抗菌藥物的給藥方案設計課件

1、1抗菌藥物的給藥方案設計2抗菌藥物濫用的后果耐藥菌株迅猛增加藥物不良反應增多醫(yī)療資源浪費患者經(jīng)濟負擔加重環(huán)境污染3來自W.H.O 的警告 由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應。 在發(fā)達國家無效抗生素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素 終將導致耐藥菌株的不斷增長。( Reuters Health InformationSept.12, 2001）4合理應用抗菌藥物的概念 合理應用抗菌藥物是指在有明確指征的前提下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當?shù)慕o藥方法（給藥途徑、給藥時間、給藥次數(shù)、給藥順序、給藥速度等）、劑量和療程，最大限度地發(fā)揮抗菌藥物的治療和預防作用，以達到殺滅病原體和

2、（或）控制感染的目的；同時采用各種相應措施防止和減少各種不良反應的發(fā)生。5抗菌藥物療效的評價1. 臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2. 病原學療效：病原菌從病灶或血液中的清除率。與抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關。目前認為病原菌的清除率更為重要。只有感染灶內(nèi)的病原菌被清除，才能達到徹底治愈的目的；同時病原菌被殺滅也防止了耐藥菌的產(chǎn)生。感染灶內(nèi)病原菌不能清除，有可能造成感染的遷延、復發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。7不合理的抗菌藥物給藥方案不規(guī)范的給藥方式意味著沒有足夠抗菌藥物暴露(Sub-optimum exposure)細菌學失敗:臨床治愈率低臨床癥狀與體征逐漸消失存在治療失敗的危險性有增

3、加并發(fā)癥的危險耐藥菌持續(xù)存在并繁殖耐藥性的誘導和傳播敏感菌不敏感耐藥菌8根據(jù)PK/PD原理制訂給藥方案，可以達到更有效地清除病原菌，提高臨床治療效果，并防止在治療過程中細菌產(chǎn)生耐藥性。大量研究顯示：時間 濃 度靜態(tài)的方法用于評價抗菌藥物的體內(nèi)活性并非完全適當V11評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Cmax mg/L：血藥峰濃度（maximum plasma concentration）tmax h：給藥后達到最高血藥濃度的時間，簡稱達峰時間（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：藥物的半衰期

4、（elimination half life of drug）AUC mgh/L：藥時曲線下面積（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表觀分布容積（apparent volume of distribution）12評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, M

5、BC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW, 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間的濃度范圍14PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUC15根據(jù)抗菌藥物PK/PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴型抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents時間依賴型抗菌藥物 time

6、dependent antimicrobial agents17濃度依賴型抗菌藥物這類藥物可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但對這類藥物中治療窗比較狹窄的藥物如氨基糖苷類，應注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PD18濃度依賴型抗菌藥物氨基糖苷類氟喹諾酮類酮內(nèi)酯類（替利霉素等）兩性霉素B甲硝唑19 氨基糖苷類采用一日一次給藥方法的依據(jù)：其殺菌活性和臨床療效與CmaxMIC和AUC24MIC密切相關，減少給藥次數(shù)，加大每次用藥劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增強療效； 本類藥物有較長的PAE； 本類藥物有首次接觸效應(first exposure effect

7、，F(xiàn)EE)； 降低腎毒性和耳毒性 。20 但氨基糖苷類抗生素一日一次的給藥方案不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、G桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者 21 氟喹諾酮類藥物現(xiàn)在也主張采用一日一次的給藥方案，并認為該方案不僅能提高療效，還能減少耐藥菌的產(chǎn)生。把CmaxMIC和AUC24MIC作為預測氟喹諾酮類療效的參數(shù)，其中最主要的參數(shù)是AUC24MIC，并發(fā)現(xiàn)AUC24MIC為125時是細菌學和臨床療效的重要判斷點。但并非對所有細菌都要大于125，如對肺炎鏈球菌，AUC24MIC在2535范圍就能有效地抗菌。 22MIC對抗菌藥物PD的影響MIC升高：濃度依

