再障免疫思考-太原課件

1、再障診治免疫思考蘭州大學第二醫(yī)院 張連生2015-11-7 太原Overview定義：多種病因、多種發(fā)病機制-骨髓造血功能衰竭癥 骨髓有核細胞增生低下、全血細胞減少 貧血、出血、感染發(fā)病情況：東方西方，中國北方南方 10-25y;60y 男女骨髓衰竭獲得性先天性 原發(fā)性BMFheterogeneous繼發(fā)性MDSPNH血液腫瘤骨纖其它骨髓衰竭性疾病的分類ICUS獲得性AApDC (IFN-) / mDC（IL-12/27）B細胞（自身抗體、APC）?CD8+CD28- T (INF-/TNF-)Th1 (INF-) Th2（IL-4/5） Th17(IL-17) Th27（IL-27）AA發(fā)病

2、機制認識歷程T淋巴細胞異?；罨?、功能亢進Paul Ehrlich, 1888(Zoumbos,1985 Young,2000 Shao,2001 Shao,2008Qi. 2010Treg（IL-10）BNK單核nCD4TTh1 IL-2/IFN-抗危險（感染、腫瘤） 自免疾病Th2 IL-4/IL-5過敏反應(yīng)Treg IL-10 免疫耐受 mDCCD8TCTL效應(yīng)抗危險（感染、腫瘤）自免疾病pDCB產(chǎn)生抗體、細胞因子、趨化因子誘導(dǎo)體液免疫Th17 IL-17自免疾病 AA AIHADangerousSignalDangerousSignal機體免疫生理病理mDCpDC細胞凋亡、BM衰竭AA-

3、T細胞介導(dǎo)免疫異常與對策nCD4TTh17正反饋Th1Th27CD8TCTLTh2INF-/TNF-IL-17IL-4/5?IFN-、INF- IL-27ATGCsACD52單抗ATG+CsA細胞因子單抗Cytokine Mab是否依賴紅細胞/血小板輸注促造血治療否是CsA+促造血治療觀察6個月療效無效有效CsA維持至造血功能和細胞免疫狀態(tài)完全正常按SAA治療NSAA有效無效維持造血功能和細胞免疫狀態(tài)完全正常觀察3個月療效NSAA治療流程IST療效過去和現(xiàn)在 ATG+CsA “standard”，70% 有效治療失敗、復(fù)發(fā)、克隆演變進一步提高IST療效非常重要 + 其他 IST + 細胞生長因

4、子其他ATG+CsA + MMF/ 雷帕霉素 , P0.05CD52 在R/R 好于初治，但在初治AA未取得優(yōu)勢HSCT SAA 小于40歲 同胞相合ATG挽救性治療 limited and unsatisfactory ？1ATG+CsA是否目前已知最好、最合理IST搭配？需要另辟蹊徑如何進一步提高療效、復(fù)發(fā)難治策略“大”劑量環(huán)磷酰胺HD CY 45mg/kg 4 d benefit on CR/OS/R/克隆演變 高致死率和嚴重不良反應(yīng)天津血研所 CY 30 mg/kg/d 4 d+CsA治療 SAA/VSAA 未增加致死率，OR、OS benefit蘭大二院 CY20mg/kg/w 4w

5、 d1 +臍血1u/w d2 + CsA/MMF 治療SAA/VSA DFS50% 最長19年（李某）？3CY值得進一步研究新藥Etanercept TNF-receptor單抗Infliximab TNF- 單抗Adalimumab 人源化TNF- 單抗 Fontolizumab IFN- 單抗Daclizumab IL-2 receptor 單抗 both in AA and MDS take effectiveEltrombopag（艾曲博帕, TPO受體 (c-MPL)激動劑，促巨核細胞生成和血小板釋放造血干/祖細胞有c-MPL診斷AA的實驗室必檢項目-2010共識血常規(guī)檢查：白細胞計

6、數(shù)(WBC)及分類、紅細胞計數(shù)(RBC)及形態(tài)、血紅蛋白(Hb)水平、網(wǎng)織紅細胞百分比和絕對值、血小板計數(shù)(BPC)和形態(tài) 讀片會、小心誤診多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血細胞增生程度；粒、紅、淋巴系細胞形態(tài)和階段百分比；巨核細胞數(shù)目和形態(tài)；小粒造血細胞面積；是否有異常細胞等骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織(髂骨)標本用以評估骨髓增生程度、各系細胞比例、造血組織分布(有無灶性CD34+細胞分布等)情況，以及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等骨髓CD34+細胞數(shù)量(流式細胞術(shù)檢測)肝、腎、甲狀腺功能，血生化及病毒學檢查(包括肝炎病毒、EBV、CMV等)血清鐵蛋白、葉酸和維生素B

