磺達(dá)肝葵鈉的新進(jìn)展課件

1、選擇性因子X(jué)a抑制劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 Fondaparinux Na 急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點(diǎn)，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征 ACS發(fā)病急，病情危重，病死率高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有1700萬(wàn)人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年來(lái)，我國(guó)急性心肌梗死的發(fā)病率一直呈明顯上升趨勢(shì)磺達(dá)肝癸鈉 Fondaparinux Na隨著冠脈血管血運(yùn)重建技術(shù)，如經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）的普及，以及多種抗血小板和抗凝藥物的聯(lián)合使用大大降低了ACS患者血栓事件的發(fā)生率但臨床中各種出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，嚴(yán)重出

2、血同樣威脅生命磺達(dá)肝癸鈉 Fondaparinux Na臨床中迫切需要兼顧療效和安全性的新型抗凝藥物磺達(dá)肝癸鈉是抗凝治療“后低分子肝素時(shí)代”的先行者 臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示:與傳統(tǒng)的抗凝治療比較，磺達(dá)肝癸鈉降低ACS患者血栓事件的同時(shí)，明顯減少出血的發(fā)生，死亡率也大大降低 作用機(jī)制1.第一個(gè)人工合成的Xa因子選擇性抑制劑，化學(xué)合成，不含來(lái)源于動(dòng)物的成分 2.以1：1的比例與抗凝血酶（AT）上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子X(jué)a，但這種結(jié)合是可逆的，磺達(dá)肝癸鈉活化一個(gè)分子的AT后，以原型釋放并結(jié)合其他的AT分子。磺達(dá)肝癸鈉與AT結(jié)合后，使AT抑制因子X(jué)a的速率增加約300倍 作用機(jī)制 3.對(duì)因子X(jué)a的抑制作用

3、影響了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大 4.并不影響AT對(duì)凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺達(dá)肝癸鈉與血小板沒(méi)有相互作用，也不影響出血時(shí)間重要特點(diǎn)1.不與血小板結(jié)合，不能抑制血小板的聚集，也不與血小板因子4相互作用，臨床罕有HIT發(fā)生 2.劑量依賴性的抑制血栓形成和進(jìn)展，僅導(dǎo)致aPTT或PT時(shí)間輕度異常，且不影響AT水平和出血時(shí)間 重要特點(diǎn)5.主要以原型由腎臟緩慢清除，可每天一次給藥，血漿半衰期大約17小時(shí)，老年人延長(zhǎng)到21小時(shí)。3-4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度 6.不通過(guò)肝臟的P450酶代謝，因此較少存在藥物的相互作用。研究表明，與華法林、阿司匹林、地高辛和吡羅昔康無(wú)藥物間相

4、互作用 普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高 低 無(wú) 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強(qiáng) 弱 無(wú) 血小板4因子中和 強(qiáng) 弱 無(wú) 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測(cè)抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī) 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無(wú) 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 魚(yú)精蛋白中和 可以 部分 不可以 肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高 低 無(wú) 生物利用度(SC) 15-30% 90%

5、 100% 激活血小板 強(qiáng) 弱 無(wú) 血小板4因子中和 強(qiáng) 弱 無(wú) 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測(cè)抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī) 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無(wú) 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 魚(yú)精蛋白中和 可以 部分 不可以 NSTE ACS患者，胸部不適60歲，ST段，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝癸鈉OASIS5 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲, 阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑 , 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃 隨機(jī)分組依諾肝素1 mg/kg sc 每日2次2-8天如 Cl

6、Cr30mL/min1 mg/kg s.c. 每日1次主要終點(diǎn)：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天大出血風(fēng)險(xiǎn)獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、大出血次要終點(diǎn)：在30天和6個(gè)月分別觀察上面每一組分 療效判定：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果 :排除年齡 21歲 存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0782.5 mg sc 每日1次最長(zhǎng)8天OASIS5研究治療9天的大出血風(fēng)險(xiǎn)磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低大出血風(fēng)險(xiǎn)48%時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比 0.53 95%

7、CI 0.45-0.62 P0.00001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉48%大出血：第30天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76OASIS 5研究顯示9天時(shí)出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉差異無(wú)出血526523-3非大出

8、血3313-20大出血7938-41共計(jì)638574-64180天時(shí)死亡例數(shù)OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006出血發(fā)生率降低，可以改善長(zhǎng)期預(yù)后磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比 0.83 95% CI 0.71-0.97P=0.022依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件17%OASIS-5 結(jié) 論與依諾肝素相比，第9天時(shí)磺達(dá)

9、肝癸鈉不劣于依諾肝素，而且，大出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_(dá)肝癸鈉的獲益-危險(xiǎn)凈收益優(yōu)于依諾肝素 出血事件增加可顯著增加死亡的危險(xiǎn)性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。在第1月和第6月時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時(shí)，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-762011年ESC非ST段抬高ACS診治指南推薦ClassLevel磺達(dá)肝癸鈉（2.5mg/日 s.c.）在抗凝作用上具有最

