學(xué)蟲媒病毒出血熱病毒

1、學(xué)蟲媒病毒出血熱病毒蟲媒病毒（Arboviruses） 通過吸血節(jié)肢動物叮咬易感的脊椎動物而傳播； 節(jié)肢動物既是病毒的傳播媒介，又是儲存宿主； 多為自然疫源性疾病，也是人畜共患??； 具有明顯的地方性和季節(jié)性21992年國際蟲媒病毒中心登記 535種對人類致病的蟲媒病毒 128種中國發(fā)現(xiàn)的蟲媒病毒 9種 其中引起流行的蟲媒病毒 4種 分離到的蟲媒病毒 5種 蟲媒病毒的種類3 黃病毒科、黃病毒屬： 乙型腦炎病毒 腦炎 森林腦炎病毒 腦炎 西尼羅腦炎病毒 腦炎、肝炎 圣路易斯腦炎病毒 腦炎 登革病毒 登革熱、登革出血熱 黃熱病病毒 肝炎、出血熱 重要的蟲媒病毒及其所致疾病4我國流行的蟲媒病毒 乙型腦

2、炎病毒 登革病毒 俄羅斯春夏腦炎病毒（森林腦炎病毒） 5第一節(jié) 乙型腦炎病毒Japanese encephalitis virus, JEV6流行性乙型腦炎病毒是引起流行性乙型腦炎（乙腦）的病原體。病毒經(jīng)蚊媒介引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性感染致病。為一種人和動物共患的自然疫源性疾病。流行于夏秋季節(jié)。7案 例患者，男，5歲。5d前無明顯誘因發(fā)熱，伴有頭痛乏力，噴射嘔吐，1d前昏迷,于2004年8月25日入院。居住地為農(nóng)村，從未接種疫苗，蚊蟲較多。8查體 T 39.4，R 32次/分，P 112次/分，Bp 150/100mmHg?；杳誀顟B(tài)，被動體位，面色潮紅，呼吸急促，雙瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對

3、光反射遲鈍，頸抵抗陽性，四肢肌張力較高，心肺無異常，腹平軟，肝脾未觸及，雙膝反射未引出，布氏征陽性，角膜反射存在。9布魯斯基(Brudzinski)征：病人仰臥兩下肢伸直，醫(yī)生以手托起頭部使其下頜接近前胸部，如頸部有抵抗及頸后疼痛感，同時兩下肢髖關(guān)節(jié)反射性屈曲即為陽性。10克尼格(Kernig )征：病人取仰臥位，一側(cè)下肢屈髖屈膝均呈直角，醫(yī)生以一手按握膝關(guān)節(jié)上方另一手托住足跟部并向上抬舉使膝關(guān)節(jié)被動伸展(見圖)。正常人大腿與小腿可成角大于135。如伸展小腿與大腿夾角小于135，或大腿后屈肌緊張有明顯抵抗并伴有痛即為陽性。11輔助檢查血常規(guī)：Hb 164 g/L，WBC 11109/L，N 0

4、.8，PLT 115109/L；腦脊液檢查常規(guī)：微混，總細(xì)胞500106/L，白細(xì)胞460106/L，分類多核細(xì)胞0.70，單核0.30；生化：蛋白558mg/L，糖3.48mmol/L，氯123.7mmol/L；新型隱球菌（-），乙腦特異性抗體IgM（+）；EB病毒抗體IgM（-），柯薩奇病毒抗體（-），合胞病毒抗體IgM（-），單純皰疹病毒-I型抗體-IgM（-），單純皰疹病毒-型抗體IgM（-），巨細(xì)胞病毒抗體-IgM（-），自身抗體（-）；顱腦CT顯示局限性低密度陰影。12思考題:1可疑哪種病原體感染？其生物學(xué)特性怎樣？2該病原體的傳染源、傳播途徑、易感人群以及流行特征怎樣？3該病原體

5、的微生物學(xué)診斷及鑒別診斷方法有那些？13一、生物學(xué)性狀141.形態(tài)與結(jié)構(gòu) 病毒分類：屬黃病毒科、黃病毒屬 病毒顆粒呈球形，直徑3040 nm, 有包膜，核衣殼呈二十面體立體對稱15乙腦病毒電鏡圖16乙型腦炎病毒結(jié)構(gòu)模式圖17 培養(yǎng)特性能在白紋伊蚊C6/36細(xì)胞、Vero細(xì)胞、BHK21細(xì)胞中增殖引起明顯的細(xì)胞病變 最易感的動物是乳鼠只有一個血清型，較少變異18 抵抗力 對脂溶劑敏感 不耐熱 56 30 min、100 2 min均可滅活 對化學(xué)消毒劑敏感，多種消毒劑可滅活 19二、流行病學(xué)特征20傳染源 主要是帶毒的豬、牛、馬、驢、羊等家畜和鳥類 幼豬具有高的感染率和高滴度的病毒血癥，是最 重

