北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌博士課程02-潘慧生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥20110907課件

1、生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科潘 慧 副教授panhui7144ph3610有關(guān)生長(zhǎng)的基本知識(shí)生長(zhǎng)的評(píng)估矮小癥的定義以及病因生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的診斷與治療爭(zhēng)議與進(jìn)展講座綱要一、有關(guān)生長(zhǎng)的基本知識(shí) 生長(zhǎng)發(fā)育均受基因調(diào)控生長(zhǎng):器官與個(gè)體的長(zhǎng)大 有形態(tài)的變化 可以測(cè)量發(fā)育:組織、器官功能的 成熟與完善生活環(huán)境居住條件、陽光、空氣、水、生活習(xí)慣、文化教養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、醫(yī)療保健服務(wù)等營(yíng)養(yǎng)適當(dāng)?shù)牧颗c比例使生長(zhǎng)潛力充分發(fā)揮疾病急性疾病使體重下降，慢性疾病影響身高和體重母親情況營(yíng)養(yǎng)、情緒、疾病(高血壓、妊娠毒血癥、糖尿病、感染)、畸形(子宮、胎盤異常)、藥物攝入、X線、

2、酒、煙、尼古丁等遺傳(種族、家族、性成熟的遲早、對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求、對(duì)疾病的抵抗等。人體高度7080%取決于遺傳潛力)身高發(fā)育影響因素激素生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素（雌性激素、雄性激）等生長(zhǎng)激素分泌軸Bone epiphysisHypothalamusAnterior pituitarySS (-)GHRH (+)GHLiverIGF-1(-)GonadsT E2Thyroid glandT3 T4激素對(duì)生長(zhǎng)的作用GHRIT4TF主要作用細(xì)胞數(shù)目細(xì)胞質(zhì)增添細(xì)胞數(shù)目細(xì)胞質(zhì)增添抑制生長(zhǎng)與GH關(guān)系缺乏RI,GH作用與GH有協(xié)同作用促進(jìn)GH分泌 可能減低 GH釋放細(xì)胞DNA合成RNA合成蛋

3、白質(zhì)合成 甚至在停食及糖利用減少時(shí) 僅在進(jìn)食及充分給糖時(shí)轉(zhuǎn)錄分解骨促進(jìn)軟骨生成長(zhǎng)骨生長(zhǎng)為主骨化中心出現(xiàn),骨骺成熟扁骨生長(zhǎng)為主骨骺閉合骨溶解兒童不同生長(zhǎng)發(fā)育期激素對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的作用生 長(zhǎng)發(fā) 育胎兒兒童青春胎兒兒童青春GH+RI+TSH、T4+腦、骨腦、骨FSH、T、LH、E2+附生殖器第二性征 身高的增加/單位時(shí)間 (cm/year) 身高百分位數(shù)的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) 身高的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS) SDS=(患兒身高-正常兒童身高)/正常兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差 生長(zhǎng)速度的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) 生長(zhǎng)速度的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS) SDS=(患兒生長(zhǎng)速度-正常兒童生長(zhǎng)速度)/正常兒童

4、生長(zhǎng) 速度的標(biāo)準(zhǔn)差二、生長(zhǎng)的評(píng)估指標(biāo)正常生長(zhǎng)曲線男女生長(zhǎng)曲線:不同年齡的生長(zhǎng)軌跡. 2個(gè)快速生長(zhǎng)期嬰兒期青春發(fā)育期不同年齡正常人血清hGH基礎(chǔ)值年 齡（歲）男例次 平均數(shù) SD(mg/L)女例次 平均數(shù) SD(mg/L)18-3031-4041-50總計(jì)24 0.37 0.3921 0.29 0.22 0.37 0.2662 0.34 0.3034 0.87 0.9915 0.96 1.1513 0.56 0.7262 0.83 0.98男女比較T=3.75 P0.001正常兒童不同青春期SM-C水平身高正常的判斷方法標(biāo)準(zhǔn): 與同齡、同性別、同種族 正常兒群體身高比較計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS) 2

