FDA純水檢查指南

1、FDA檢查官培訓(xùn)教材高純度水系統(tǒng)檢查指南202310142023/10/14, 2023/10/14, FDA 檢查官培訓(xùn)教材純水系統(tǒng)檢查指南 27/22美國 FDA純水系統(tǒng)檢查指南按語：本指南僅為FDA 官員的參考材料，不對 FDA 或其他任何人具約束力、或賜予特權(quán)、優(yōu)勢。本指南主要從微生物方面爭辯如何考察和評價制劑藥品和原料藥生產(chǎn)中的純水為“制藥工業(yè)質(zhì)量治理部微生物檢驗室指南”提出了附加要求。系統(tǒng)設(shè)計首先需認定產(chǎn)品類型。非腸胃道制劑要考慮熱原問題，應(yīng)使用注射用水。不僅配制產(chǎn)品使用注射用水，全部包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備均應(yīng)使用注射用水。USP 規(guī)定：只有蒸餾法和反滲析過濾法才能用于制備注射用水。不

2、過，在原料藥和生物技術(shù)工業(yè)及一些國外工廠中，也使用超濾水來最大程度地削減非腸胃道用原料藥的內(nèi)毒素。吸入無菌水等均有熱原規(guī)定，應(yīng)使用注射用水。假設(shè)外用制劑、扮裝品和口服制劑有熱原規(guī)定，也應(yīng)使用注射用水。統(tǒng)65-80問題會比所節(jié)約能源的費用高得多。明顯，穩(wěn)定流淌的水最不行能產(chǎn)生大量污染。水質(zhì)系統(tǒng)的要求也不同。非腸胃道產(chǎn)品需要不含內(nèi)毒素的高純度水；外用和口服藥對水的純度要求略低，也沒有內(nèi)毒素含量規(guī)定。對于外用和口服藥，也有各種因素打算水質(zhì)的具體要求。如，抗酸劑中防腐劑的效力僅為邊緣水平，因此，微生物限量的規(guī)定更為苛刻。質(zhì)量治理部門應(yīng)對每一產(chǎn)品生產(chǎn)過程的水系統(tǒng)進展評價，依據(jù)在生產(chǎn)敏感產(chǎn)品時，工廠可實行

3、削減微生物數(shù)量的把握步驟。系統(tǒng)驗證4 不能將微生物菌引入現(xiàn)場在線系統(tǒng)；因此，應(yīng)定期檢測微生物菌含量，在關(guān)鍵把握批閱驗證報告、或驗證純水系統(tǒng)時，應(yīng)考慮幾個方面的因素。文件應(yīng)包括制水系統(tǒng)的描述和系統(tǒng)圖，圖中必需注明從入水口至各使用點全過程的全部設(shè)備，標示取 樣點和該點質(zhì)量標準。沒有水系統(tǒng)圖是FDA檢查中的拒絕性條款。緣由是：沒有水系統(tǒng)圖，就無法對水系統(tǒng)進展驗證；質(zhì)量治理經(jīng)理或微生物菌分析人員就無法知道 取樣地點。FDA 已在沒有最水系統(tǒng)圖的工廠中查出了很多嚴峻問題。工廠應(yīng)每年落實已經(jīng)上報的變動。全部設(shè)備、管道正確安裝并進展安裝確認和運行確認之后，即可開頭第一階段的/消毒規(guī)程、清洗/ 消毒頻率。在各

4、步純化過程之后，應(yīng)每日在各使用點取樣，取樣數(shù)量為 2 個/使用點，4 周。使用點取樣規(guī)程中應(yīng)說明采集水樣的方法，即，假設(shè)使用SOP 中規(guī)定了在使用點用水2 4 SOP。 量的生產(chǎn)用水。取樣和周期同第一階段。本階段期末時，驗證數(shù)據(jù)應(yīng)能夠證明：該水系統(tǒng)能夠穩(wěn)定制備出符合規(guī)定質(zhì)量的水質(zhì)。 制備出符合規(guī)定質(zhì)量的水質(zhì)。入水質(zhì)量的任何變動都會影響系統(tǒng)的運行，最終也會影響水質(zhì)。因此，這一階段的驗證應(yīng)說明入水質(zhì)量變動對系統(tǒng)以及水質(zhì)的影響。該SOP 和檢驗頻率。但對于注射用水系統(tǒng)，至少應(yīng)有一個使用點每天取樣一次，其余使用點可每周一次。只有在積存全年數(shù)據(jù)之后，方可認為水系統(tǒng)的驗證已經(jīng)完成。SOPSOP的有效性、系

