α-硫辛酸臨床應(yīng)用課件

1、注射用-硫辛酸臨床應(yīng)用硫辛酸是一種存在于線粒體的酵素，是一種類似維他命的萬能抗氧化劑和抗發(fā)炎劑；其抗氧化能力是VC和VE的400倍。硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達細胞任何部位，提供人體全面效能。 是細胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可或缺的成份，在細胞內(nèi)外抵抗自由基，加強細胞的修復(fù)能力。促進細胞吸收營養(yǎng)，排出廢物，修補受傷部位，增強免疫系統(tǒng)。硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。什么是-硫辛酸Ref: -Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabo

2、lic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32. -硫辛酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式羥基（水溶性、V-C）二硫鍵（氧化還原反應(yīng)場所、脂溶性、V-E）分子式為C8H14O2S2，相對分子質(zhì)量為20633 硫辛酸藥理機制綜述高效抗氧化劑 捕捉清除自由基 與金屬離子螯合 修復(fù)受損細胞 影響基因表達抗氧化劑的抗氧化劑影響機體代謝硫辛酸藥理機制高效抗氧化

3、劑(1)捕捉清除自由基 硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，具有顯著的親電性和與自由基反應(yīng)的能力。它可清除體內(nèi)常見的羥基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和過氧化亞硝基(ONOO)等自由基和過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。 其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見的過氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O 2) 。Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64:

4、786-820. Mar M, Morales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700 硫辛酸清除自由基作用范圍硫辛酸在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強抗氧化劑、可以同時清除反應(yīng)性氧簇(ROS)和反應(yīng)性氮簇(NO、NO)兩大類自由基，即：硫辛酸對所有自由基均有清除作用。羥基自由基（OH）過氧化氫（H2O2）單線態(tài)氧（1O2）一氧化氮自由

5、基(NO)過氧化亞硝基（OONO）過氧化物自由基 (ROO)超氧自由基（O2）次氯酸(HClO)硫辛酸二氫硫辛酸Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66. 與金屬離子螯合 Fe 2、Cu 2 、Hg 2 等過渡金屬離子及砷等元素在機體的氧化過程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。 硫辛酸及二氫硫辛酸

6、可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機體的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸藥理機制高效抗氧化劑(2)Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Fr

7、ancis Publishers (2008) 349-371 修復(fù)受損細胞 硫辛酸不僅對長時間的氧化損傷有較強抵抗作用，而且對VC和VE不能修復(fù)的、較嚴重的細胞氧化損傷也可進行有效修復(fù)。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氫硫辛酸具有水溶性，二者結(jié)合可以深入到細胞中的各個部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒有這一功能。 硫辛酸藥理機制高效抗氧化劑(3)Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic a

8、cid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli. Adv Microb Physiol. 50: 10346. 影響基因表達 NF-B是一種能與免疫球蛋白鏈基因的增強子B序列特異性結(jié)合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛

9、酸能夠調(diào)節(jié)NF-B的激活。 并且硫辛酸能夠阻止HIV復(fù)制，影響c-fos類原癌基因的表達，對自由基代謝過程中的中間產(chǎn)物H2O2造成的細胞DNA氧化損傷具有明顯的保護作用。硫辛酸藥理機制高效抗氧化劑(4)Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73. 硫辛酸影響基因表

10、達、緩解硫辛酸干預(yù)糖尿病在體模型后，降低轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）等細胞因子的表達，防止氧化應(yīng)激損傷機體蛋白質(zhì)，降低機體氧化應(yīng)激性蛋白的表達水平。正常組織糖尿病組織硫辛酸干預(yù)Ref: MONA F. MELHEM. Effects of Dietary Supplementation of -Lipoic Acid on Early Glomerular Injury in Diabetes Mellitus. J Am Soc Nephrol 12:124-133, 2001硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機制硫辛酸在線粒體中通過自身的還原形式，在清除自由基的同時，以其強大的抗氧化能力再生維生素C和

11、維生素E。Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydr

12、o-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.維生素E維生素E自由基過氧化物自由基脫氫過氧化物二氫硫辛酸硫辛酸半泛醌泛醌半脫氫維生素C維生素C輔酶Q10谷胱甘肽循環(huán)影響代謝的抗氧化劑 硫辛酸作為酰基載體，存在于丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脫氫酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在酮酸氧化和脫羧過程中起到偶