7、12水平PNH克隆(流式細胞術(shù)檢測)自身抗體和風濕抗體細胞遺傳學：常規(guī)核型分析、熒光原位雜交(FISH)以及遺傳性疾病篩查(兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗)。影像學檢查(如胸部x線或CT、腹部B超等)和心電圖。可選檢測項目-2010共識骨髓造血細胞膜自身抗體檢測淋巴細胞亞群檢測，如T細胞亞群、CD4+細胞亞群等造血調(diào)控因子檢測，如IFN-、TNF 、IL-2等 (ELISA FACS)T細胞亞群不亞、不全CD4+CD25+CD45RA+Foxp3low resting TregCD4+CD25+CD45RA-Foxp3high activated TregCD4+CD25+CD45RA-

8、Foxp3low cytokine secreting Treg細胞百分比/細胞數(shù)細胞功能檢測缺乏（細胞因子）？5？6CsA濃度有多重要免疫狀態(tài)更重要hATC/rATG/pATG 結(jié)果不一CsA減量、維持 HLA-DRB1*1501 免疫狀態(tài)相關(guān)？7腹瀉/感冒，病毒/細菌-免疫刺激反其道而行之，誘導(dǎo)免疫耐受？AA與低危MDS的鑒別低危MDS與AA鑒別診斷困難。病態(tài)造血/特異分子異常AA-去甲基化藥物/細胞毒藥物？ 精準診斷-精準個體化治療形態(tài)學分子/免疫maker血漿TPO levelCase1男性，37歲，心慌氣短1月就診WBC 2.9109/L, ANC 0.73109/L, Hb 64

9、g/L, platelet 18109/LBM 增生活躍 紅系增生明顯活躍 幼稚細胞1.8% 粒紅兩系病態(tài)造血染色體46XY生化LDH輕度升高TPO 1070 pg/mL診斷：MDS(RCMD)轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療粒、紅兩系CD55-CD59- （0.12%、0.18%）不同部位BM 增生極度低下診斷：Non-SAAATG+CsA治療持續(xù)CRMDS(TPO320 pg/mL)=AA，至少免疫亢進免疫指標指導(dǎo)疾病重新認識與治療？8血象不特別低時、造血島代償性增生，不易想到AA骨髓增生像-很難診斷AA關(guān)于病態(tài)造血：AL、ITP、巨幼貧、正常人 GPI-AP缺陷：PNH、AA、MDS、MPN、ITP鑒別診

10、斷-綜合判斷-需要新的marker我們發(fā)現(xiàn) Th17-MDS CsA良效，Th22-MDS CsA效差且易轉(zhuǎn)化AML，不斷發(fā)現(xiàn)新免疫指標及組合?。?Sugimori et al. demonstrated that a minor population of PNH-type blood cells, CD55- CD59-, predicts the response to IST and a favorable prognosis in patients with aplastic anemia.The results indicate the escape of PNH-type hem

11、atopoietic stem cells from immune attack by cytotoxic T cells, and the clonal expansion of these cells at the onset of aplastic anemia.PNH克隆,早期-代償-逃避AA免疫攻擊晚期-PNH（免疫耐受疾病，演變？/本質(zhì)？）？11？13AA-PNH/MDS/AML 克隆演變（原發(fā)、繼發(fā)）AA本質(zhì)-克隆性疾病=MDSIST有效的MDS=AA？12Th17、 Treg與AA嚴重程度有關(guān)But not Th1 / NKIL-17促使巨噬細胞產(chǎn)生IL-6、IL-8-抑制TG

12、F-阻斷Treg分化 免疫指標指導(dǎo)疾病分類IST治療失敗原因藥物不能控制免疫攻擊藥物可以控制免疫攻擊，但HSC已耗竭（鞭打乏牛）非免疫介導(dǎo)/以體液免疫介導(dǎo)為主疾病本質(zhì)-“克隆演變”（MDS、AML、PNH）？14Th1/IFN-Th2/IL4、5Th17/IL-17Th22/IL-22CTL/IFN-Treg/IL-10MDSCPDL-1CTLA-4IDO3陽亢-免疫亢進AA、ITP、MDS、SLE陰盛-免疫耐受腫瘤、白血病、MDSMDS骨髓瘤淋巴瘤AA-PNH/MDSMDSAAMDSAA中藥？15 疾病發(fā)生基礎(chǔ)Genetics susceptibility（intrinsic）Immunity response （intrinsic）Dangerous deleterious （extrinsic）疾病遺傳性、危害性、免疫性？16？17AcknowledgementDr. Yong-