8、賴型抗菌藥物： Cmax/ MIC AUC / MIC 明顯降低24無明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物 無明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物的特點是當體內(nèi)藥物濃度低于MIC時，細菌可迅速重新生長繁殖，屬于此類的有-酰胺類、紅霉索等老一代大環(huán)內(nèi)酯類品種、林可霉素類、利奈唑胺等，應用此類抗菌藥物時應盡量延長TMIC，應用-內(nèi)酰胺類時TMIC的時間應達到兩次給藥間期的4050，故除極少數(shù)半衰期較長的藥物外，宜采用將一日總藥量分為多次給予的方案。 25有明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物 有明顯PAE的時間依賴型抗菌藥物給藥間隔時間可以適當延長，屬于此類的有阿奇霉素等新大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬古霉素類、氟康唑等

9、。 27 TMIC與療效的關系對于-內(nèi)酰胺類藥物， %TMIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素類或頭孢菌素類治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， %TMIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-21728PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICBCMIC升高：時間依賴性抗生素： TMIC明顯縮短29美平0.5g q8h, iv 60min, 對不同細菌的TimeMIC(%)李家泰，中華醫(yī)學雜志2003年

10、，第83卷第12期MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)銅綠假單胞菌(268)23.3h41.5%不動桿菌屬(211)14.3h54%大腸埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%陰溝腸桿菌(96)0.256.3h79%30美平1g, q12h, iv 60min藥時曲線住友制藥內(nèi)部資料31美平1g, q12h, iv 60min對不同細菌的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)銅綠假單胞菌(268)24.3h35.9%不動桿菌屬(211)15.

11、3h44.3%大腸埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%陰溝腸桿菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中華醫(yī)學雜志2003年，第83卷第12期32美平0.5g q8h, iv 60min, 對不同細菌的TimeMIC(%)2003年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測MIC90 (mg/L)Time above MIC （h)TimeMIC (%)銅綠假單胞菌（123）8 1.5h18.8%鮑曼不動桿菌（88）4 2.4h29.6%美平1g, q12h, iv 60min對不同細菌的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Tim

12、e above MIC (h)TimeMIC (%)銅綠假單胞菌（123）82. 4h19.8%鮑曼不動（88）43.3h27.6%33美平對細菌MIC=4mg/L時的%TMIC給藥方案Time above MIC（h）TimeMIC (%)0.5g q6h, iv 60min2.4h39.8%1.0g q8h, iv 60min3.3h41.5%1.0g, q8h, iv2h3.9h48.3%2.0g, q12h, iv2h4.9h40.6%*2003年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測34對于MIC值達到8mg/L以上的致病菌，如銅綠假單胞菌, 美平可采用以下給藥方案給藥方案Time abov

13、e MIC (h)% TMIC2.0g, q8h, iv 1h3.341.5%美平2.0g, q8h, iv 1h藥時曲線35碳青霉烯類的殺菌作用與%TMIC 30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大殺菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐藥Mutant pervertion 比較10000例 ，美平0.5g, q6h與亞胺培南0.5g, q6h 給藥時對腸桿菌科細菌、鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學碳青霉烯36%TMIC的最大化 增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更

14、為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物37A.增加每次給藥量通過增加每次給藥量可增加%TMIC效果費用比上-不是首先推薦的方法。-內(nèi)酰胺類的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加。 38B.增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%TMIC最大化的更高效率的方法。39美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時的臨床效果比較MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治療結果美 平P值0.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）體溫正常化所需時間的中值，日3.03.00.4

15、76白血球正?；钑r間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.40美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時兩種給藥方法的%TMIC 同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染， 0.5g, q6h在整個治療期美平的總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05）但有效率與1g, q8h相同 K

16、otapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.41對美平的MIC為8g/mL及16g/mL的中介和耐藥株也能夠治療增加%TMIC，使PD最大化的有效手段提高效果費用比C.延長滴注時間或持續(xù)給藥42美平500mg點滴30分鐘或3小時時的血藥濃度 100.010.01.0MICg/mL30分鐘點滴3小時點滴TMIC增加30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. P