13、聯(lián)?；D(zhuǎn)移和電子轉(zhuǎn)移的作用，促進丙酮酸的分解，使機體對葡萄糖的利用率明顯提高。硫辛酸藥理機制影響代謝的抗氧化劑(4)Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62. -硫辛酸的生物活性調(diào)節(jié)磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶 氧化壓力過氧化物酶體增殖物激活受體 改善代謝綜合征臟器脂肪含量保持適當(dāng)體重高血糖HDL-C含量、脂質(zhì)成分改善血漿甘

14、油三酯血壓胰島素敏感性血漿胰島素對機體影響通過下丘腦抑制食欲進食量肝臟抗氧化能力機體免疫力肝臟糖代謝能力心血管保護功能內(nèi)皮功能肌細胞糖代謝-硫辛酸脂肪肝肝纖維化心臟保護心肌過氧化動脈粥樣硬化心肌病理改變胰島保護脂肪含量腎小球硬化腎臟保護神經(jīng)病變神經(jīng)保護視網(wǎng)膜病變硫辛酸的臨床應(yīng)用/糖尿病及其并發(fā)癥心腦血管疾?。耗X血栓、腦梗死、冠心病、高血壓退行性神經(jīng)病變：老年性癡呆癥、帕金森病等肝臟疾病：酒精性脂肪肝病、非酒精性肝病、病毒性肝炎癌癥治療骨質(zhì)疏松及骨折眼科疾?。豪夏暌暰W(wǎng)膜黃斑變性、視力減退、白內(nèi)障放射性疾病美容養(yǎng)顏抗老化艾滋病患者食品保健品功能成分硫辛酸的臨床應(yīng)用糖尿病及其并發(fā)癥糖尿病神經(jīng)病變概述

15、硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法糖尿病神經(jīng)病變概述糖尿病神經(jīng)病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，累及感覺、運動及自主神經(jīng)產(chǎn)生各種各樣的臨床表現(xiàn)，所以近年來引起了廣泛的關(guān)注。糖尿病神經(jīng)病的患病率極不一致范圍自5%-100% 占新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者7.5%、發(fā)病25年患病率為50% IDDM和NIDDM中沒有顯著性差異，NIDDM略高。世界各地區(qū)糖尿病神經(jīng)病變患病率情況糖尿病神經(jīng)病變主要癥狀與體征糖尿病神經(jīng)病變病理改變軸索減少髓鞘改變洋蔥樣改變小血管改變既往發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者并發(fā)癥產(chǎn)生機制主要涉及四條通路：多元醇通路的激活、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 形成增多、蛋白激酶C(PKC

16、) 途徑激活、氨基己糖途徑。最近的研究發(fā)現(xiàn)上述四種機制存在著單一的高血糖誘導(dǎo)的過程, 即線粒體電子傳遞鏈超氧化物過量產(chǎn)生。高血糖誘導(dǎo)的線粒體ROS過量產(chǎn)生是引起血管內(nèi)皮細胞損傷的多條通路激活的共同途徑，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機制中的關(guān)鍵因素。 Ref：Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramip

17、ril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259 氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的共同途徑糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機制學(xué)說提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導(dǎo)致包括糖尿病周圍神經(jīng)病變在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制。Ref：Are Oxidative Stress Activated Signaling Pathways Mediators of Ins

18、ulin Resistance and -Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的共同途徑硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制促進丙酮酸分解、增強葡萄糖有氧代謝減輕自由基對胰島細胞的損害改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽、神經(jīng)生長因子恢復(fù)正常硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(1)一. 促進丙酮酸分

19、解、增強葡萄糖有氧代謝硫辛酸丙酮酸脫氫酶酮戊二酸脫氫酶線粒體內(nèi)輔酶A分離葡萄糖有氧代謝促進葡萄糖有氧代謝激 活增 強促 進肝臟糖異生作用減 弱胰島素受體激酶磷脂酰肌醇激酶增 強葡萄糖攝取利用促 進硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(2)二. 減輕自由基對胰島細胞的損害胰島細胞中抗氧化的酶含量比其他組織細胞少很多，因此， 細胞更容易受到自由基的損害，硫辛酸可以針對自由基對細胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護作用。正常胰島組織糖尿病胰島組織使用硫辛酸治療后Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda. -Lipoic Acid Prevents the Increase in Atheroscle

