孕產(chǎn)婦用藥對胎兒的影響

1、孕產(chǎn)婦用藥對胎兒的影響妊娠期用藥問題受到重視的原因化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。煙、酒、藥癮、放射等因素對子代健康影響的認(rèn)識逐漸深化。妊娠期中藥的應(yīng)用10/12/20222020/11/32 目前存在的問題：孕期患各種疾病需用藥物治療時(shí)亦不肯用藥或拖延治療，以致病情加重。孕婦患疾病，可危及子宮內(nèi)的胚胎、胎兒，而孕產(chǎn)婦用藥治療使疾病盡早痊愈，又有利于胚胎、胎兒的生長發(fā)育。不經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)，亂用濫用藥物可對胎兒造成不良影響。2020/11/33典型事例（I）己烯雌酚50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)

2、1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時(shí)用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生出現(xiàn)青春期陰道腺癌概率增加。 1971年FDA禁止使用。10/12/20222020/11/34典型事例（II） 反應(yīng)停事件(沙利度胺） 20世紀(jì)60年代初，德，加，日，歐洲，澳洲等17國婦女孕早期使用反應(yīng)停治療妊娠劇吐，導(dǎo)致畸胎。全部長骨缺損，如無臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德國6000例，日本1000例。2020/11/35孕激素事件 1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰，女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人，直到青春期時(shí)女性特征明顯，手術(shù)探

3、查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素（主要是炔諾酮）保胎有關(guān)。典型事例（III）2020/11/36胚胎及胎兒生理特點(diǎn)受精后15天內(nèi)： 細(xì)胞尚未進(jìn)一步定向分化，如少量細(xì)胞受損害，可以由細(xì)胞分裂補(bǔ)償，如大量細(xì)胞被殺死，則可致胚胎死亡，因而不會出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。受精后15-25天： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化。受精后20-30天間：頭和脊柱骨骼，肌肉前體，肢芽出現(xiàn)受精后24-40天： 眼，下肢分化受精后60天后： 器官分化趨完善，許多已分化完成受精后90天后： 全部分化完成且漸成熟。有害物致大的畸形較少見，但其它結(jié)構(gòu)上畸形仍可能發(fā)生（顯微鏡下才可看到），以后會造成功

4、能和發(fā)育異常。2020/11/37胎兒毒理學(xué)與優(yōu)生咨詢 藥物對胎兒，新生兒產(chǎn)生不良影響的主要因素包括藥物本身的性質(zhì)，藥物的劑量，使用藥物的持續(xù)時(shí)間，用藥途徑以及胎兒或新生兒對藥物的親和性，其中最重要的是用藥時(shí)的胎齡。2020/11/38胎兒毒理學(xué) 受精1周內(nèi)，受精卵未種植于子宮內(nèi)膜，一般不受孕婦用藥的影響。 受精8-14天，胚胎未分化，屬全能細(xì)胞，藥物的影響是全與無的影響。一般不致畸。 受精后3-8周，是致畸高度敏感期，胚胎易受藥物和外界因素的影響。 孕齡12-27周，胎兒的器官基本分化完全，胎兒已具人形，這時(shí)對胎兒的影響不是致畸，而是影響胎兒的發(fā)育，尤其胎兒大腦的發(fā)育。 孕28周-足月，藥物

5、對胎兒損害是毒性作用。2020/11/39？你知道“全”和“無”的意思嗎？受精后的2周內(nèi)，孕卵著床前后，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”的?！叭北憩F(xiàn)為胚胎早期死亡導(dǎo)致流產(chǎn)；“無”則為胚胎繼續(xù)發(fā)育，不出現(xiàn)異常。2020/11/310“致畸高度敏感期”受精后38周（停經(jīng)510周）稱“致畸高度敏感期”。神經(jīng)組織于1525日心臟于2040日肢體于2446日眼畸形在2439日外生殖器在3655日。同時(shí)由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。2020/11/311有計(jì)劃妊娠好！大部分婦女要到月經(jīng)過期才知道可能妊娠 ，但此時(shí)受精卵已開始進(jìn)入器官形成期或致畸敏感期。因此，早期胚胎很容易受到忽略