6、要的傳染源和中間宿主 病人的病毒血癥短暫，且血中病毒滴度不高，故 病人不是主要的傳染源 蝙蝠亦可能為乙腦病毒的傳染源 21傳播媒介 主要傳播媒介是三節(jié)吻庫蚊 感染的蚊子可帶毒越冬并可經(jīng)卵傳代，因此蚊子不僅是傳播媒介又是重要的儲存宿主 22流行特征 主要在亞洲的熱帶和亞熱帶國家和地區(qū)流行 我國是乙腦的主要流行區(qū)，除青海、新疆及 西藏外均有乙腦流行 流行季節(jié)與蚊子密度的高峰期一致 ，以夏、 秋季流行為主 易感人群主要是10歲以下的兒童 23二、致病性與免疫性24致病性與免疫性1、傳播媒介：主要為三節(jié)吻庫蚊、白蚊伊蚊病毒叮咬蚊子豬、牛、羊、馬 或家禽病毒血癥更多蚊子叮咬叮咬易感人群乙型腦炎幼豬是主要

7、的中間宿主和傳染源 傳播媒介及長期儲存宿主252、致病機(jī)制乙腦病毒蚊叮咬人體絕大多數(shù)為隱性或輕型感染血管內(nèi)皮細(xì)胞、局部淋巴結(jié)增殖血流（一次病毒血癥）肝、脾等單核吞噬細(xì)胞增殖血流（二次病毒血癥）少數(shù)人病毒突破血腦屏障腦組織內(nèi)增殖引起腦實(shí)質(zhì)及腦膜病變引起腦炎癥狀（高熱、驚厥或昏迷等）26高熱劇烈頭痛、頻繁嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直昏迷中樞性呼吸衰竭腦疝 病死率：10%40% 后遺癥：5%20%，表現(xiàn)為癡呆、失語、癱瘓 乙腦的臨床特征二、致病性與免疫性27致病機(jī)制 血腦屏障通透性增加： 病毒誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌某些細(xì)胞因子，使血- 腦屏障通透性增加，易于侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 細(xì)胞因子釋放增加： 病毒感染刺激免疫細(xì)胞

8、釋放TNF-、IL、IFN等炎 癥細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫損傷 二、致病性與免疫性28免疫性 感染后免疫牢固而持久 體液免疫起主要作用 IgM中和抗體: 感染后1周產(chǎn)生，2周達(dá)高峰 IgG中和抗體：維持?jǐn)?shù)年 血凝抑制抗體：感染后第5天出現(xiàn)，2周達(dá)高 峰，維持1年以上 特異性細(xì)胞免疫可阻止病毒侵入腦組織二、致病性與免疫性29病毒入血形成兩次病毒血癥絕大多數(shù)-隱形感染僅有0.1%感染者發(fā)病-乙型腦炎/大腦炎 病死率 1040%，幸存者520%有后遺癥感染后可獲得持久免疫，以中和抗體為主30三、微生物學(xué)檢查法31乙腦病毒微生物學(xué)檢驗(yàn)標(biāo)本：患者血液、腦脊液、尸檢腦組織動物

9、接種：乳鼠腦內(nèi)接種發(fā)病細(xì)胞培養(yǎng)：原代地鼠腎細(xì)胞、雞胚細(xì)胞紅細(xì)胞吸附試驗(yàn)抗原抗體檢測：采用免疫標(biāo)記技術(shù)檢測標(biāo)本中抗原采用雙份血清檢測特異性抗體32四、防治原則33防治原則滅蚊防蚊：是預(yù)防乙型腦炎的重要環(huán)節(jié)人群免疫： 滅活疫苗和減毒活疫苗 對象主要為流行區(qū)6個月以上10歲以下的兒童 在流行前1個月開始，間隔710天復(fù)種1次，以后每年加強(qiáng)注射一次 免疫保護(hù)率：超過60% 動物宿主的管理：幼豬的免疫接種34思考題1.試述在我國流行的蟲媒病毒的種類及流行特點(diǎn)。2.試述蟲媒病毒的共同特征。3.試述流行性乙型腦炎病毒的致病機(jī)制及防治措施。35出血熱病毒第31章36* 出血熱（Hemorrhagic feve