20、rosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein EDeficient Mice Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(3)三. 改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過2-脫氧葡萄糖攝取實驗觀察幾種抗氧化劑對胰島素敏感性的影響：硫辛酸（LA）顯著改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，而且優(yōu)于V-C和V-E。Ref：Protection Against Oxidative StressInduced Insulin Resistance in

21、Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of -Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410 四. 硫辛酸通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(4)正常對照糖尿病對照硫辛酸治療糖尿病Ref：Gianturco V, Bellomo A, DOttavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA)

22、 on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33. 五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（1） 。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血流量（與患者比較：P0.05）Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biologic

23、al antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50. 五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（2）。硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血管阻力（與患者比較：P0.05）Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50. 五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（3）。硫辛酸治療糖尿

24、病神經(jīng)病變機制(5)硫辛酸提高糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度（與患者比較：P0.05）Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50. 六. 硫辛酸增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)。Ref： Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood

25、flow,energy metablism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015 硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(6)糖尿病外周血管硫辛酸干預(yù)后硫辛酸在國外作為處方藥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變已過30年。四個大規(guī)模臨床試驗證實：糖尿病周圍神經(jīng)病變患者補充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明顯緩解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神經(jīng)癥狀。德國Heinrich Heine大學(xué)的Ziegler等醫(yī)師報道了對328例非胰島素依賴型糖尿病及有癥狀周圍神經(jīng)病變患者的研究結(jié)果，病人接受1

26、200mg及600mg硫辛酸3周后，由神經(jīng)病變所引起的疼痛及麻木感均有所減輕。 硫辛酸臨床應(yīng)用資料（1）在德國，硫辛酸已被列為治療糖尿病并發(fā)癥的必然用藥，可在12個星期內(nèi)減輕神經(jīng)痛；口服及靜脈注射600mg劑量，可以長期舒解其病痛；在另一個實驗中，研究人員得出的結(jié)果是，320個因神經(jīng)痛住院的患者，服食了三個星期的硫辛酸后，癥狀有了80%的改善。美國FDA于1997年批準硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被確認并已治療糖尿病多發(fā)性病變的藥物。 硫辛酸臨床應(yīng)用資料（2）硫辛酸臨床應(yīng)用資料（3）近年來，國際周圍神經(jīng)協(xié)會（peripheral nerve society）提出“總癥狀評分（total sym

27、tem score）”來評估神經(jīng)癥狀及其缺陷。Ref: The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With -Lipoic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776試驗結(jié)果提示：硫辛酸能夠有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的“疼痛、麻木感覺異常、灼痛”SYDNEY研究表明：靜滴-硫辛酸600 mg/d可顯著改善糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變。Ziegler等薈萃分析發(fā)現(xiàn)：-硫辛酸600 mg/d安全、有效,可明顯改善糖尿病神經(jīng)病變。硫辛酸臨床應(yīng)用資料（4）硫辛酸對

28、糖尿病患者的臨床應(yīng)用綜述應(yīng)用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周圍神經(jīng)癥狀開始減輕、特別是疼痛感的減輕；應(yīng)用硫辛酸（600mg）三周，可以減少糖尿病神經(jīng)病變的主要癥狀、同時改善神經(jīng)病變?nèi)毕?；?yīng)用硫辛酸（800-1800mg）4個月，可以改善內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、改善下肢運動及感覺神經(jīng)功能。硫辛酸治療神經(jīng)科疾病的藥理機制及應(yīng)用硫辛酸的主要藥理機制抗氧化神經(jīng)科疾病主要包括哪些？神經(jīng)科主要疾病與自由基的關(guān)系硫辛酸通過抗氧化治療神經(jīng)科疾病的具體機制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法糖尿病性神經(jīng)病變以動脈粥樣硬化為病理生理基礎(chǔ)的疾病：如：一過性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦血栓、腦梗塞、腦出血神經(jīng)系統(tǒng)血管再通過程中