10、佳的療效-安全性APCI術(shù)前使用磺達(dá)肝癸鈉患者，PCI手術(shù)時(shí)應(yīng)使用普通肝素.85IU/kg，或60IU/kg(聯(lián)用GP b/a受體拮抗劑),根據(jù)ACT調(diào)整B磺達(dá)肝癸鈉+UFH安全有效的策略European Heart Journal 2011 Sep 21. Epub ahead of print臨床應(yīng)用的建議 NSTE-ACS 對(duì)于非ST段抬高ACS患者，建議首先進(jìn)行危險(xiǎn)分層，高危患者應(yīng)早期進(jìn)行介入治療，而低?；颊呖梢韵缺Ｊ刂委熁驌衿诮槿胫委煛o(wú)論選擇何種治療策略，所有患者應(yīng)該盡早開(kāi)始抗凝治療，可以選擇UFH、LWMH、磺達(dá)肝癸鈉或比伐盧定。 1. 如患者選擇保守治療，建議優(yōu)選磺達(dá)肝癸鈉。

11、2. 如患者擬進(jìn)行早期介入治療，也可以選擇磺達(dá)肝癸鈉。 3. 對(duì)于出血危險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)該首選磺達(dá)肝癸鈉，優(yōu)于LMWH和UFH。 4. 如患者擬行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)，應(yīng)在術(shù)前至少24小時(shí)停藥，可于術(shù)后48小時(shí)重新開(kāi)始。 推薦劑量：磺達(dá)肝癸鈉，2.5mg，皮下注射，每日1次。建議治療一般不超過(guò)8天。 磺達(dá)肝癸鈉明顯降低30天的死亡及再梗塞率UFH 或 空白對(duì)照磺達(dá)肝癸鈉HR: 0.8695% CI: 0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險(xiǎn)率天磺達(dá)肝癸鈉: 9.7% (585 事件)UF

12、H 或 空白對(duì)照: 11.2% (677 事件)The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30試驗(yàn)結(jié)束時(shí)死亡/再梗(3-6個(gè)月)天Cumulative Hazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR 0.88 95% CI 0.79-0.99 P=0.029預(yù)設(shè)的亞組分析：30天死亡和再梗Interaction P value0.50.70.81.01.21.41.62.0UFH/Plac better Hazard Ratio全部無(wú)溶栓直接 PC

13、I=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.318.0 9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療GRACE 危險(xiǎn)評(píng)分NUFH/PlaceboFondaFonda better OASIS 6 結(jié) 論與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。大出血有減少的趨勢(shì)。療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。3.直接PCI時(shí)應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯 (30天21% RRR)。5. 死亡率明顯降低。 臨床應(yīng)用的建議

14、STEMI STEMI患者在發(fā)病12小時(shí)內(nèi)應(yīng)該積極給予再灌注治療，直接PCI或靜脈溶栓治療。對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行再灌注治療或就診較晚喪失早期再灌注治療時(shí)機(jī)的患者均應(yīng)該積極進(jìn)行抗凝治療。 1. STEMI患者如擬進(jìn)行直接PCI，不建議選用磺達(dá)肝癸鈉。 2. STEMI患者如選擇鏈激酶溶栓治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉輔助抗凝。 3. STEMI患者未接受再灌注治療，建議給予磺達(dá)肝癸鈉。 推薦劑量:首次靜脈注射2.5mg，以后2.5mg，皮下注射，每日1次，建議治療一般不超過(guò)8天。 臨床應(yīng)用的建議擇期PCI 患者如已經(jīng)給予磺達(dá)肝癸鈉，并擬行造影或PCI術(shù)，建議術(shù)中追加普通肝素，50100IU/kg。 PCI術(shù)后

15、，如果使用血管閉合器或經(jīng)橈動(dòng)脈途徑可立即拔除鞘管，如未使用閉合器，需距上次注射磺達(dá)肝癸鈉6小時(shí)后拔除。拔除鞘管后重新開(kāi)始用磺達(dá)肝癸鈉治療的時(shí)間不早于拔除鞘管后2小時(shí) 老年及腎功能不全 與依諾肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉出血危險(xiǎn)仍較低，無(wú)腎功能受損的老年患者（75歲）無(wú)需調(diào)整劑量。 磺達(dá)肝癸鈉不宜用于肌酐清除率20ml/min的ACS患者不需要減少給藥劑量 總結(jié)：磺達(dá)肝葵鈉在ACS與UFH/LMWH比較，磺達(dá)肝癸鈉降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。各種不同臨床表現(xiàn)和多種治療的亞組患者均獲益。固定劑量，無(wú)需監(jiān)測(cè)，無(wú)需劑量調(diào)整?；沁_(dá)肝葵鈉在 ACCP-9Fondaparinux is given at a fixed dose of 2.5 mg daily for thromboprophylaxis and for the treatment of acute coronary syndromes. DVT or pulmonary embolism Treatment 7.5 mg for patients with a body weight of 50 to 100 kg; the dose is d