5、SD SD 均數(shù) -SD -SD 高大 中上 中等 中下 矮小百分位法(%) 97 - 75 - 50 - 25 - 3 高大 中上 中等 中下 矮小三、矮小癥的定義以及病因中國(guó)矮小癥患病率城市學(xué)生數(shù)矮小(%)山東154790.64沈陽160300.45北京368510.2長(zhǎng)沙1037530.175上海704313.77正常變化 64.7%青春期延遲37.4%家族性身矮16.5%2種因素同時(shí)存在11.0%病理性原因特發(fā)性矮小7.9%生長(zhǎng)激素缺乏性身矮7.9%性早熟3.2%骨發(fā)育障礙2.3%染色體異常0.8%宮內(nèi)發(fā)育遲緩1.4%Turner綜合征1.4%其他5.0%基因疾病POUIFI(Pit-

6、1)多發(fā)性垂體激素缺乏PROP-1多發(fā)性垂體激素缺乏GHRH生長(zhǎng)激素缺乏GHRH受體家族性單純性生長(zhǎng)激素缺乏GH-N家族性單純性生長(zhǎng)激素缺乏GH受體生長(zhǎng)激素不敏感綜合征(Laron綜合征)IGF-1IGF1缺乏(對(duì)GH不敏感)IGF-1受體對(duì)IGF1不敏感SHOX(PHOG) Leri-Weill綜合征，Turner綜合征，特發(fā)性矮小矮小癥的病因構(gòu)成生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥診斷與治療Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing Total Male FemaleNo. surveyed 1037

7、28 51983 51745No. of short stature 202 108 94No. of GHD 12 9 3Prevalence of GHD 1/8646 1/5776 1/17248 Survey of IGHD in School Children of Beijing Measurement of HeightHeight by school doctors103753(100%)Height 3rd percentile,+0.5cm 533(0.514%)Height by P.U.M.C doctors 530(0.511%)Height 3rd percenti

8、le 202(0.195%)生長(zhǎng)障礙的診斷步驟問病史 胎齡、娩出方式、身長(zhǎng)、體重、有無窒息、畸形 胎次、產(chǎn)次、妊娠及生產(chǎn)史， 孕期健康，飲酒、吸煙史，感染 家族中父母及其他成員的身高情況，父母的青春發(fā)育史 患兒有無不良精神心理因素 喂養(yǎng)和食欲情況 以往測(cè)量的身高記錄，繪制生長(zhǎng)曲線一般檢查 生長(zhǎng)曲線，家系圖 性征、性腺和超聲波檢查 BA 內(nèi)分泌激素(激發(fā)試驗(yàn),IGF-1,IGF-BP3,甲功等) MRI(垂體不發(fā)育,發(fā)育不良,空蝶鞍、視中隔發(fā)育不全等) 染色體 疑為青春發(fā)育延遲性矮小及性腺功能障礙者進(jìn)行LHRH激發(fā)試驗(yàn)或HCG激發(fā)試驗(yàn)GH藥物激發(fā)試驗(yàn)種類劑量禁忌癥刺激有效采血時(shí)間 ITT(胰島素

9、法)RI4y(0.1u/kg)2y 癲癇血糖4y(0.15u/kg)低血糖發(fā)作Glucagon0.5mg/m2癲癇血糖 23倍 0, 30, 60, 90,120, 150, 180精氨酸0.5g/kg0, 30, 60, 90,120, 150, 180可樂定0.15mg/m2 p.o.注意BP同上L-Dopa10mg/kg p.o.32kg 500mg0, 30, 60, 90, 120(LHRH, TRH)GH峰值判斷 5g/L 全部缺乏 510 g/L 部分缺乏 10 g/L 正常 10 g/L IGF-1 GHD各種GH試驗(yàn)的比較種類有效性(%)敏感性(%)特異性(%)睡眠(EEG)

10、 88 8695睡眠(EEG)796782精氨酸72 85 73可樂定70 7085L-dopa938344IGF-175 95 60IGF BP3 96 97 95GH測(cè)試評(píng)價(jià)篩查試驗(yàn)： 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 容易做、可靠性低 L-dopa 特異性低 可樂定 敏感性低 確診試驗(yàn): 精氨酸 ITT glucagon GHD診斷思路 正常 IGF-1, IGFBP-3 低不是GHD GH激發(fā)試驗(yàn) 可能GH1或GHDGH正常 GH10g/L正常矮小 GH高 GHD或GHND、ISS GH1 (Laron 侏儒)548例中國(guó)GHD患者一般情況男性/女性 437/111診斷時(shí)年齡（歲） 12.1 4.6診斷時(shí)身高