29、大量存在的“缺血-再灌注損傷”由自由基長期慢性損害導(dǎo)致的阿茲海默癥（老年癡呆癥）高血壓是腦中風(fēng)主要危險因素，硫辛酸可以協(xié)助降壓高血脂亦是腦中風(fēng)重要危險因素，硫辛酸可以協(xié)助降脂硫辛酸可以發(fā)揮良好療效的主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機制(1)氧化應(yīng)激心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能異常的主要原因內(nèi)皮細胞所有心血管危險因素共同的靶點動脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊形成、血栓形成、血栓破裂臨床疾患冠心病、心肌梗死、腦栓塞、腦出血作用機制：動脈粥樣硬化主要因為泡沫細胞（主要是巨噬細胞和）聚集和產(chǎn)生大量自由基，這些自由基大量損耗谷胱甘肽、破壞細胞膜、破壞核酸；而硫辛酸可以再生谷胱甘肽，并阻止巨噬細胞粘附到血管壁，從而防止動

30、脈粥樣硬化疾病的進展。Ref：Vasdev, S., Ford, C. A., Parai, S., Longerich, L. & Gadag, V. (2000) Dietary -lipoic acid supplementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 18:567-573. 一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機制(2)自由基氧化應(yīng)激動脈粥樣硬化腦中風(fēng)（腦栓塞、腦出血）腦缺血腦血栓腦出血動脈粥樣硬化、脂質(zhì)斑塊形成導(dǎo)致血流減少供血減少供血中斷出血血栓形成脂質(zhì)斑塊破裂引起出血一.

31、 硫辛酸治療腦中風(fēng)機制(3)抑制機體對硝酸甘油產(chǎn)生耐藥性反應(yīng)抑制縮血管物質(zhì)作用、抑制炎癥反應(yīng)進展增加舒血管物質(zhì)的生成，如：一氧化氮、緩激肽 抑制內(nèi)皮細胞凋亡，并改善內(nèi)皮細胞功能抑制內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激和缺血再灌注損傷一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機制(4)缺血-再灌注損傷是心腦血管病治療過程中的難題損傷原因：主要源于溶栓藥物治療心肌梗死患者或腦血栓患者時缺氧組織重新獲氧過程中自由基的爆發(fā)性集中產(chǎn)生硫辛酸作用機制：缺血再灌注時，腦組織中原有的SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶 ）等抗氧化因子活力顯著降低，導(dǎo)致自由基清除能力下降，硫辛酸通過發(fā)揮強大的捕捉自由基功能發(fā)揮腦組織保護作用。一

32、. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機制(5)高血壓是腦中風(fēng)的主要危險因素，硫辛酸具有協(xié)助降壓功能。動物實驗證明：規(guī)律使用硫辛酸（500 mg/kg）9周后， 血壓顯著下降，其機制可能涉及：減輕動脈血管氧化壓力；增強鈣離子通道在平滑肌舒張時的鈣釋放、從而降低血管緊張度。臨床試驗證明： 長期使用硫辛酸（600 mg/d，18個月）可以防止患者血壓升高，同時減少尿蛋白出現(xiàn)。Ref：Vasdev, S., Ford, C. A., Parai, S., Longerich, L. & Gadag, V. (2000) Dietary -lipoic acid supplementation lowers blood

33、 pressure in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 18:567-573. Morcos M, Borcea V, Isermann B, Gehrke S, Ehret T, Henkels M, Schiekofer S, Hofmann M, Amiral J, Tritschler H, Ziegler R, Wahl P, Nawroth PP. Effect of alpha-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminu

34、ria in patients with diabetes mellitus: an exploratory study. Diabetes Res Clin Pract. 2001;52:175183. 一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機制(6)高血脂是腦中風(fēng)的重要危險因素，硫辛酸具有協(xié)助降脂功能。Later, Shih 研究證明： 給予動物模型2.5 mg/wk 硫辛酸，能夠降低高血脂動物40%的總膽固醇和42%的高密度脂蛋白；同時降低動物血壓值。Ford等的研究表明：300 mg/kg硫辛酸應(yīng)用于糖尿病大鼠2周后，可以降低大鼠血清中甘油三酯含量。Ref：Shih, J. C. Atheroscle

