力和組織內(nèi)氧氣調(diào)控的骨折愈合過程仿真

1、力和組織內(nèi)氧氣調(diào)控的骨折愈合過程仿真摘 要 針對(duì)骨折固定的力學(xué)條件和組織內(nèi)的氧氣水平，建立骨折愈合過程的動(dòng)態(tài)仿真模型來描述二期骨折愈合中力學(xué)穩(wěn)定 性、組織內(nèi)氧氣水平和組織分化之間的關(guān)系.與以往仿真模型不同的是，本文以三維模型為研究對(duì)象，通過有限元法求解力刺 激，建立偏微分方程求解組織內(nèi)氧氣的時(shí)空變化，采用模糊控制的方法將力和氧氣作為主要輸入描述組織分化過程，模擬了骨 折愈合過程中的骨折初期、膜內(nèi)骨化、軟骨生成、軟骨鈣化、骨化等階段.在Eclipse環(huán)境下自主研發(fā)骨折愈合過程仿真程序, 通過將本文仿真結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、其他模型仿真結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，驗(yàn)證了本文的仿真模型和程序的正確性.利用所建立的模型仿

2、 真了組織內(nèi)常氧、低氧、高氧環(huán)境下，兩種不同軸向穩(wěn)定性的鼠橫向骨折愈合過程，得出結(jié)論：在低氧或骨間不穩(wěn)定時(shí)，出現(xiàn)延 遲愈合或不愈合；在常氧環(huán)境下，骨組織正常愈合；在高氧環(huán)境下，骨折愈合加快.關(guān)鍵詞 力學(xué)環(huán)境，氧氣，骨折愈合，動(dòng)態(tài)仿真 引用格式 王沫楠.力和組織內(nèi)氧氣調(diào)控的骨折愈合過程仿真.自動(dòng)化學(xué)報(bào)，2021, 47(1): 79-91Fracture Healing Simulation Regulated by Mechanical Status andOxygen ConditionAbstract In this paper, a simulation model of the dyn

3、amic process of fracture healing is established according to the mechanical condition of fracture fixation and oxygen level in tissue to describe the relationship between mechanical stability, intra-tissue oxygen level and tissue differentiation in secondary fracture healing. Unlike previous study m

4、odels, this paper, a three-dimensional finite element model was established to describe fracture callus mechanics. The spatial and temporal change of oxygen tension in tissues was solved by partial differential equations. The mechanical stimuli and oxygen tension as the main inputs of the fuzzy cont

5、rol to describe the dynamic biological processes of tissue differentiation, including the initial stage of fracture healing, intramembranous ossification, chondrogenesis, cartilage calcification, endochondral ossification and so on. The fracture healing simulation was implemented in the Eclipse. Thr

6、ough the comparison result with experiment data and simulation results in the existing literature, the validity of this model and simulation were verified. We simulate the healing process of transverse osteotomy in rat bone under normoxia, hypoxia and hyperoxia, and analyze the effects of different

7、tissue oxygen levels and different interosseous stability on fracture healing influences. The simulation results show delayed or nonunion of bone healing in hypoxia or interosseous instability, normal healing in normoxia and accelerated fracture healing under hyperoxia.Key words Mechanical status, o

8、xygen, fracture healing, dynamic simulationCitation Wang Mo-Nan. Fracture healing simulation regulated by mechanical status and oxygen condition. Acta Automatica Sinica, 2021, 47(1): 79-91骨折愈合過程是長(zhǎng)期而復(fù)雜的生物學(xué)修復(fù)過程, 受到多種因素的影響，包括：全身因素、骨折部位、 局部因素、手術(shù)時(shí)期、治療方案、化學(xué)因素等.計(jì)算 機(jī)仿真模型可以合理地模擬骨折愈合過程骨折愈合過程是長(zhǎng)期而復(fù)雜的生物學(xué)修復(fù)過程, 受到