10、r）是一類疾病的統(tǒng)稱。共同特征：“3H”癥狀 1. 發(fā)熱（hyperpyrexia） 2. 出血（hemorrhage）：皮膚黏膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑、不同臟器的損害。 3. 低血壓（hypotension）低血壓、休克* 引起出血熱的病毒種類較多，它們分屬于不同 的病毒科，我國已發(fā)現(xiàn)的主要有：漢坦病毒、 登革病毒及克里米亞剛果出血熱病毒。373839漢坦病毒第一節(jié)40* 漢坦病毒于 1978 年由韓國學(xué)者李鎬汪等從疫區(qū) 黑線姬鼠肺組織中分離出，分類： 單分子負(fù)鏈 RNA 病毒目（Mononegavirade） 布尼亞病毒科（Bunyaviridae） 漢坦病毒屬（Hantavirus） 41漢坦病

11、毒在臨床上主要引起兩種急性傳染病：* 腎綜合征出血熱 （Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome，HFRS） 以發(fā)熱、出血、腎功能損害和免疫功能紊亂為主 要特征。* 漢坦病毒肺綜合征 （Hantavirus pulmonary syndrome，HPS） 以肺浸潤及肺間質(zhì)水腫，呼吸窘迫、衰竭為主要 特征。42漢坦病毒（Hantavirus)的型別 漢灘病毒（Hantaan virus） HFRS 漢城病毒（Seoul virus） HFRS 多布拉伐-貝爾格萊德病毒 HFRS （Dobrava-Belgrade virus） 普馬拉病毒（Puumala vir

12、us） HFRS 泰國病毒（Thailand virus） HFRS 希望山病毒（Prospect virus） ？ 索塔帕拉雅病毒（Thottapalaym virus） ？ 辛諾柏病毒（Sin Nombre virus） HPS4344中國是世界上 HFRS 疫情最嚴(yán)重的國家1. 流行范圍廣：除青海和新疆外，其余各省、市、 自治區(qū)均有病例報告。 * 傳染源和宿主動物廣泛、可通過多種途徑傳播* 多為野外感染，主要危害青壯年* 缺乏特異有效的治療藥物2. 發(fā)病人數(shù)多： 10 萬人左右/年； 占全球總病例數(shù) 80% 以上。3. 病死率較高： 5%10%。45一、生物學(xué)性狀461. 形態(tài)結(jié)構(gòu)病毒體

13、呈圓形或卵圓形，直徑75210nm，有囊膜，囊膜上有突起。47病毒核酸為單股負(fù)鏈RNA（-ssRNA），分L、M、S三個片段。四種結(jié)構(gòu)蛋白：核蛋白N、糖蛋白G1、G2和RNA依賴RNA聚合酶（RdRp）漢坦病毒顆粒模型48* 囊膜糖蛋白G1和G2：分別為70 kD和55 kD。 有中和抗原位點(diǎn)和血凝抗原位點(diǎn)，能刺激機(jī)體 產(chǎn)生中和抗體，起保護(hù)作用，但免疫原性較弱。* 核蛋白：50 kD。含量高，免疫原性強(qiáng)。氨基 端有多個線性抗原位點(diǎn)，對于維持完整核蛋白 的立體構(gòu)象和抗原活性有重要作用；既有T細(xì) 胞識別的位點(diǎn)，也有中和抗原位點(diǎn)；能刺激機(jī) 體體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。492. 培養(yǎng)特性及實(shí)驗(yàn)動物 *

14、多種細(xì)胞敏感，一般不出現(xiàn)細(xì)胞病變， 需用免疫學(xué)方法檢測證實(shí)。* 易感動物有多種（主要為嚙齒動物）， 但除了小白鼠乳鼠感染后可發(fā)病及致 死外，其余均無明顯癥狀。50* 病毒型別 據(jù)基因序列和抗原性可分為14個型別 與人類疾病關(guān)系密切的6種血清型是漢灘 病毒、多布拉伐-貝爾格萊德病毒、漢城病毒 、普馬拉病毒、辛諾柏病毒和希望山病毒， 我國流行的是漢灘病毒和漢城病毒3. 抗原性 514. 抵抗力 * 對酸（pH 3）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶劑敏 感；一般消毒劑如新潔爾滅等也能滅活病毒。* 不耐熱，5660 30分鐘可滅活病毒。* 紫外線照射（50 cm、1小時）可滅活病毒。52二、流行病學(xué)特征531

15、. 傳染源和宿主動物* 多宿主性，主要為嚙齒動物。姬鼠屬、家鼠 屬、林平屬、白足鼠屬等為主要傳染源。* 我國主要是黑線姬鼠和褐家鼠；主要存在著 姬鼠型（漢灘型）疫區(qū)、家鼠型（漢城型） 疫區(qū)和混合型疫區(qū)。漢坦病毒的主要動物宿主和傳染源黑線姬鼠 542. 傳播途徑尚未完全確定 * 動物源性傳播：呼吸道 消化道 破損皮膚 * 垂直（胎盤）傳播 * 蟲媒（螨）傳播 553. 流行季節(jié) 四季均可發(fā)生，有明顯的季節(jié)性流行高峰* 姬鼠型疫區(qū)：1112月、67月* 家鼠型疫區(qū)：35月份 * 混合型疫區(qū)：冬、春季均可出現(xiàn)流行高峰 56中國HFRS宿主動物漢坦病毒型別的分布57漢坦病毒循環(huán)鼠間存在著病毒的自然循環(huán)