35、rosis in Japanese quail and the effect of lipoic acid. Fed. Proc. 42:2494-2497. Ford, I., Cotter, M. A., Cameron, N. E. & Greaves, M. The effects of treatment with -lipoic acid or evening primrose oil on vascular haemostatic and lipid risk factors, blood flow, and peripheral nerve conduction in the

36、streptozotocin-diabetic rat. Metabolism 50:868-875.一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)臨床應(yīng)用情況(1)Ref: Quinn JF, Bussiere JR, Hammond RS. Chronic dietary alpha-lipoic acid reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice.Neurobiol Aging. 2007 Feb;28(2):213-25. Epub 2006 Jan 31. Rodriguez MC, et al. Beneficial effect

37、s of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2000;35:23542. 應(yīng)用硫辛酸能夠提高缺血再灌注腦組織SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶 ）活性水平SOD（超氧化物歧化酶）GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶 ）一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)臨床應(yīng)用情況(2)Ref: Bender A, et al. Creatine supplementation in Parkinson disease: a placebo-controlled randomized pilo

38、t trial. Neurology. 2006;67:12624. A randomized, double-blind, futility clinical trial of creatine and minocycline in early Parkinson disease. Neurology. 2006;66:66471.應(yīng)用硫辛酸能夠降低缺血再灌注腦組織MDA（丙二醛 ）含量腦組織中MDA（丙二醛 ）含量注：MDA是常用的膜脂過氧化指標，伴隨組織或器官膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)而產(chǎn)生，是組織受損程度的重要檢測指標。 腦組織中氧化強度增高是AD重要病因。自由基對膜脂質(zhì)的過氧化作用以及對蛋

39、白質(zhì)、DNA 的氧化作用使細胞膜、細胞內(nèi)微環(huán)境、能量代謝和遺傳等方面均發(fā)生破壞性變化，導(dǎo)致了神經(jīng)細胞死亡硫辛酸作為強效抗氧化劑，通過消除活性氧或阻止其形成，以延緩、阻止神經(jīng)細胞的退行性變化，發(fā)揮治療 AD 的作用。二. 硫辛酸治療阿茲海默癥(老年癡呆)(1)將硫辛酸類藥物與乙酰膽堿酯酶抑制劑合用，可以有效抑制癡呆病情發(fā)作，并使部分患者病情得到緩解。硫辛酸和L-肉堿合用能發(fā)揮抗衰老效能，提高記憶力。二. 硫辛酸治療阿茲海默癥(老年癡呆)(2)Ref：Quinn JF, Bussiere JR, Hammond RS, Montine TJ, Henson E, Jones RE, Stackma

40、n RW Jr. Chronic dietary alpha-lipoic acid reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice. Neurobiol Aging. 2007 Feb; 28(2): 213-25. Joseph F. Quinn. Chronic dietary - reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice Neurobiology of Aging. 28(2), 2007, 213-225認知能力（%）記憶力（%）硫辛酸治療

41、肝臟疾病的藥理機制及應(yīng)用硫辛酸的主要藥理機制抗氧化硫辛酸對哪些肝臟疾病有治療作用，或協(xié)同治療作用？硫辛酸通過抗氧化治療肝臟疾病的具體機制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病幫助肝臟清除重金屬及各種毒素，治療藥物性肝病病毒性肝炎肝硬化硫辛酸能夠(協(xié)助)治療的肝臟疾病肝臟疾病與氧化應(yīng)激密切相關(guān)SOD(超氧化物歧化酶)含量GSH(谷胱甘肽過氧化酶)含量MDA(丙二醛)含量HNE(4-羥基壬烯酸)含量TNF(腫瘤壞死因子)等炎性因子TGF(轉(zhuǎn)化生長因子)含量PON1(對氧磷酯酶1)含量PPARa通路EKR1/2通路HSC活化膠原合成肝臟損傷肝纖維化氧化應(yīng)激硫辛酸對酒精性肝病的

42、治療作用(1)酒精性肝病發(fā)病率逐年升高，但其治療尚無特效藥物，氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化是過量酒精造成肝損傷的重要原因。既往臨床上使用的治療酒精性肝病的抗氧化劑VC、VE、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等只能清除某些特定自由基，或只在特定環(huán)境發(fā)揮效用。因而抗氧化性有一定的局限性。硫辛酸對酒精性肝病的治療作用(2)硫辛酸能夠有效降低酒精性肝病組織中ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)含量Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulati

