河北農(nóng)業(yè)大學(xué)免疫學(xué) 第十三章 固有免疫課件

1、1第十三章 固有免疫李麗敏動(dòng)物醫(yī)學(xué)院本章要求掌握炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。掌握病原相關(guān)分子模式、模式識(shí)別受體、TLR 的概念。理解并掌握固有免疫參與特異性免疫的啟動(dòng)意義。理解并掌握固有免疫與適應(yīng)性免疫的特點(diǎn)及二者關(guān)系。2目 錄參與固有免疫的組分固有免疫的應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn)炎癥反應(yīng)固有免疫的生物學(xué)意義34第一節(jié) 參與固有免疫的組分一、屏障結(jié)構(gòu)種間屏障 即由遺傳所決定的某些對(duì)特定感染因子的抵抗性。“牛病而羊不病，雞病而鴨不病，人病而禽獸不病。”病毒感染，種間屏障可能取決于宿主細(xì)胞是否表達(dá)相應(yīng)的病毒受體。57皮膚及黏膜的屏障功能3. 內(nèi)部屏障血-腦屏障8二、固有免疫的效應(yīng)分子1. 補(bǔ)體在感染早期，補(bǔ)體可以通過(guò)

2、甘露糖凝集素途徑和替代途徑而被活化，并介導(dǎo)溶菌反應(yīng)?？贵w產(chǎn)生以后，補(bǔ)體經(jīng)經(jīng)典途徑被激活，發(fā)揮抗感染效應(yīng)。補(bǔ)體活化或可以產(chǎn)生多種活性片段，發(fā)揮趨化（ C3a、C5a ）、調(diào)理（C3b）及促炎（C3a、C5a） 等效應(yīng)。102. 溶菌酶(lysozyme)為不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，由吞噬細(xì)胞分泌，存在于血液、唾液及尿液中?？梢运釭+菌細(xì)胞壁的關(guān)鍵組分肽聚糖，從而使細(xì)菌溶解。激活補(bǔ)體并促進(jìn)吞噬。113. 細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-等為重要的促炎因子IFN-、IFN-可以抑制病毒復(fù)制IFN- 可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬IL-12 可以激活NK細(xì)胞12 - 防御素的作用機(jī)制：與病原體帶負(fù)電的成分(LP

3、S、磷壁酸、病毒胞膜脂質(zhì)等)相互作用，致膜通透性增高及膜結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致病原體死亡；刺激自溶酶產(chǎn)生，干擾DNA/蛋白質(zhì)合成；致炎和趨化作用，并可誘導(dǎo)IL-8、白三烯、IL-6等產(chǎn)生。145. 其它效應(yīng)分子 NO、白三烯、反應(yīng)性氧中介物（ROI）及C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein）。15巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞通過(guò)TLRs識(shí)別病原微生物或通過(guò)細(xì)胞因子受體識(shí)別其他免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(IFN-)而被激活； 活化的巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬功能； 表達(dá)MHC-II類分子，提呈抗原； 利用iNOS產(chǎn)生NO； 分泌細(xì)胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。1718吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬和殺傷作用192. 樹(shù)突狀細(xì)胞 不成熟

4、的樹(shù)突狀細(xì)胞（皮膚中的朗格漢斯細(xì)胞）可以通過(guò)TLR識(shí)別病原微生物，之后，DC表達(dá)MHCII及MHC-I類分子, 遷移至淋巴結(jié)激活T細(xì)胞。產(chǎn)生活性氮和活性氧；分泌細(xì)胞因子（IFN、TNF-、IL-12、IL-6等）。 203. NK 細(xì)胞 病毒感染的第一道防線。 非特異性性殺傷： 釋放穿孔素顆粒酶； 釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞因子； 通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。 分泌IFN-、TNF-，參與免疫調(diào)節(jié)。 214. T細(xì)胞分布于皮膚、腸道、呼吸道及泌尿生殖道的黏膜和皮下組織。以非MHC限制性直接識(shí)別完整多肽抗原可識(shí)別某些胞內(nèi)菌脂類抗原、熱休克蛋白及細(xì)菌的裂解產(chǎn)物和病毒蛋白抗原。為抵御胞內(nèi)菌和病毒感染的

5、第一道防線。22Abraham SN and St John AL, 2010. 第二節(jié) 固有免疫的應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn) 一、固有免疫的識(shí)別及其機(jī)制 25識(shí)別特點(diǎn)固有免疫適應(yīng)性免疫識(shí)別對(duì)象的種類和分子結(jié)構(gòu)通常僅識(shí)別微生物及其產(chǎn)物的特定組分或保守結(jié)構(gòu)（PAMP）既可以識(shí)別微生物分子抗原，也可以識(shí)別非微生物抗原識(shí)別的特異性泛特異性，僅能識(shí)別各類微生物保守結(jié)構(gòu)高度特異性，識(shí)別精確的抗原表位參與識(shí)別的受體基因胚系編碼TCR和BCR基因在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中重排識(shí)別受體的存在方式非克隆化克隆化，具有高度特異性的不同細(xì)胞克隆表達(dá)不同識(shí)別受體病原相關(guān)分子模式（PAMP） 病原微生物及其產(chǎn)物共有的保守結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為病原相關(guān)

6、分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）。模式識(shí)別受體（PRR） 固有免疫細(xì)胞表達(dá)的、識(shí)別PAMP的受體，統(tǒng)稱為模式識(shí)別受體(pattern-recognition receptor), 又稱為模式識(shí)別分子(PRM)。 27損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern, DAMP）:宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。感染、應(yīng)激、無(wú)菌性炎癥、壞死、凋亡及氧化糖基化修飾均可導(dǎo)致組織損傷，死亡或損傷細(xì)胞內(nèi)的成分一旦釋放到胞外或胞外基質(zhì)成分降解，即形成DAMP。28（2）損傷相關(guān)分子模式2.固

