美國(guó)、加拿大、歐洲共同體、日本、澳大利亞等相繼制定頒布了GCP條例。國(guó)內(nèi)藥物安全評(píng)價(jià)現(xiàn)狀我國(guó)每年申請(qǐng)