11、SDS - 4.6 1.7Organic27(5%)Idiopathic521(95%)Etiological ClassificationEtiology of 27 Organic GHDEtiology N %CNS infection 10 37Head trauma 8 30Space-occupying lesion 6 22Other 3 11Total 27 100521例IGHD患者男女比例及年齡、身高SDS雙胎之一是GHDIGHD 垂體柄斷裂MRI冠狀位圖Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pi

12、tuitary Stalk Transection Transection of stalk Yes Possible NoAge at 1st visit 9.7 3.4 10.0 4.0 9.0 2.3Ht SDS at 1st visit 4.6 1.6* -4.7 1.2* -2.8 0.5Breech/foot Presentation 5/8 9/13 3/5Central DI 2/8 0/13 1/5Serum peak GH, ug/L Insulin 1.7 1.9* 1.2 1.0* 4.5 3.5 L-dopa 1.1 1.0* 0.9 0.7* 3.5 3.4* P0

13、.05, compare GHD with normal and transected pituitary stalk垂體柄斷裂與身高SDS和L-多巴試驗(yàn)GH峰值之關(guān)系1956年首次從人垂體中提取phGH 1958年用于臨床治療GHD病人1984年發(fā)現(xiàn)：phGH治療后發(fā)生慢病毒腦炎，被禁止使用。1979年采用基因重組技術(shù)，rhGH問世。 80年代開始用于臨床目前國(guó)內(nèi)已生產(chǎn)至少5種rhGHFDA已經(jīng)批準(zhǔn)的rhGH十大適應(yīng)癥_ 適應(yīng)癥 批準(zhǔn)時(shí)間 GHD患兒的長(zhǎng)期治療 1995.3.25 AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦 1996.8.23 PWS患兒的長(zhǎng)期治療 2000.6.20 IUGR出生后持續(xù)矮小

14、 2001.7.25 成人GHD的替代治療 2001.7.25 Turner綜合征伴生長(zhǎng)障礙的治療 2003.7.25 特發(fā)性矮小 2003.7.25 短腸綜合征 2003.12.1 兒童腎移植前腎衰相關(guān)的生長(zhǎng)障礙 2005.6.28 SHOX基因但不伴GHD的患兒 2006.11.1生長(zhǎng)激素缺乏癥目的：追趕生長(zhǎng) 恢復(fù)并保持正常生長(zhǎng)速度 獲得“青春期猛長(zhǎng)”時(shí)機(jī) 達(dá)到理想成人最終身高劑量：0.5-0.7IU/kg/W 每日睡前皮下注射1次。療程：開始治療年齡越小，療效越好 一般持續(xù)到骨骺愈合GHD治療Lawson wilkins 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物和治療委員會(huì)J Pediatr 2003,143

15、:415-21FDA批準(zhǔn)劑量0.180.3mg/kg/wk有效：第一年GV 比原GV加倍（如BA已12歲） 比原GV3cm/年 SDS 0.25 IGF1正常基本療效評(píng)估概念 PAH-預(yù)測(cè)成年身高 FAH-最終成年身高 接近成人身高（NAH，Near Adult Height）的定義： 女性NAH：在年齡18歲以上 或者年齡在14歲以上 加上Tanner分期4期以上時(shí)的身高 男性NAH：在年齡20歲以上 或者年齡在16歲以上 加上Tanner分期4或5期以上時(shí)的身高成年終身高的組成出生時(shí)，50cm;1歲時(shí)，75cm2歲后，生長(zhǎng)速度約5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性終身高

16、比女性高約12cm。 （其中50%由于男孩青春發(fā)育晚一些，另外的50%由于青春期的生長(zhǎng)幅度要大些）基本療效評(píng)估概念最終成人身高（FAH，F(xiàn)inal Adult Height）： 指的是生長(zhǎng)速度小于1cm/年， 男孩而言骨齡大于17歲， 女孩骨齡大于15歲時(shí)的身高。日本1959GHD中生長(zhǎng)速度與hGH劑量關(guān)系Genotropin 注射次數(shù)對(duì)未治GHD兒童生長(zhǎng)速度的影響生長(zhǎng)激素治療的推薦劑量病種 劑量(mg/kg/周) (u/kg/日) GHD 0.23 0.1 ISS 0.33 0.14特納 0.33 0.14IUGR 0.48 0.2CRF(腎衰) 0.33 0.14陶部分性GHD女 10.5