5、統(tǒng)能夠穩(wěn)定制備符合規(guī)定標準的水質(zhì)；最終，必需有數(shù)據(jù)證明季節(jié)轉(zhuǎn)變造成的入水水質(zhì)變化不會對制水系統(tǒng)和水質(zhì)產(chǎn)生負面影響。水系統(tǒng)操作和質(zhì)量保證有關(guān)責(zé)任人簽名。1 所示的水系統(tǒng)中，沖洗襯墊或膠皮管、排水之后，常有一個問題。排水之后，關(guān)閉閥門系統(tǒng)次級閥門統(tǒng)主閥門，排水后滯留于管道的非無菌空氣就會污染系統(tǒng)。解決措施應(yīng)為：在操作規(guī)程中寫明：使用前先翻開次級閥門沖洗管道，然后再翻開主閥門。1：果是建立驗證標準的根本要素。微生物限量注射用水系統(tǒng)。但這不是合格或不合格的標準，這僅是警示限量。假設(shè)超過該限量，工廠必需調(diào)查緣由，實行措施整改，并分析超標水對產(chǎn)品微生物污染的影響，調(diào)查狀況應(yīng)做出記錄。100300mL100

6、mL。但仍有可能達不到上述菌檢警示限量。因此必需監(jiān)測注射用水的內(nèi)毒素和微生物限量。純水系統(tǒng)USP23CFTA 物指標方面已有種種爭辯，但除了美國環(huán)境保護署的規(guī)定之外，目前仍沒有準確的規(guī)定。FDA100CFU/mL。取決于系統(tǒng)制水狀況、成品制劑生產(chǎn)工藝以及產(chǎn)品用途。如，冷卻法生產(chǎn)制劑時，純水不得含有雜菌。所謂“雜菌”是指按說明用藥時，能夠引發(fā)感染的微生物菌、或能夠在制劑中生殖的微生物菌。FDA 在質(zhì)量治理部微生物學(xué)檢驗室檢查指南中指出，污染菌的類型比污染菌的數(shù)量更為重要。時稱其為生物膜，它能持續(xù)脫落微生物菌。因此，系統(tǒng)污染呈不均勻性，樣品也就 2：品的用途，產(chǎn)品配方防腐劑的添加狀況以及生產(chǎn)工藝。

7、如，抗酸劑配方中不含100CFU/mL。USP依據(jù)產(chǎn)品的用途、產(chǎn)品性質(zhì)、以及產(chǎn)品對使用者可能造成的危害這幾個方面來評價USP列出的微生物菌才具有危害性。每個生產(chǎn)廠都必需對自己的產(chǎn)品、生產(chǎn)方法進展評價，依據(jù)危急性最大的品種制定出水系統(tǒng)可承受的微生物限量但不得超過最大限量。注射用水系統(tǒng)檢查評價注射用水系統(tǒng)時，應(yīng)考慮幾個問題。季節(jié)變化和其它藥品生產(chǎn)所無法把握的外部因素，入水的水質(zhì)在系統(tǒng)運行過程中會有所波動。如，春天，革蘭氏陰性菌會增多，建筑或大火會耗去總管貯水量，就需要注入更多的高度污染、并含各種菌落的水。唯一方法就是定期監(jiān)測入水水質(zhì)。假設(shè)入水來自于市政供水系統(tǒng)，市政當(dāng)局供給的檢驗報告可以代替工廠的

8、內(nèi)部檢驗。蒸餾3 5 是典型的注射用水系統(tǒng)圖。目前使用的大部份系統(tǒng)是多效蒸餾器。但 FDA 已在一些工廠覺察內(nèi)毒素污染的證據(jù)。其中一家工廠由于進水閥失效、蒸餾器的液位把握失效，導(dǎo)致了入水進入了蒸餾水。3：4：5：50L可能已在冷凝器中貯存了數(shù)天如，周末，這部份水就是內(nèi)毒素不合格的緣由。只保證產(chǎn)品削減 2.53log 對數(shù)值的內(nèi)毒素。因此，假設(shè)有意將入水內(nèi)毒素增加到三個蒸餾器中，其中兩個為多效蒸餾器，定期覺察制備的注射用水內(nèi)毒素超過析或蒸餾器。沒有適宜的水預(yù)處理系統(tǒng)而又想證明純水系統(tǒng)已得到驗證是極端困難的。上述蒸餾法制備注射用水的典型問題同時也反映在設(shè)備修理、或系統(tǒng)操作工作日常檢驗數(shù)據(jù)，并推斷該