9、多種因素的影響，包括：全身因素、骨折部位、 局部因素、手術(shù)時(shí)期、治療方案、化學(xué)因素等.計(jì)算 機(jī)仿真模型可以合理地模擬骨折愈合過程，幫助研1960年，Pauwels1l首次闡述了力學(xué)刺激對(duì)組 織分化的影響.1988年，Carter等在Pauwels理 論的基礎(chǔ)上，研究了力的加載方式和組織分化之間 的關(guān)系.Blenman等3基于Carter的理論，通過二 維的有限元模型分析了骨折骨痂形成的三個(gè)階段. Claes等囹通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)合二維 有限元模型分析了骨折間隙尺寸和穩(wěn)定性對(duì)骨折愈 合過程的影響.該模型只描述了骨折后第1周、第4 周和第8周的愈合過程.Claes等同通過有限元分析研究了

10、力刺激大小對(duì)組織形成的影響，得出了各 組織形成的力刺激閾值.Lacroix等回將應(yīng)變和流 速作為調(diào)控組織分化的兩個(gè)力學(xué)因素，建立了兩相 介質(zhì)有限元模型，預(yù)測(cè)了在不同骨折間隙下的骨折 愈合過程.Isakksson等和Vetter等模擬了單 一的力學(xué)刺激調(diào)控下的組織分化過程.Ament等冏 提出了基于模糊控制的組織分化模型，將應(yīng)變能密 度作為調(diào)控組織分化的力刺激，并基于相關(guān)實(shí)驗(yàn)、 醫(yī)學(xué)知識(shí)以及臨床經(jīng)驗(yàn)建立出相應(yīng)的模糊規(guī)則，模 擬了骨折愈合過程中的膜內(nèi)骨化、軟骨骨化等階段. 2011年，Simon等3建立了力學(xué)穩(wěn)定性和血運(yùn)重 建對(duì)骨折愈合過程中組織分化影響的動(dòng)態(tài)仿真模型. 模型中的血運(yùn)重建過程仿真雖

11、然與組織內(nèi)氧氣的運(yùn) 輸相關(guān)聯(lián)，但是沒有單獨(dú)研究氧氣的作用.事實(shí)上, 在骨折愈合過程中，組織內(nèi)的氧氣水平除了受到血 液供給的影響之外，細(xì)胞代謝要消耗部分氧氣.2014 年，Steiner等口-均研究了不同類型的力刺激對(duì)骨 折愈合過程的影響.2016年，王沫楠13對(duì)Simon模 型進(jìn)行擴(kuò)展，利用三維幾何模型仿真力學(xué)環(huán)境和血 供對(duì)骨折愈合過程的影響.骨折愈合過程除了受力學(xué)因素影響之外，氧氣 參與了骨折愈合過程中多種細(xì)胞活動(dòng)，是骨折愈合 的重要影響因素.2013年，Lu等通過小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn) 證了骨折愈合過程中氧氣的重要作用.2012年, Burket14提出了通過基底剛度和氧張力調(diào)節(jié)的間 充質(zhì)干細(xì)胞分化的

12、骨折愈合仿真模型，該模型模擬 了間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖分化過程，但是模型沒有考 慮細(xì)胞代謝耗氧對(duì)組織內(nèi)氧環(huán)境的影響.Wagegg 等15研究了缺氧條件下的干細(xì)胞分化過程，得出 低氧張力環(huán)境將嚴(yán)重?fù)p壞骨生成的結(jié)論.一些學(xué)者 通過研究證實(shí)了低氧環(huán)境可以促進(jìn)軟骨的生成珥. Geris等17通過12個(gè)連續(xù)變量(間充質(zhì)干細(xì)胞、軟 骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨基 質(zhì)、骨基質(zhì)、纖維基質(zhì)、血管基質(zhì)、成骨生長(zhǎng)因子、 軟骨生長(zhǎng)因子、血管生長(zhǎng)因子)描述了骨再生的時(shí) 空變化.Peiffer等18對(duì)Geris模型進(jìn)行了擴(kuò)展和修 改，將氧作為顯式變量加到模型中研究氧氣對(duì)骨折 愈合的影響.2012年，Carli