17、歲開始rhGH治療父 H164cm母 H156cmTH 153.5cmGH0.1u/kg組別 例數(shù) 治療前 治療后 身高 GV 身高 GV (cm) (cm/年) (cm) (cm/年) 協(xié)和 63 119.7 2.90.9 126.0 14.03.2 上海 55 116.0 2.90.8 12314 13.23.5 北京兒童20 104.7 2.70.8 111.3 13.31.5 國(guó)產(chǎn)rhGH治療GHD療效（6個(gè)月）13歲組（n=63)治療前治療3月治療6月身高（cm)119.7 11.8123.3 11.6*126.7 11.4*身高SDS-4.8 1.7-4.4 1.6*-3.9 1.

18、6*生長(zhǎng)速度（cm/yr)2.9 0.914.5 4.4*14.0 3.2*骨齡（yr)6.4 2.77.1 3.2半年身高增加（cm)7.0*p0.05, 與治療前比較1315歲組（n=11)治療前治療3月治療6月身高（cm)138.19.1141.6 9.1*147.5 4.1*身高SDS-5.0 1.6-4.5 1.6*-4.0 4.1*生長(zhǎng)速度（cm/yr)2.9 1.711.1 3.8*9.5 3.7*骨齡（yr)13.0 0.013.5 0.7半年身高增加（cm)9.4*p0.05, 與治療前比較rhGH（珍怡）治療GHD的促生長(zhǎng)效果1517歲組（n=9)治療前治療3月治療6月身高

19、(cm)147.1 5.3151.2 4.0*154.0 3.8*身高SDS-3.6 1.4-2.9 1.4*-2.2 1.4*生長(zhǎng)速度(cm/yr)4.4 3.311.9 3.0*11.5 1.9*骨齡(yr)15.1 0.215.5 0.5半年身高增加(cm)6.9*p0.05, 與治療前比較Genotropin治療3年生長(zhǎng)速度與治療年限關(guān)系長(zhǎng)期rhGH治療GHD效果 GV SDS （cm/yr）第1年 10-12 0.77 0.58第23年 7-9 0.5第4年 5-6 (達(dá)正常青春前期GV，無追趕性生長(zhǎng))FAH 達(dá)一般人群0.7 -1.5SD rhGH治療GHD的臨床療效 藥 名 例數(shù)

20、 療程 生長(zhǎng)速度（cm/yr) (月） 治療前 治療后Somatonorm 10 6 2.6 1.2 10.4 2.8Genotropin 20 6 2.9 0.2 14.4 0.31Genotropin 40 6-36 3.2 1.5 10.7 1.9Humatrope 20 12 3.5 1.5 12.1 2.2Saizen 21 6 2.6 1.0 10.6 2.30上海產(chǎn) 26 6 3.5 1.7 13.8 3.4影響GHD療效的因素影響FAH的相關(guān)因素(人群-0.7-1.5SDS) 正相關(guān) 負(fù)相關(guān)與治療開始的Ht 開始治療的年齡第1年GV 開始治療時(shí)的BA療程 青春期發(fā)動(dòng)年齡靶身高出

21、身時(shí)身高h(yuǎn)GH療效欠佳的原因治療的順應(yīng)性不好制劑或注射技術(shù)不好亞臨床甲減的影響同時(shí)有全身慢性疾病治療期間同時(shí)應(yīng)用藥理劑量糖皮質(zhì)激素脊柱曾經(jīng)進(jìn)行放射性治療骨骺已經(jīng)閉和其他等等GH治療的安全性 GHD TS ISS GH治療人數(shù) 333 304 276 病人年 1232 1219 1212不良事件 n (%) n (%) n (%)中耳炎 95（29） 133（44） 22（8）甲低 78（23） 50（16） 2（0.7）糖代謝異常 1（0.3） 1（0.3） 2（0.7）高血壓 1（0.3） 15（5） 1（0.4）脊柱側(cè)凸 5（2） 1（0.3） 8（3）骨骺脫位 1（0.3） 0（0） 1