43、ng liver triacylglycerol secretion. Arch Biochem Biophys. 2009 May 1; 485(1): 6371. 單位：U/L硫辛酸對酒精性肝病的治療作用(3)硫辛酸能夠有效降低酒精性肝病組織中AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)含量Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion. Arch Bioc

44、hem Biophys. 2009 May 1; 485(1): 6371. Kim MS, Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Namgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2004;

45、10:727733. 單位：U/LRef：Kim MS, Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Namgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2004;10:727733.硫辛酸對酒精性肝

46、病的治療作用(4)硫辛酸能夠有效提高酒精性肝病組織中抗氧化酶的含量SOD（超氧化物歧化酶）（U/mg）GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶 ）（U/mg）硫辛酸對非酒精性脂肪肝病的治療作用(1)非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種以無過量飲酒史以及肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪沉積為特征的臨床病理綜合征。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，NAFLD的發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅人類健康。硫辛酸對非酒精性脂肪肝病的治療作用(2)硫辛酸聯(lián)合羅格列酮能夠顯著改善NAFLD患者肝臟指數(shù)Ref：Anguld PNonalocoholic fatty liver d

47、iseaseN Engl J Med，2002，346(6)：12211231硫辛酸對非酒精性脂肪肝病的治療作用(3)Ref：Tessari P, Coracina A, Cosma A, et a1Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19(4)：291-302 Samuel VT，Liu ZX，Qu x，et a1Mechanism ofhepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty li

48、ver diseaseJ Bi Chem，2004，279(31)：3234532353硫辛酸聯(lián)合羅格列酮能夠顯著改善NAFLD患者總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平總膽固醇(TC)U/(Lkg)甘油三酯(TG)U/(Lkg)Fe 2、Cu 2+ 、Hg 2 等過渡金屬離子及砷等元素在機體的氧化過程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機體的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸可結(jié)合并分解肝內(nèi)毒素，減輕肝炎癥狀，恢復(fù)肝功能。美國醫(yī)師曾對3名食用毒蘑菇造成肝壞死的患者，采用硫辛酸治療。結(jié)果3名患者的病情在短時間內(nèi)得到控制，肝功能均恢復(fù)正常

49、。硫辛酸幫助肝臟清除重金屬及各種毒素(1)例如：研究表明，當(dāng)硫辛酸與砷的摩爾比為81時，可以完全防止小鼠砷中毒。 Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94. 硫辛酸幫助肝臟清除重金屬及各種毒素(2)硫辛酸對病毒性肝炎的治療作用(1)

50、慢性病毒性肝炎患者，其體內(nèi)存在氧化應(yīng)激現(xiàn)象。因此，抗氧化劑輔助治療具有一定效果。Ref: F Serejo, I Emerit, PM Filipe, AC Fernandes, et al , Oxidative stress in chronic hepatitis C: The effect of interferon therapy and correlation with pathological features. Can J Gastro. 2003; 17(11)：644650硫辛酸對病毒性肝炎的治療作用(2)F. Serejo博士及其同事選取20例慢性丙肝患者進行研究，以評價

51、硫辛酸治療前、治療中及治療后的氧化應(yīng)激指標變化。采用硫辛酸干預(yù)治療12個月，每天600mg。分別于治療前6個月和隨訪6個月時進行肝臟活檢，檢測相關(guān)指標。Ref: F Serejo, I Emerit, PM Filipe, AC Fernandes, et al , Oxidative stress in chronic hepatitis C: The effect of interferon therapy and correlation with pathological features. Can J Gastro. 2003; 17(11)：644650肝臟活檢評價染色體斷裂情況（A

52、CS）（%）硫辛酸對病毒性肝炎的治療作用(3)長期使用硫辛酸，能夠保護肝臟細胞染色體斷裂硫辛酸對病毒性肝炎的治療作用(3)長期使用硫辛酸，能夠降低肝臟組織丙二醛（MDA）含量丙二醛(MDA)(nmol/ml)注：MDA可反映機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度，間接反映細胞損傷程度。 硫辛酸對病毒性肝炎的治療作用(4)長期使用硫辛酸，能夠降低III型前膠原氨基端前肽(PIIIP)含量III型前膠原氨基端前肽(PIIIP)（U/L）注：PIIIP可反映肝臟纖維化程度，是肝炎發(fā)展到肝硬化的重要指標。 硫辛酸在癌癥患者治療中的作用-硫辛酸抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展-硫辛酸在放化療間期對患者的保護作用硫辛酸為什么能夠應(yīng)用于腫