6、性傷害。2020/11/312美國FDA妊娠期用藥分類標(biāo)準(zhǔn) A類藥：凡人類實(shí)驗(yàn)已證明在早孕期至晚孕期對胎兒無害的藥物。 B類藥：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明無害，未經(jīng)人類早孕期實(shí)驗(yàn)證實(shí)的藥物。C類藥：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)有致畸或致胚胎死亡，而在人類未作對照實(shí)驗(yàn)；或在動(dòng)物或人類均未作實(shí)驗(yàn)，此類藥物應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重選用。D類藥：證實(shí)對人類胎兒有害，在無其他良好有效的治療指導(dǎo)下，不得不冒險(xiǎn)使用的藥物。X類藥：人類或動(dòng)物試驗(yàn)均顯示可致胎兒畸形，或?qū)μ河泻?，孕婦應(yīng)禁用的藥物。2020/11/313有致畸危險(xiǎn)性藥物能否為孕婦服用的判斷意見 類別 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果 孕婦接觸結(jié)果 孕婦能否服用 A 無 陰性 如需要可用 B 陰性 不詳

7、 同上 陽性 陰性 同上 C 陽性 不詳 如利大于害可用 D 陰性或不詳 陽性 僅用于危及生 命的患者 X 陽性 陽性 害大于利不用2020/11/314一、孕產(chǎn)婦用藥原則1、盡量避免不必要的用藥 婦女在妊娠期，即使是維生素類藥物也不宜大量使用。 大量維生素A會導(dǎo)致胎兒的骨骼異?；蛳忍煨园變?nèi)障。 過量的維生素D可導(dǎo)致胎兒智力障礙和主動(dòng)脈狹窄。2020/11/315 2、應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥 3、盡量避免在妊娠早期用藥 4、分娩前用藥要特別小心，它會直接影響新生兒。 胎兒娩出后，體內(nèi)的藥物全靠自身的代謝，而在宮內(nèi)時(shí)，藥物可通過胎盤，由母體幫其代謝。2020/11/3165、謹(jǐn)慎選擇治療藥物 妊娠期

8、能單獨(dú)用藥就避免聯(lián)合用藥；新藥和老藥同樣有效時(shí)應(yīng)選用老藥。6、充分權(quán)衡利弊 有些藥物雖可能對胎兒有影響，但可治療危及孕婦健康或生命的疾病，應(yīng)充分權(quán)衡利弊在病人知情的情況下使用。7、煙、酒不是藥，但對胎兒有害。2020/11/317 8、哺乳期用藥不同孕期用藥，可用暫停哺乳方式來避免藥物對乳兒的影響。一般情況下，母乳中藥物的含量很少，其中被乳兒吸收的更少，一般對乳兒不產(chǎn)生明顯的危害。 9、避免“忽略用藥” 所謂“忽略用藥”，是指可能受孕或正受孕的婦女，在用藥時(shí)忽視自己的月經(jīng)史或未發(fā)現(xiàn)自己已受孕，而誤用一些對胎兒有害的藥物。2020/11/31810、不要“延誤用藥” “延誤用藥”是指孕婦需要進(jìn)行