22、（0.4）rhGH治療生長(zhǎng)激素缺乏癥甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率藥名例數(shù)療程（月）甲低發(fā)生率（%）SomatonormGenotropinHumatropeSaizen上海產(chǎn)102020212666126630.030.025.023.818.8rhGH治療后GHD甲低發(fā)生機(jī)理rhGH治療后 隱匿的下丘腦甲低明顯化 外周T4向T3的轉(zhuǎn)化增加 治療前TSH對(duì)TRH反映已存在異常Month TSH response to TRH(AUC, MSD) FT4 Normal FT4 Subnormal 0 634 327 1730 1047* 6 889 558 1484 914* 12 644 417

23、1556 1077* FT40.8ng/dl 8( 45.0%)TT447ng/ml 4 (22.5%)FT31.4pg/ml 0(0%)TT30.94ng/ml 0(0%)GH治療的安全性 GH治療5年間GS、INS、HbA1c 的變化情況rhGH抗體 國(guó)外資料示rhGH抗體產(chǎn)生在5%-30%，不影響患者身高的增長(zhǎng) 國(guó)內(nèi)資料示治療3-6個(gè)月時(shí)約有1/3左右患者產(chǎn)生rhGH抗體，但未影響療效特發(fā)性顱內(nèi)高壓椐美國(guó)國(guó)家生長(zhǎng)協(xié)會(huì)資料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉(zhuǎn)移所致出現(xiàn)頭痛應(yīng)予注意，癥狀輕者可繼續(xù)應(yīng)用，同時(shí)給予乙酰唑胺緩解，并監(jiān)測(cè)視野和眼底變化危險(xiǎn)因

24、素：GHD合并肥胖、Turner綜合征、腎病及應(yīng)用藥理劑量類固醇激素者GH其它適應(yīng)癥應(yīng)用中的不良副反應(yīng)Prader-willi 綜合征 5/675 PWS死亡 呼吸問題或不明原因猝死 均為重度肥胖 重度肥胖，原有呼吸道通氣障礙慎重重癥疾病分解代謝亢進(jìn)（成人） 增加死亡率 GHD伴分解代謝亢進(jìn)時(shí)GH治療建議暫停其他副作用注射局部出現(xiàn)紅斑或紅鐘，一般2-3天消退， 長(zhǎng)則2周個(gè)別出現(xiàn)短期肝功能損害（停藥后恢復(fù)）水、鈉潴留表現(xiàn)股骨頭骨骺滑脫的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群色素痣增多2倍，但未發(fā)現(xiàn)惡變現(xiàn)象男性乳房發(fā)育，多為自限性鼻炎、關(guān)節(jié)痛、脊柱側(cè)彎等爭(zhēng)議與進(jìn)展GHD診斷的再評(píng)價(jià)GH激發(fā)試驗(yàn)不是金標(biāo)準(zhǔn)GH激發(fā)峰值

25、（g/L） 現(xiàn)用值 經(jīng)典值完全缺乏部分缺乏5.05.0，103.53.5，7.0GHD診斷的再評(píng)價(jià)84例正常兒童，青春期志愿者J Clin Endocr Metab 1997, 82: 2987GH激發(fā)峰值(運(yùn)動(dòng)，Arg, Ins)指標(biāo) GH峰g/L Tanner 安慰 E2XSD上限下限7.0()6.94.220.31.96118.29.940.57.209.04.621.33.04417.07.949.34.41122.011.356.76.6025.514.369.09.30GHD診斷的再評(píng)價(jià)J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2032幼年診斷 GHD45

26、9例（文獻(xiàn)匯總）兒童后期/ 青春期再作激發(fā)轉(zhuǎn)為正常者全數(shù)部分GHD完全GHDIGHDMPHD44/1323370/98（71）12/333633.5成年期再激發(fā) 51/127GHD診斷的再評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)19911997匯總幼年診斷GHD，兒童后期青春期成年期 再激發(fā)，相當(dāng)部分轉(zhuǎn)為正?？倲?shù)兒童/青春期成年期部分完全GHD混合IGHDGHDIGHD MPHD207/4594570/987144/132334/1293.130/694351/12740Hor Res 1998, 49(Suppl 2): 41GHD診斷的再評(píng)價(jià) ISS臨床試驗(yàn)（美） GH“正?！?，峰值7ng/ml-中山一院 結(jié)合IGF-1，GV，臨床特征,ROC 特異度，靈敏度