9、水系統(tǒng)是否在把握狀態(tài)下運行。電導(dǎo)儀常用于水系統(tǒng)的化學(xué)檢測，對微生物學(xué)指標沒有任何意義。3 5 還標示各設(shè)備之間的水龍頭或小的取樣點，如：蒸餾之后貯罐之前。這些部件是系統(tǒng)中分隔主要設(shè)備的元件。這對設(shè)備認證、可能消滅問題的調(diào)查格外重要。熱交換器儀監(jiān)測微生物指標。應(yīng)承受正壓如使用蒸汽或雙管片設(shè)計，防止熱交換器泄漏造成入水污染蒸餾水。FDA 檢查官技術(shù)指南避開熱交換器污染中爭辯了與熱交換器有關(guān)的問題和有關(guān)設(shè)計。其中指出，有兩種防止泄漏污染的方法。一是安裝儀表，連續(xù)監(jiān)測壓差， 保證干凈流這一側(cè)總是正壓；另一方法就是使用雙管片型熱交換器。有些水系統(tǒng)中，使用了熱交換器冷卻使用點的水溫。但不用水時，大部份冷卻

10、水沒有經(jīng)過熱交換器循環(huán)。排水后，不使用熱交換器時，會在管路中形成針孔在冷。已經(jīng)斷定：管路中殘的少量水分與空氣結(jié)合之后，會使冷卻水一端的不銹鋼管銹蝕。因此，建議熱交換器不工作時，冷卻水不得排出。貯罐溫度。人們關(guān)注并爭辯最多的、有關(guān)貯罐的話題就是通風(fēng)過濾器。必需制定此類過濾器完好性測試的制度，保證完好無損。過濾器常有筒體夾套，以防止冷凝或防止水份堵塞疏水性通風(fēng)過濾器。否則即：通風(fēng)過濾器被堵塞法使用。通風(fēng)過濾器完好性檢測方法已經(jīng)為人所知。建議通風(fēng)過濾器安裝在靠近貯罐的位置。不能認為的、蒸餾法制備的注射用水系統(tǒng)就確定沒有問題。FDA 對一家非腸胃6 所示。初看該系統(tǒng)好似有些簡潔，但實際7 規(guī)程中沒有規(guī)

11、定要定期徹底清洗或排污。系統(tǒng)開放于大氣和室內(nèi)環(huán)境中。合成設(shè)備有未密封、但卻有蓋的開放罐體。注射用水貯罐也沒有密封，從未取樣檢驗注射用產(chǎn)整頓。6：7：泵會留有積水。如，在一次 FDA 檢查中，檢查官覺察：工廠不得不在泵筒體內(nèi)較低處安裝一個排水口，該工廠的水系統(tǒng)定期有假單孢菌污染，部份污染是由一個連續(xù)運行的泵所造成。管路PVDF聚偏氟乙烯管材。曾預(yù)想這種管材能夠耐熱，不會有浸出物。但是，PVDF 管材的一個主要問題是，它需要較大的支撐力。管道受熱會凹陷，拉伸接口焊縫，最終發(fā)生泄漏。此外，首次使用該管材時其含氟量較高。這種管材有利于輸送產(chǎn)品，由于低量金屬污染會加劇藥品的分解，如生物技術(shù)工業(yè)。6 倍。

12、須指出的是：這僅僅7580的熱水循環(huán)系統(tǒng)。溫度稍低的系統(tǒng)6575中，全部豎管或任意長度的未用管道都可能形成生物膜，應(yīng)盡量削減，或?qū)嵭刑貏e的消毒手段。 制藥工業(yè)制水系統(tǒng)中，不得有螺紋接頭。全部管件連接必需使用衛(wèi)生接頭或平式焊 因此，檢查官應(yīng)檢查并評價工廠的消毒規(guī)程和現(xiàn)場的管道。反滲析8 是幾年前的一種反滲析系統(tǒng)圖，共有5 組反滲析裝置。由于反滲析過濾器不確定保險，過濾器生產(chǎn)廠建議至少應(yīng)串2 臺過濾器。系統(tǒng)圖中還標出了反滲析裝置下游的紫外光裝置。紫外光用于把握微生物菌污染。的濁水池，是微生物菌的避風(fēng)港，是生物膜開頭形成的地方。75-80，從而最大程度地削減微生物菌污染。8：99：聯(lián)接處都易污染。P