9、藥物治療時(shí)，因擔(dān)心藥物對胎兒的影響而耽誤用藥，導(dǎo)致病情惡化，危及母兒的生命。 嚴(yán)重細(xì)菌感染，沒有及時(shí)使用抗生素，導(dǎo)致敗血癥，感染性休克等。 妊娠合并甲亢，沒有合理進(jìn)行抗甲亢的治療，導(dǎo)致甲亢危象。 妊娠合并癲癇，沒有合理的治療，癲癇頻繁發(fā)作對母兒影響更大。2020/11/319妊娠期用藥注意妊娠早期著床前期：受精卵著床于子宮內(nèi)膜前損害嚴(yán)重時(shí)，可造成極早期的流產(chǎn)損害輕微時(shí)，胚胎可繼續(xù)發(fā)育且不一定會發(fā)生后遺問題可短療程服用少數(shù)治療藥物妊娠早期：妊娠3-12周，各器官高度分化、迅速發(fā)育階段。導(dǎo)致器官系統(tǒng)畸形的最敏感時(shí)期，用藥應(yīng)特別慎重。2020/11/320妊娠期用藥注意妊娠中晚期：妊娠4個(gè)月至分娩期

10、間絕大多數(shù)器官已形成，致畸可能性減少尚未分化完全的器官系統(tǒng)（生殖系統(tǒng)、牙齒）仍有可能受損害神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)分化、發(fā)育，故影響一直存在某些藥物對胎兒致畸的影響和其他損害，并不一定表現(xiàn)在新生兒期。用藥需慎重2020/11/321妊娠期用藥注意分娩期分娩鎮(zhèn)痛：哌替啶，胎兒娩出前1-4h應(yīng)用或于胎兒娩出潛伏期使用；嗎啡類、阿片制劑明顯抑制胎兒呼吸不易采用麻醉：局麻或硬膜外阻滯麻醉為宜，用藥量適當(dāng)減少1/3引產(chǎn)和促分娩：縮宮素靜滴，麥角不宜使用，垂體后葉素禁用于妊高癥及合并高血壓孕婦預(yù)防和治療早產(chǎn)：硫酸鎂、硝苯地平、沙丁胺醇等子宮收縮抑制劑及吲哚美辛等PG合成酶抑制劑預(yù)防和控制子癇：硫酸鎂，但需注意腱反射情

11、況2020/11/32223妊娠期免疫孕婦接受的免疫應(yīng)該是最常見、危害最大而免疫確實(shí)有效的疾病最好在孕前進(jìn)行免疫妊娠后禁止使用活疫苗或減毒活疫苗，在孕前可注射一些疫苗，但必須注射后3個(gè)月以后才可懷孕。10/12/20222020/11/323疫苗孕婦或是懷疑是懷孕的婦女應(yīng)避免使用活的病毒疫苗。除非孕婦暴露該疾病及易感的危害超過以免疫對母兒的危害。最好是對可避免的疾病在孕前進(jìn)行免疫。如果孕期有傳染病風(fēng)險(xiǎn)者，可以使用霍亂，甲肝，乙肝，麻疹，腮腺炎，流感，鼠疫，脊髓灰質(zhì)炎，狂犬病，破傷風(fēng)，白喉，傷寒，水痘和黃熱病的疫苗。2020/11/324非法藥物 可卡因：孕婦吸食可卡因可出現(xiàn)頭顱缺陷，頭皮發(fā)育不

12、全，孔洞腦囊腫，回腸閉鎖，心臟畸形，內(nèi)臟梗死和泌尿道畸形。 海洛因：孕婦吸食后可導(dǎo)致胎兒生長受限、圍生兒死亡，新生兒麻醉戒斷反應(yīng)，(表現(xiàn)為震顫，易受刺激，打噴嚏，嘔吐，發(fā)熱，腹瀉和癲癇發(fā)作)，嬰兒突發(fā)死亡綜合征發(fā)生率增高。 大麻：有報(bào)道低出生體重兒發(fā)生率增高。 美沙酮：與麻醉戒斷反應(yīng)有關(guān)，比海洛因半衰期更長，其作用也更長。2020/11/325哺乳期婦女用藥注意（一）藥物對泌乳的影響雌激素類：己烯雌酚：小劑量促進(jìn)乳腺分泌；大劑量抑制催乳素克羅米芬：抗雌激素藥，抑制乳汁分泌類固醇類避孕藥：乳汁分泌減少，建議產(chǎn)后半年后開始服用多巴胺：抑制催乳素分泌，減少乳汁分泌溴隱亭：多巴胺受體激動(dòng)藥，抑制生理性