53、瘤治療(1)癌癥的發(fā)生發(fā)展與自由基關(guān)系密切，其形成和發(fā)展過程中體內(nèi)將產(chǎn)生大量自由基、并促進癌癥發(fā)展，主要包括： 輻射如熒光、紫外線、放射線激發(fā)體內(nèi)水產(chǎn)生自由基 化學(xué)性致癌物如亞硝基、苯并芘等與細胞反應(yīng)的中間物 抗癌藥物激發(fā)自由基產(chǎn)生香煙、油、霧等污染氣體中含有大量自由基硫辛酸為什么能夠應(yīng)用于腫瘤治療(2)自由基損傷細胞正常功能，進一步促進癌癥的發(fā)展自由基可以使脂質(zhì)過氧化從而破壞細胞內(nèi)很多關(guān)鍵細胞器，如：線粒體、微管、酶和蛋白質(zhì)，從而影響其正常功能自由基引起DNA損傷，染色體畸變和修飾基因表達，使細胞突變而惡化硫辛酸為什么能夠應(yīng)用于腫瘤治療(3)a -硫辛酸的分子量很小，能順利進入細胞和細胞核，

54、在容易受到攻擊的DNA周圍形成保護層，避免了遺傳物質(zhì)的傷害。此外， a -硫辛酸還能抵抗亞硝酸鹽對身體的致癌作用，并預(yù)防紫外線和各種輻射對皮膚的各種損傷與侵害。硫辛酸在眼科的臨床應(yīng)用糖尿病眼底病變黃斑病變白內(nèi)障全球每年大概有2000-2500萬人患老年性視網(wǎng)膜黃斑病變，約50%的患者因此失明。該病變的主要原因是視網(wǎng)膜色素上皮細胞受到氧化損傷，導(dǎo)致線粒體功能衰弱。硫辛酸作為線粒體的營養(yǎng)物質(zhì)，能對視網(wǎng)膜色素上皮細胞起到保護作用，從而可以作為藥物輔助成分，有效治療和預(yù)防老年性視網(wǎng)膜黃斑病變，防止患者失明。硫辛酸的臨床應(yīng)用黃斑病變Ref： Marrtttm ACSanders RAWatktns JB

55、Effects of alphaltpotc acid on btolnarkers of oxidative stress in streptozotoctn-tnduced diabetic rats JJ Nutr Btochem 2003；14：288-294白內(nèi)障是糖尿病主要的眼部并發(fā)癥之一，其發(fā)生機制為過多的葡萄糖和半乳糖被醛糖還原酶轉(zhuǎn)化成多元醇，使多元醇積聚，導(dǎo)致晶狀體滲透壓增加，繼而發(fā)生白內(nèi)障或為晶狀體膜和脂質(zhì)的過氧化，使晶狀體中谷胱甘肽丟失，形成過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)生硫辛酸的臨床應(yīng)用白內(nèi)障Ref：Fusun K，In vitro effect of lipoi

56、c acid on glutathione concentrations in lens in model diabetic catractogenesisBiochemistry and Molecular Biology，1998，46：(3)：585595白內(nèi)障產(chǎn)生原因硫辛酸的抗氧化特性能有效抑制白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展而起預(yù)防和治療作用。硫辛酸的臨床應(yīng)用白內(nèi)障（1）晶狀體散亂光強度測定、晶體中谷胱甘肽濃度硫辛酸的抗氧化特性能有效抑制白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展而起預(yù)防和治療作用。硫辛酸的臨床應(yīng)用白內(nèi)障（2）晶狀體混濁度、晶體中GSH含量硫辛酸的臨床應(yīng)用骨質(zhì)疏松及骨折(1)骨質(zhì)疏松分為三類。第一類是原發(fā)性骨質(zhì)疏