16、，人作為易感宿主偶然進(jìn)入這個循環(huán)就會感染。 58三、致病性與免疫性59三、致病性與免疫性1、致病性漢坦病毒人體人體毛細(xì)血管及 免疫細(xì)胞損傷漢灘病毒、漢城病毒、普馬拉病毒多布拉伐-貝爾格萊德病毒HFRS高熱、出血、腎臟損害、免疫功能紊亂辛諾柏病毒黑港渠病毒病毒HPS雙肺彌漫性浸潤，間質(zhì)水腫，迅速發(fā)展為呼吸窘迫、衰竭。60三大主癥 * 發(fā)熱 * 出血 * 腎臟損害 五期經(jīng)過 * 發(fā)熱期 * 低血壓期 * 少尿期 * 多尿期 * 恢復(fù)期 1. 臨床表現(xiàn)：潛伏期短，起病急，發(fā)病快61流行性出血熱的癥狀潛伏期為546天，一般為12周。本病典型表現(xiàn)有 起病急，有發(fā)熱（3840）、三痛（頭痛、腰痛、眼眶痛）

17、以及惡心、嘔吐、胸悶、腹痛、腹瀉、全身關(guān)節(jié)痛等癥狀，皮膚粘膜三紅（臉、頸和上胸部發(fā)紅），眼結(jié)膜充血，重者似酒醉貌。62HFRS的部分臨床表現(xiàn): A: 結(jié)膜充血；B: 牙齦出血； C: 皮下出血；D: 皮膚淤斑。63 2. 發(fā)病機(jī)理1）漢坦病毒直接作用 靶細(xì)胞：血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓巨核細(xì)胞、 肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、 單核細(xì)胞642）免疫病理損傷（發(fā)病與機(jī)體免疫應(yīng)答密切相關(guān)）* 型變態(tài)反應(yīng)早期 IgE 和組胺，嗜堿性 粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)陽性* 型變態(tài)反應(yīng)早期特異性抗體，免疫復(fù) 合物形成，沉積到小血管、毛細(xì)血管、紅細(xì)胞、 血小板、腎小球、腎小管基底膜等，補(bǔ)體被激 活，促使肥大細(xì)胞及受損血小板釋放血管活性 物

18、質(zhì)、凝血因子等參與血管擴(kuò)張和通透性增加 的作用，引起血管和各組織的免疫病理損傷。651）人群易感性 * 普遍易感； * 多呈隱性感染； * 患者以青壯年為主。3. 免疫性662）免疫特點(diǎn) * 感染后免疫應(yīng)答出現(xiàn)早、強(qiáng)； * 以體液免疫（中和抗體）為主； * 細(xì)胞免疫（包括細(xì)胞因子）起重要作用； * 病后免疫力持久； * 強(qiáng)烈免疫應(yīng)答也參與致病。67四、微生物學(xué)檢查法68（一）病毒分離與抗原檢測四、微生物學(xué)檢查：標(biāo)本病人急性期血清病死者臟器感染動物肺、腎等A549、Vero-E62BS、地鼠腎細(xì)胞 免疫熒光抗體染色法檢病毒抗原（二）血清學(xué)診斷： 檢測病人血清中IgM、IgG抗體的效價及其變化以輔助診斷。69五、防治原則701. 預(yù)防 * 滅鼠、防鼠，滅蟲、消毒和個人防護(hù)措施* 疫苗：純化乳鼠腦滅活疫苗（漢灘型）、 細(xì)胞培養(yǎng)滅活單價疫苗（漢灘型、漢城型） 和雙價疫苗（漢灘型和漢城型）。疫苗接 種人體后均可刺激產(chǎn)生特異性抗體，大規(guī) 模接種觀察表明對預(yù)防HFRS有較好效果。712. 治療 * 以“液體療法”為主的綜合對癥治療措施* “抗腎綜合征出血熱病毒單克隆抗體” 已完成三期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明安全有效 72思考題1. 腎綜合征出血熱的流行有哪些特點(diǎn)？73關(guān)于乙型腦炎病毒，錯誤的是A.核酸類型為+ssRNA，核衣殼呈20面體立體對稱，具有包膜，能凝集鵝的紅細(xì)胞B.豬蚊豬