13、泌乳2020/11/326二、哺乳期婦女用藥注意（二）藥物對乳兒的影響乳兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合率低，游離型藥物濃度增高，可為成人或年長兒的1-2倍乳兒肝功能尚未完善，影響多種藥物代謝乳兒腎小球?yàn)V過率低，對藥物清除率較低口服甲硝唑、異煙肼、紅霉素和磺胺類藥物，乳汁中藥物濃度約為哺乳婦女血藥濃度的50%=2020/11/327哺乳期婦女用藥注意事項(xiàng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，盡可能選擇已明確對乳兒安全無不良影響的藥物用藥時(shí)間可選在哺乳剛結(jié)束后，盡可能將下次哺乳時(shí)間間隔在4h以上若應(yīng)用劑量較大或療程較長，最好能監(jiān)測乳兒血藥濃度，并調(diào)整用藥與哺乳最佳間隔時(shí)間對于必需使用的藥物，而不能證實(shí)該藥物對乳兒是否安

14、全時(shí)，可暫停哺乳若哺乳婦女應(yīng)用的藥物亦適用于治療乳兒的疾病時(shí)，則通常不影響哺乳。2020/11/328臨床常用藥物FDA分類 及主要副反應(yīng)2020/11/329已被證實(shí)具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物及其他因素介質(zhì)癥狀A(yù)CE抑制劑和AT-受體拮抗劑無尿癥雄激素女性男性化抗代謝藥，苯巴比妥/撲米酮、苯妥英多發(fā)性畸形苯二氮卓類藥物嬰兒松弛綜合癥四環(huán)素（15周后）牙齒變色卡馬西平脊柱裂和多種畸形可卡因中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸和腎損傷香豆素類抗凝血藥香豆素綜合癥乙烯雌酚陰道發(fā)育不良和腫瘤2020/11/330已被證實(shí)具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物及其他因素介質(zhì)癥狀米素前列醇莫比烏斯序列癥和四肢萎縮青霉胺皮膚松弛維甲

15、酸，維生素A(25000LU/d）聽力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟血管骨骼發(fā)育異常沙利度胺四肢畸形（海豹肢畸形）、自閉癥丙戊酸脊柱裂和多發(fā)性畸形電離輻射小頭畸形和白血病碘中毒可逆性甲狀腺功能減退鉛認(rèn)知發(fā)育遲緩鋰三尖瓣下移畸形甲基汞腦癱和智力低下酒精胎兒酒精綜合癥2020/11/331 常見糖皮質(zhì)激素FDA分級可的松D短效，需經(jīng)肝藥酶活化成氫化可的松發(fā)揮效應(yīng)氫化可的松D天然，短效，無需經(jīng)肝藥酶活化，直接發(fā)揮效應(yīng)潑尼松B？、/C由于胎盤內(nèi)存在11-脫氫酶，大部分潑尼松在胎盤內(nèi)被滅活，治療孕婦疾病，對胎兒少有影響潑尼松龍B透過胎盤的比例小，治療孕婦疾病甲潑尼龍D透過胎盤的比例小，治療孕婦疾病地塞米松C透過胎

16、盤的比例大，可用于促進(jìn)胎兒肺成熟倍他米松C透過胎盤的比例大2020/11/332抗生素類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級青霉素類阿莫西林首選。毒性小，是對孕婦最安全的抗感染藥物，孕期首選B頭孢菌素類頭孢拉定頭孢呋辛頭孢丙烯可用。此類藥可通過胎盤，目前無此類藥致畸的報(bào)道，在孕期血漿半衰期較非孕期短，最好不要使用新藥。第二代和第三代頭孢菌素（尤其是頭孢替坦）應(yīng)用后常伴隨嚴(yán)重的出血癥狀B大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素阿奇霉素羅紅霉素慎用。因分子量較大，不易通過胎盤?？捎糜谇嗝顾剡^敏者和衣原體、支原體感染者。首選紅霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作為治療弓

