藥物合成反應(yīng) 第九章 硝化反應(yīng)和亞硝化反應(yīng)課件

1、第九章 硝化反應(yīng)和亞硝化反應(yīng)藥物合成技術(shù) 第一節(jié) 硝化反應(yīng)概述硝化反應(yīng)的概念 硝化反應(yīng)的作用 常用硝化劑 123硝化反應(yīng)的概念 1指有機化合物分子中引入硝基的反應(yīng) 概 念C-硝化反應(yīng) O-硝化反應(yīng) N-硝化反應(yīng) 硝化反應(yīng)的作用 2轉(zhuǎn)化為其他基團(tuán) 提高親核置換反應(yīng)活性 賦予有機物新的功能 1作 用 23常用硝化劑 3應(yīng)用面最廣最適合難硝化和多硝化的化合物分為濃硝酸和稀硝酸濃硝酸與濃硫酸配比工業(yè)上首選硝 酸 硝酸鹽-硫酸混 酸 硝酸-醋酐 常用硝化劑硝酸硝化 1稀硝酸硝化 2濃硝酸硝化 混酸硝化 混酸硝化 硝酸鹽-硫酸硝化 硝酸-醋酐硝化 混酸配制乙苯硝化過程后處理硝化反應(yīng)分離與精制溫度過高會增加

2、副產(chǎn)物的生成，需控制一定的溫度使反應(yīng)正常進(jìn)行。 硝酸的用量不宜過多，可避免二硝基乙苯的生成。 溫度配料比 乙苯質(zhì)量反應(yīng)過程中的影響因素 乙苯的含量要高于95%，若乙苯含水過多，使硝化反應(yīng)速度降低。 一、硝化反應(yīng)的影響因素 （一）被硝化物的結(jié)構(gòu)的影響（二）硝化劑的影響 （三）反應(yīng)溫度的影響 （四）催化劑的影響（五）攪拌速度的影響 （六）加料方式的影響 （七）副反應(yīng)的影響 2 硝化的終點控制與產(chǎn)物分離 硝化產(chǎn)品的分離因產(chǎn)物的物態(tài)不同而采用不同的方法：（1）當(dāng)硝化產(chǎn)品在常溫下為液體或低熔點的固體時 （2）硝化產(chǎn)品在反應(yīng)溫度下為液體，冷卻到常溫后為固體時 （3）產(chǎn)品在廢酸中的溶解度大時 3 硝化反應(yīng)的

3、操作技術(shù) 安全技術(shù)若有停電、停攪拌、停冷卻、停真空時，應(yīng)立即停止加料、加熱和加酸等操作 應(yīng)避免蒸氣吸入和接觸皮膚，氧化氮氣體能嚴(yán)重傷害呼吸系統(tǒng)，應(yīng)注意通風(fēng)良好 防腐蝕防毒防沖料與爆炸異?，F(xiàn)象的處理當(dāng)反應(yīng)過程中溫度升高到一定限度時，應(yīng)立即放料，操作者同時離開操作現(xiàn)場 Description of the contents Description of the contents操作時必須特別小心，要按規(guī)定穿戴好防護(hù)用品，防止化學(xué)灼傷 減壓蒸餾安全操作減壓蒸餾時接近蒸餾結(jié)束時 停止蒸餾時 第四節(jié) 亞硝化反應(yīng)亞硝化反應(yīng)的概念 亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用 亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù) 123亞硝化反應(yīng)的概念

4、1在有機化合物分子中引入亞硝基的反應(yīng)。機 理亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用 21碳原子上的亞硝化 亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用 21碳原子上的亞硝化 亞硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用 22氮原子上的亞硝化反應(yīng) 亞硝化反應(yīng)的操作技術(shù) 3（一）低溫亞硝化操作 一般在較低溫度（0左右）下進(jìn)行。 亞硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，低溫對反應(yīng)本身有利；亞硝化劑不穩(wěn)定； 亞硝化產(chǎn)物遇熱易分解，在高溫干燥狀態(tài)下很容易爆炸。 原因亞硝化本身在低溫下進(jìn)行順利，并不需要較高的溫度； （二）高溫快速亞硝化操作1連續(xù)操作法 2倒加料法 （三）亞硝化過程中的檢查 1游離酸的檢查 用剛果紅試紙，如有游離酸存在，試紙應(yīng)由紅色變?yōu)樯钏{(lán)色（pH

