工業(yè)藥劑學(xué)1課件

1、工業(yè)藥劑學(xué)硝苯地平控釋骨架片處方設(shè)計2012年5月30日硝苯地平骨架型換控釋片處方設(shè)計硝苯地平簡介化學(xué)結(jié)構(gòu)硝苯地平是鈣離子拮抗劑中具有代表性的藥物 具有很強的光敏性：易光解，分子內(nèi)發(fā)生歧化反應(yīng)。 溶解性：易溶于丙酮和二氯甲烷，不溶于水。不同溶液中的最大吸收波長 理化性質(zhì)處方設(shè)計處方前 油/水分配系數(shù)溶解度 原輔料的相容性穩(wěn)定性藥物溶釋攪拌速度溶釋介質(zhì)處方前分析123456實驗證明藥物穩(wěn)定性光照、高溫、高濕對其穩(wěn)定性均有影響。釋放介質(zhì)攪拌速度漿法、900ml05%SLS的溶出介質(zhì)100rpm轉(zhuǎn)速與體內(nèi)溶出條件模擬相似處方分析處方藥物溶解度水中溶解度實驗結(jié)果：1、硝苯地平固體分散體硝苯地平物理混合

2、物硝苯地平。2、以NFPHPMC為載體材料的制備的固體分散體溶解度增加更加顯著。采用不同載體制備的硝苯地平物理混合物與固體分散體溶解度測定結(jié)果 聚合物的水化速度、黏度及含量聚合物粘度越大 藥物釋放速度越慢水化速度越快 骨架溶蝕速度越快HPMC水化速度KEFHPMC片中含量10%與20% 崩解劑25%以上 片劑可壓性降低 30%以上 最適阻滯釋放含量故可先選用30%HPMC4000做聚合物骨架材料的選擇由圖可見：1、隨 M PEO的增加，其溶脹速度減慢，藥物溶出 速度也相應(yīng)減慢。2、PEO35014h內(nèi)釋藥量達90%相關(guān)性09906.效果最好故選用PEO350w。 正交試驗由正交試驗：較佳處方為

3、硝苯地平固體分散體60mg，PEO為20mg，Mannitol為10mg。實驗結(jié)果表明：相關(guān)系數(shù)為0.9962，表明相關(guān)性良好，證明藥物的釋放呈零級動力學(xué)過程且約4h達到Cmax。包衣材料的選擇PEO相對分子質(zhì)量的選擇PEO與PEG的比例的選擇12PEO相對分子質(zhì)量選擇實驗結(jié)果顯示：采用相對分子質(zhì)量為 220 萬、350 萬以及 550 萬的 PEO 作為阻滯劑，分別產(chǎn)生的藥物釋放時滯為 2 hr、3 hr 和 6 hr。故依據(jù)本制劑的設(shè)計原則，選用相對分子質(zhì)量為 550 萬的 PEO 作為阻滯劑 PEO與PEG比例的確定實驗表明采用PEO550為阻滯材料，PEG6000為致孔劑，比例為1:1

4、，包衣量90 mg，能使藥物釋放產(chǎn)生56小時的釋放時滯 ，6h后的藥物累計釋放量與T呈很好的線性關(guān)系，表明藥物在釋藥時滯后以恒速釋放。初步處方處方硝苯地平 30mg 主藥羥丙基甲基纖維素(HPMC4000) 30mg 載體材料聚氧乙烯（350wPEO） 20mg 骨架材料甘露醇 10mg 填充劑1%硬脂酸鎂 適量 潤滑劑聚氧乙烯（550wPEO） 45mg 阻滯劑PEG 6000 45mg 致孔劑乙醇 適量 溶媒壓片工藝選擇實驗結(jié)果表明采用上述兩種工藝體外均能達到緩釋的目的。但粉末直接壓片工藝減少了制粒、干燥因素的影響，工藝更加簡單，更易控制產(chǎn)品質(zhì)量。故可選用粉末直接壓片工藝制備硝苯地平骨架片

5、。壓片壓力的選擇結(jié)果表明：3N和5N壓力下，釋藥情況基本一致，7N壓力下，釋放速率稍有減慢。當(dāng)壓力較小時，片劑孔隙率較大；當(dāng)壓力增加至一定程度后，骨架致密，此時孔隙率隨壓力的增加變化不大。故制備硝苯地平骨架片均選用5N的壓力。 硝苯地平控釋骨架片以 PEO 為基本骨架材料，屬與溶蝕型骨架系統(tǒng)。該制劑中藥物的釋放可以分為兩個階段： 第一階段為時滯過程，即包衣材料的溶脹與溶蝕； 第二階段為控釋過程，可以采用 Ritger-Peppas 方程來描述。釋放機理骨架片以擴散和溶蝕的協(xié)同作用機制釋放藥物。Ritger-Peppas 方程： M =ktn n=0.5 時，代表擴散控制 0.45n0.89 時，為非 Fick 擴散（即藥物擴散 和骨架溶蝕協(xié)同作用） n=1.0時，代表溶蝕控制。M 為藥物在 t 時間的累計釋放分數(shù)，k 為釋放速率常數(shù)，釋放指數(shù) n是表征釋放機制的特征參數(shù) 釋放機理321制備了硝苯地平固體分散體 解決了難溶性問題正交實驗篩選最優(yōu)處方，硝苯地平控釋骨架片 14hr 內(nèi)的累計釋放度與時間呈很好的線性關(guān)系，符合零級動力學(xué)過程。 確定了的包衣處方能使藥物產(chǎn)生 56 小時的釋放時滯。高血壓患者每天 22：