17、形蟲病的藥物B四環(huán)素類四環(huán)素禁用。為致畸藥，此類藥物容易通過胎盤，并與鈣離子緊密結(jié)合而影響胎兒牙齒和骨骼的發(fā)育，引起牙齒黃染和骨骼發(fā)育異常。D氨基糖甙類慶大霉素大觀霉素禁用或慎用。此類藥物易通過胎盤，臍血藥物濃度明顯升高，對孕婦及胎兒有一定危害（腎毒性和聽力損害）D2020/11/333抗生素類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/334硝基咪唑類2020/11/335常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)名稱抗菌藥物選擇婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時(shí)可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥）2020/11/336抗病毒類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/337抗真菌類藥

18、物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/338抗結(jié)核類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/339鎮(zhèn)痛解熱類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級對乙酰氨基酚首選的解熱鎮(zhèn)痛藥。妊娠期各階段均可使用常規(guī)劑量的該藥物B阿司匹林次選用于解熱鎮(zhèn)痛。孕期小劑量長期應(yīng)用是安全的，妊娠第28周至后期權(quán)衡利弊使用（胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉）C/D安乃近不宜應(yīng)用。對紅細(xì)胞的生成具一定的副作用。D布洛芬妊娠早期和中期可用。第28周至后期禁用，并不致畸，但可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動(dòng)脈高壓及羊水過少。B/D雙氯芬酸鈉妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用C/D塞來昔布慎用。權(quán)衡利弊后使用，第28周至后期避免使用。C20

19、20/11/340鎮(zhèn)痛解熱類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級芬太尼有緊急適應(yīng)癥時(shí)可在懷孕期間任何階段使用。接近分娩期使用可能引起新生兒呼吸抑制。C嗎啡確有必要使用時(shí)使用。接近分娩期使用可能引起新生兒呼吸抑制，長期使用導(dǎo)致戒斷癥狀。C/D可待因慎用。在對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛效果不理想時(shí)可使用該藥，還可用于鎮(zhèn)咳。需謹(jǐn)記該藥易成癮，接近分娩期使用可能引起新生兒呼吸抑制，長期使用導(dǎo)致戒斷癥狀。C/D哌替啶禁忌早產(chǎn)使用，不推薦在懷孕期使用該藥鎮(zhèn)痛?？梢杂糜诜置淦陂g有危急適應(yīng)癥的情況。C/D2020/11/341抗過敏類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級第一代抗組胺藥馬來酸氯苯那

20、敏慎用。應(yīng)該指出的是，有報(bào)道顯示圍產(chǎn)期使用第一代抗組胺劑后會出現(xiàn)新生兒呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)B苯海拉明慎用。妊娠期使用有使嬰兒腭裂、腹股溝疝。泌尿生殖器官畸形發(fā)生率增多的風(fēng)險(xiǎn)B賽庚定禁用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對胎兒的胰腺細(xì)胞有毒性，對孕婦的研究有限D(zhuǎn)2020/11/342抗過敏類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/343平喘止咳類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/344止吐類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/345心臟、循環(huán)系統(tǒng)藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/346心臟、循環(huán)系統(tǒng)藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類2020/11/347胃腸道藥物、調(diào)脂藥物和解痙劑藥物物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類抗酸藥硫糖鋁氫氧化鎂鋁慎用。目前沒有證據(jù)表明，妊娠期正規(guī)的使用抗酸藥治療會有致畸或產(chǎn)生其他發(fā)育毒性，但應(yīng)該避免無限制以及長期應(yīng)用抗酸藥。在含鋁的抗酸藥中應(yīng)選擇氫氧化鎂鋁和硫糖鋁