5、3）；如試紙呈紅色（不變色），表示酸量不足，需要追加；如試紙呈淺紫色，表示酸剛剛過量，還必須追加一些；如呈鮮藍(lán)色，表示酸過量很多； （三）亞硝化過程中的檢查 2過量亞硝酸的檢查 用淀粉碘化鉀試紙或試液，取反應(yīng)液滴于碘化鉀淀粉試紙上，此時氫碘酸釋出，如果反應(yīng)液中有微過量的亞硝酸存在時，氫碘酸就會立即被氧化放出碘，碘作用于淀粉產(chǎn)生藍(lán)黑色為反應(yīng)終點。如果碘化鉀淀粉不變色說明亞硝酸量不足；若呈淺灰藍(lán)色，則表示亞硝酸微過量；若呈棕色而色斑中心褪色，則表示亞硝酸過量極多，此時有棕色的二氧化氮放出。 常用硝化劑 3硝 酸 濃 硝 酸稀 硝 酸機 理機 理混 酸 優(yōu) 點3降低了硝酸的氧化能力和腐蝕性 4易于控

6、制硝化進(jìn)程 2硝酸、硫酸的利用率高 5硝化能力可以調(diào)節(jié) 1混酸的硝化活性強 常用硝化劑 3硝酸鹽-硫酸 硝酸鹽幾乎全部解離成硝酰離子，所以硝化能力強大，最適合于難以硝化的有機物（如苯甲酸）的硝化和多硝化反應(yīng)。 常用硝化劑 3硝酸-醋酐 常用硝化劑 31苯環(huán)上不同取代基對硝化反應(yīng)的影響和定位效應(yīng)（1）對硝化反應(yīng)速率的影響： 有供電子基取代基，苯環(huán)被活化，硝化反應(yīng)速度加快，產(chǎn)品常常以鄰、對位取代為主； 有吸電子基取代時，苯環(huán)被鈍化，硝化反應(yīng)速度減慢，產(chǎn)物常以間位異構(gòu)體為主。 （一）被硝化物的結(jié)構(gòu)的影響表8-2 反應(yīng)溫度為25時，甲苯在不同介質(zhì)中，用硝酸硝化的相對速率為：反應(yīng)介質(zhì)63.8%硫酸15%

7、醋酸醋酐相對速率172250表8-3 不同取代苯硝化的相對速率反應(yīng)物苯甲醚苯酚乙酰苯胺甲苯苯氯苯硝基苯相對速率1600100080024.510.033610-8基團(tuán)供電能力（2）單取代苯的定位效應(yīng)： 1）羥基、氨基 2）鹵素 碘苯（0.18）氟苯（0.15）氯苯（0.033）溴苯（0.03）（2）單取代苯的定位效應(yīng)： 1）烴基 2）單取代甲基 甲苯（27）乙苯（23）異丙苯（18）叔丁苯（15）苯（1）X相對速率24.56.53.750.710.3450.122（3）二元取代苯硝化定位： 1）兩個取代基定位方向一致時： 兩者作用具有加和性 （3）二元取代苯硝化定位： 2）兩個取代基定位方向不

8、一致時： 若兩者都為鄰對位定位基，第3個取代基取代的位置有較強的取代基決定； 若其中一個為鄰對位定位基，另一個是間位定位基，則鄰對位定位基決定第3個取代基取代的位置。 3）兩個取代基處于間位： （二）硝化劑的影響 表8-5 不同硝化劑對乙酰苯胺硝化產(chǎn)物的影響90%80%,硝化劑溫度()鄰-(%)對-(%)間-(%)鄰/對 ，2019.478.52.10.25-2023.576.5/0.31-2040.759.3/0.69 ，2067.529.72.52.28（二）硝化劑的影響 ,表8-6 一些化合物硝化時所需混酸的DVS被硝化物主要產(chǎn)物混酸的百分組成DVSH2O苯乙酮間硝基苯乙酮7.0688.114.8312.86氯苯鄰，對-硝基氯苯18.071.011.04.44乙苯鄰，對-硝基乙苯31.8955.9912.122.63甲苯鄰，對-硝基甲苯23.858.717.52.42萘-硝基萘15.8559.5524.62.02對硝基甲苯2,4-二硝基甲苯9.185.25.79.22,4,6-三硝基甲苯19