7、有免疫識(shí)別的方式模式識(shí)別 固有免疫細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別病原微生物及其產(chǎn)物。 模式識(shí)別受體的特征： 胚系基因編碼，多樣性有限； 非克隆表達(dá)（同一類細(xì)胞所表達(dá)的PRR具有相同的特異性）； 介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng)。 29 PRR的分類（1）分泌型PRR30PRRPAMP生物學(xué)活性甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）微生物表面甘露糖富集的寡糖調(diào)理作用、經(jīng)MBL途徑激活補(bǔ)體C-反應(yīng)蛋白（CRP）細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿調(diào)理作用、激活補(bǔ)體LBS結(jié)合蛋白（LBP）革蘭陰性菌LPS將LPS傳遞給CD14可溶性CD14革蘭陰性菌LPS（2）細(xì)胞膜型PRR31PRRPAMP生物學(xué)活性甘露糖受體甘露糖富集的寡糖吞噬作用CD14革蘭

8、陰性菌LPS促進(jìn)LPS與TLR結(jié)合清道夫受體（SR）革蘭陽(yáng)性/陰性菌表面成分吞噬作用、清除LPS等TLR2TLR2/TLR1TLR2/TLR6革蘭陽(yáng)性菌的PGN和LTA、細(xì)菌脂蛋白、分枝桿菌細(xì)胞壁組分、鉤端螺旋體LPS、酵母菌的酵母多糖等激活胞內(nèi)信號(hào)NF-B、誘生粘附分子和炎性細(xì)胞因子TLR4革蘭陰性菌LPS、LTA、呼吸道輪狀病毒F蛋白、纖維蛋白原同上TLR5細(xì)菌鞭毛蛋白同上TLR10未知TLR11泌尿系統(tǒng)病原及其產(chǎn)物；弓形蟲(chóng)成分同上（3）胞內(nèi)型PRR 32PRRPAMP生物學(xué)活性TLR3病毒RNA、合成Poly(I:C)激活胞內(nèi)信號(hào)NF-B、誘生粘附分子和炎性細(xì)胞因子TLR7、TLR8RN

9、A病毒的ssRNA同上TLR9細(xì)菌非甲基化DNA的CpG基序、單純皰疹病毒DNA產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子，促進(jìn)NK細(xì)胞毒活性NOD-LRR識(shí)別革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌及分枝桿菌產(chǎn)物激活胞內(nèi)信號(hào)NF-B信號(hào)途徑，誘生粘附因子和炎性細(xì)胞因子TOLL樣受體（Toll-like receptor）最初在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種膜蛋白，可抵御感染。33哺乳動(dòng)物固有免疫細(xì)胞可表達(dá)其胞外段與Toll同源的蛋白，故被稱為T(mén)oll樣受體（Toll-like receptor, TLR）。TLR 主要分布在淋巴組織、白細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面（TLR3、TLR7、TLR8、TLR9位于胞內(nèi)）。非淋巴組織不同程度的也表達(dá)

10、TLR。34主要TLR及其識(shí)別的PAMP35TLR可以單獨(dú)、組合或依賴其他輔助蛋白而識(shí)別各種結(jié)構(gòu)的PAMP，從而誘導(dǎo)某些免疫分子表達(dá)和IL-1、IL-8及TNF-等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在清除病原體及炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。363738 TLR可通過(guò)激活抗原提呈細(xì)胞而參與啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。 PRR 的生物學(xué)功能 介導(dǎo)吞噬和調(diào)理作用； 參與激活補(bǔ)體； 誘生炎性細(xì)胞因子，表達(dá)相關(guān)膜分子； 參與抗感染。 39二、 固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)40應(yīng)答特點(diǎn)固有免疫適應(yīng)性免疫作用啟動(dòng)時(shí)相即刻至數(shù)小時(shí)數(shù)日識(shí)別方式泛特異性模式識(shí)別特異性表位識(shí)別作用特點(diǎn)泛特異性；無(wú)須增殖分化；作用迅速；無(wú)免疫記憶特異性；抗原特異性淋巴

11、細(xì)胞克隆增殖和分化；有免疫記憶作用持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間短持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)兩類免疫的關(guān)系啟動(dòng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫；參與適應(yīng)性免疫階段第三節(jié) 炎癥反應(yīng)41第四節(jié) 固有免疫的生物學(xué)意義固有免疫是機(jī)體抗感染的第一道防線固有免疫參與維持自穩(wěn)固有免疫參與的免疫病理固有免疫參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng) 1. 參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng) （1）參與抗原加工與提呈：巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞4243（2）提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào) T細(xì)胞活化需要雙信號(hào)： TCR識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物產(chǎn)生第一信號(hào)。抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞表面共刺激分子作用提供第二信號(hào)。44（3）產(chǎn)生細(xì)胞因子參與Th細(xì)胞活化 TLR啟動(dòng)的胞內(nèi)信號(hào)可誘導(dǎo)細(xì)胞因子（IL-12、趨化因子等）的產(chǎn)生，從而參與Th細(xì)胞胡紅華、增殖和定向。45 2. 參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段（1）參與體液免疫效應(yīng) 補(bǔ)體激活的終末效應(yīng)均為形成膜攻擊復(fù)合物，從而發(fā)揮溶菌、溶細(xì)胞作用，補(bǔ)體活化產(chǎn)生的C3a、 C5a為過(guò)敏毒素。肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞參與I 型超敏反應(yīng)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與ADCC作用中性粒細(xì)胞和血小板參與III型超敏反應(yīng)46（2）參與細(xì)胞免疫 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是參與T細(xì)胞應(yīng)答效應(yīng)階段的主要固有免疫