13、VCUSPFDA該制水系統(tǒng)在使用點還有一個 0.2過濾器，這掩蓋了制水系統(tǒng)的微生物污染狀況。這類系統(tǒng)最重要的是內(nèi)毒素問題，使用過濾器雖然削減了微生物菌含量，卻沒有削減內(nèi)毒素含量。制水系統(tǒng)假設(shè)使用過濾器，應(yīng)說明使用緣由，如：削減顆粒物質(zhì)數(shù)據(jù)為根底。如前所述，由于實際檢驗水樣體積的限制1mL，微生物菌檢是考察水系統(tǒng)污染狀況的重要參數(shù)。FDA94改正了其制水缺陷。由于該廠需水量不大3010.5%的過氧化物消毒、沖洗、再循環(huán)、再取樣。系統(tǒng)恢復(fù)運行，每天取樣一FDA統(tǒng)內(nèi)不得留有積水的緣由。純水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)的很多要求也適用于純水系統(tǒng)。把握微生物菌污染的典型系統(tǒng)曾使 最正確消毒效果，溶解的臭氧常需保持在

14、水系統(tǒng)之中，這給雇員安全和藥品配制帶來了一些問題。 23 污染。FDA 檢查另一家工廠時覺察，工廠當(dāng)時正患病假單孢菌的污染。由于臭氧影響雇員安全，系統(tǒng)再循環(huán)之前就已除去臭氧。曾有報道說，溶解的臭氧濃度到達0.45mg/L56 個小時。10：的 70%異丙醇消毒，微生物菌檢結(jié)果格外好。但是他們僅在消毒之后馬上取樣，運行完畢時沒有再取樣。因此，其菌檢結(jié)果沒有意義。1112 是另一純水制備系統(tǒng)，也存在一些問題。與前述各系統(tǒng)不同的是，該系統(tǒng)是單向非循環(huán)系統(tǒng)。其中有一臺加熱器每周對加熱并對系統(tǒng)消毒一次。實際11：12：11 0.22的過濾器，每天一次地對純水消毒。但是，過濾器筒體卻是微生物菌滋生的良好場

15、所。此外，水擊作用能使過濾器產(chǎn)生負壓。假設(shè)過濾染物又是個具體問題，還有高背壓條件造成管道振動等典型現(xiàn)象。該水系統(tǒng)使用點還有幾條豎管，消毒時，必需“敲打”終端閥門，使全部彎管布滿水，充分與消毒劑接觸，這很重要。FDA 多個出水口，但照舊予以通80以上的熱水對系統(tǒng)沖洗一次。最終需要爭辯的是 FDA 未能認可的一套系統(tǒng)。經(jīng) FDA 化驗后，覺察污染水系統(tǒng)的假單孢菌同時也存在于工廠生產(chǎn)的甾質(zhì)體藥品中。最終，F(xiàn)DA 要求工廠收回成品并簽發(fā)了警告信。該系統(tǒng)13 所示也是一個單向系統(tǒng)，使用了紫外光把握微生物菌污染。工廠只在需要用水時才翻開紫外燈。因此，系統(tǒng)經(jīng)常留有積水。系統(tǒng)還使用了膠皮彎管，很難消毒。FDA

16、 認為：必需保持紫外燈始終處于工作狀態(tài)；必需保持紫外燈泡四周的玻璃套管的清潔衛(wèi)生，否則消毒作用就會減弱。在使用多個燈泡的系統(tǒng)中，必需建立并執(zhí)行推斷每個燈泡正常工作的制度。還需記住的一點就90%的微生物菌。13：過程用水USP4 頁中規(guī)定：允許使用飲用水生產(chǎn)原料藥。其中還指出：全部制劑生產(chǎn)必需使用純水、注射用水或任意一種無菌水。但這兩種說法不夠全都，由于片劑生產(chǎn)的制粒過程必需使用純水，而其原料藥精制的最終一步卻能夠使用飲用水。FDA FDA 對原料藥生產(chǎn)用水的質(zhì)量問題、尤其是非腸胃道用原料藥生產(chǎn)用水。FDA 曾在原料藥中檢驗出過量的微生物菌和內(nèi)毒素，并認定污染源就是精制階段的過程用水。固然，非腸胃道用原料藥合成/ 精制的最終一步?jīng)]有必要確定要使用注射用水。但是，必需對非腸胃道用原料藥成品工序的水系統(tǒng)進展驗證，保證將內(nèi)毒素和微生物菌的污染降到最低程度。置。超濾不能有效削減熱原，但能削減水系統(tǒng)污染的大分子量內(nèi)毒素。與反滲透析一樣，超濾也不是萬能的，但能夠削減污染物的數(shù)量。此外，在爭辯其它冷水系統(tǒng)時也指出過，這類系統(tǒng)必需做大量的維護工作。腸胃道用原料藥的生產(chǎn)雖然不及非腸胃道原料藥要求那樣嚴格，但仍需留意把握卻有另外的問題，如，氯化水會增加氯離子含量。有些地區(qū)，過程用水可能直接取 于中性水源。在 FDA 水點，工廠遇到了一個問題，即：該地區(qū)農(nóng)田流出了大