17、harmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 43美平1.0g每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%TMIC達到概率 %（TA%）達到TMIC的概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 經(jīng)許可使用44防突

18、變濃度 (MPC)MPC 是防止細菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應用MPC值，能預測在達到清除感染目的同時，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.45突變選擇窗口 (MSW)敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖服藥后時間MICMPCMSW血清或組織中藥物濃度10億中有2個10億中有200個10億中有20000個耐藥突變株的選擇性擴增野生株耐藥突變株免疫功能受損 免疫功能健康感染被清除播散暴發(fā)流行MIC野生株耐藥突變株在自身免疫系統(tǒng)的幫助

19、下感染被清除X感染被清除MPC耐藥突變株的選擇性擴增48抗菌藥物的序貫給藥方案 序貫給藥方案是指在感染的早期階段采用靜脈注射或肌內(nèi)注射方式給藥，療程一般為23天，待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后，改為口服給藥。 序貫給藥方案的原則為采用同一類抗菌藥物或抗菌譜相似的不同類抗菌藥物分兩個階段進行治療，通常是指選用半衰期長且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進行治療的方法 。49 轉換時所選用的口服抗菌藥物，是序貫治療能否成功并達到預期效果的一個重要因素 。理想的后續(xù)口服藥物應具備以下特點：與靜脈用抗菌藥物有相同或相似的抗菌譜；較好的順應性，每天用藥12次；很高的生物利用度；不良反應輕微

20、；價格低廉。 50 序貫給藥方案的優(yōu)點：能縮短患者住院時間；提高醫(yī)院床位使用率；降低患者的治療費用；防止長期靜脈輸液引起感染；減少靜脈注射所致的疼痛及其它危險。 51 序貫給藥方案的缺點：如果初始注射給藥治療轉換過早，或轉換為不恰當?shù)目诜苿?，或患者依從件差，或藥物及食物的相互作用減少口服制劑的吸收，則可能導致臨床治療失敗。有可能導致抗菌藥物療程不必要的延長，如靜脈給藥已經(jīng)治愈感染或臨床醫(yī)師對口服治療缺乏信心時易于發(fā)生。 52抗菌藥物的降階梯給藥方案 是指在細菌感染性疾病經(jīng)驗性治療的開始即選用廣譜、強效抗菌藥物，以盡量覆蓋所有可能引起感染的致病菌，達到迅速控制感染的目的；在用藥4872小時，病

21、情已得到控制，臨床癥狀明顯改善、體溫下降，此時病原學檢驗和藥敏實驗結果也已明確，再換用有針對性的窄譜抗菌藥物。 53 這是一種短程應用廣譜抗菌藥物治療后換用目標性抗菌藥物的階梯策略，并不會增加耐藥菌的產(chǎn)生。 應用廣譜抗菌藥物應盡早開始，并給予足夠的劑量，以減少感染在早期迅速進展的可能。一旦病原菌及藥敏試驗結果明確，就應果斷換用敏感的窄譜抗菌藥物，避免長期應用廣譜抗菌藥物，以防引起細菌耐藥和菌群失調(diào)。 54 降階梯給藥方案主要適用于以下重癥感染患者：既往有抗菌藥物治療史；有侵襲性處置操作史；長期住院，有耐藥菌產(chǎn)生的危險因素；呼吸機相關性肺炎(VAP)患者在機械通氣7天以上或15天以內(nèi)應用過抗菌藥物，有產(chǎn)生耐藥可能者；老年人、生理指數(shù)高者、合并多臟器衰竭以及有休克表現(xiàn)者。55聯(lián)合應用抗菌藥物的給藥方案 聯(lián)合應用抗菌藥物是指兩種或兩種以上抗菌藥物同時或短時間內(nèi)先后應用，主要目的是為了獲得協(xié)同或相加抗菌作用?？咕幬锱R床應用指導原則中明確要求：單一抗菌藥物可有效治療的