57、松癥，占90%，包括老年性骨質(zhì)舒松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。第二類是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，占10%，是由于疾病、藥物等其他因素引起的骨質(zhì)疏松。第三類是特發(fā)性骨質(zhì)疏松，較罕見，主要見于8-14歲青少年或成年人，多有家族遺傳史或由哺乳原因引起。隨著人口老齡化，我國骨質(zhì)疏松癥患者今年預(yù)計達1億，占總?cè)丝诘?.69%，有6000多萬人患骨量減少。不同年齡段的個體可能有多種不同治療方案，要因人而異，最好選擇藥物治療、聯(lián)合藥物治療或綜合治療。骨質(zhì)疏松發(fā)病機制：長時間氧化應(yīng)激和氧化壓力增加導(dǎo)致骨量減少、骨組織的微細結(jié)構(gòu)破壞，引起骨脆性增加，骨強度降低，從而容易發(fā)生骨折。國內(nèi)骨質(zhì)疏松和骨代謝性疾病診療指南規(guī)定：已經(jīng)診斷為骨

58、質(zhì)疏松或嚴重骨質(zhì)疏松者，單純補鈣絕對不行，一定要聯(lián)合用藥治療。針對骨質(zhì)疏松發(fā)病機制（氧化壓力破壞骨組織），硫辛酸是對抗骨組織結(jié)構(gòu)破壞的最佳選擇。硫辛酸的臨床應(yīng)用骨質(zhì)疏松及骨折(2)當(dāng)人體受到放射性物質(zhì)的高能輻射時，體內(nèi)產(chǎn)生大量的自由基。硫辛酸能夠有效清除這些自由基，減輕射線對人體的危害。它已成功用于前蘇聯(lián)切爾諾貝利核事故幸存兒童的治療。值得注意的是，VE卻沒有這種治療作用。硫辛酸對治療和預(yù)防急性肝炎、肝硬化與肝昏迷、脂肪肝等肝臟疾病，減輕缺血再灌注損傷，防治重金屬離子中毒亦有良好效果，對亞急性壞死性腦脊髓炎，鏈霉素和卡那霉素引起的中毒性和噪音性內(nèi)耳重聽癥等疾病有一定的治療作用。 硫辛酸的臨床應(yīng)

59、用放射性疾病硫辛酸具有令人驚訝的抗氧化能力，能將造成肌膚老化的活性氧成分去除，且由于比V-E的分子還要小，同時兼具水溶性及脂溶性，所以皮膚吸收相當(dāng)容易。由其對于黑眼圈、皺紋及斑點等效能卓著，再加上強化代謝功能會讓身體的血液循環(huán)變好，所以能改善肌膚、縮小毛孔。目前硫辛酸已是美國No.1的抗老化營養(yǎng)劑。 只要攝取足夠的硫辛酸，就能最大限度的減少紫外線對肌膚的傷害，還可以緩和隨年齡增加而造成的肌膚損害，保持肌膚滋潤。 硫辛酸的臨床應(yīng)用美容養(yǎng)顏抗老化導(dǎo)致艾滋病的反轉(zhuǎn)錄病毒（Retrovirus）主要破壞免疫細胞中的T淋巴輔助細胞（T-helper cells）。氧化壓力是病毒侵襲破壞免疫系統(tǒng)的主要因素。當(dāng)T淋巴輔助細胞被HIV削弱時，這些細胞就會失去其制造及運送夫氨基硫的能力，而夫氨基硫是T細胞中主要的抗氧化物。研究表明：給12位艾滋病患者使用硫辛酸（150mg，每日三次）兩周后，所有病人血液中的夫氨基硫濃度都有增加，而其中九人T淋巴輔助細胞的數(shù)量有顯著增加。硫辛酸的臨床應(yīng)用艾滋病患者硫辛酸已被美、日等國批準為食品和保健品的功能成分。它已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于營養(yǎng)飲料、運動員用礦泉水等飲料中，是一個很普遍的營養(yǎng)補充品。 硫辛酸具有緩解肌體過度疲勞，延緩衰老與美容養(yǎng)顏等多種功效。對于容易出現(xiàn)干燥細紋或是老化的皮膚，可選擇以硫辛酸為主要成分的抗皺皮膚保養(yǎng)品。