13、er等19提出了一種氧 氣參與的多尺度骨折愈合仿真模型，該模型描述了 骨折愈合從微觀到宏觀一系列生物學(xué)過程，研究了 氧氣在骨折愈合中的重要作用，但幾何模型是二維 軸對(duì)稱的，并且將骨痂區(qū)域近似為矩形，該模型沒有 考慮力學(xué)刺激對(duì)骨痂形成的影響.本文根據(jù)骨折愈合過程中的力學(xué)生物學(xué)特性, 建立了骨折處的力學(xué)模型，通過有限元方法求解影 響組織分化的力刺激，通過三維擴(kuò)散方程模擬組織 內(nèi)氧張力的時(shí)空變化，兼顧力學(xué)和氧氣對(duì)組織調(diào)控 的作用，運(yùn)用模糊控制原理，仿真組織分化的力學(xué)生 物學(xué)調(diào)控過程.在Eclipse環(huán)境下進(jìn)行編程，得到在 組織常氧、低氧和高氧環(huán)境下，0.5 mm和3 mm骨 折間隙模型在骨痂內(nèi)不同位

14、置處骨組織濃度、軟骨 組織濃度和纖維組織濃度的時(shí)空變化.1方法1.1骨折三維幾何模型三維幾何模型在ProE5.0下建立，尺寸與 Burke等I20測(cè)量的小鼠股骨的尺寸值一致，骨折 間隙與Harrison實(shí)驗(yàn)的間隙值21一致.1.2骨折力學(xué)模型及有限元計(jì)算基于彈性力學(xué)的基本方程建立骨折愈合單元的 應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系：b = De,其中D為彈性矩陣.彈性 矩陣的參數(shù)由兩個(gè)力學(xué)參數(shù)彈性模量E和泊松比v 確定.各組織濃度以及各組織彈性模量決定了骨痂 單元的彈性模量，各組織濃度以及各組織泊松比決 定了單元的泊松比.單元的彈性模量和泊松比計(jì)算 如式和所示：E = X Et c3(1)2Tv =c VT(2)2T

15、式中，T是骨、軟骨和軟組織集合，c是集合中局部 各組織濃度(包括骨組織濃度Cbone,軟骨組織濃度 Ccart和纖維組織濃度Ccont), Er是混合物對(duì)應(yīng)的彈 性模量，VT是混合物對(duì)應(yīng)的泊松比.根據(jù)虛功原理 建立單元平衡方程，采用共軛梯度法求解平衡等式.1.3調(diào)控組織分化的力學(xué)激勵(lì)S :=0_ 0 _(3)其中0 ：= 3(1 + 2 + 3)(4)0 ：= p V(1 - 2)2 + (1 - 3)2 + (2 - 3)22(5) 式(4)用應(yīng)變第一不變量表示膨脹應(yīng)變，又稱之為 靜力學(xué)應(yīng)變，代表體積的改變. 1, 2, 3是主應(yīng)變. 式(5)是應(yīng)變偏張量表示的畸變應(yīng)變，代表形狀的 改變.1

16、.4外固定器力學(xué)模型、外加載荷及邊界條件骨折愈合仿真所采用的外部固定器是1997年 Claes等進(jìn)行骨折間隙和骨端穩(wěn)定性對(duì)骨折愈合影 響實(shí)驗(yàn)時(shí)設(shè)計(jì)的，外固定器力學(xué)行為如圖1所示.載 荷F施加在模型的頂端，大小為10N, 10N為鼠正 常行走時(shí)，股骨可以承受的最大力.模型底端為固定 約束，外固定架使得骨折部位只有軸向位移，因此其 他方向自由度均為0.圖1外部固定器結(jié)構(gòu)及力學(xué)行為Fig. 1 Mechanical behavior of external fixator1.5氧氣運(yùn)輸模型在骨折愈合過程中，氧氣是骨折區(qū)域內(nèi)細(xì)胞成 活和調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的重要因素，不同的細(xì)胞會(huì)分化 成骨痂內(nèi)不同的組織，進(jìn)而

17、影響骨折愈合的過程.在 骨痂組織內(nèi)，氧氣會(huì)不斷向組織內(nèi)彌散溶解，溶解到 組織內(nèi)的氧氣稱為氧張力.骨痂組織內(nèi)的氧張力來 源于血液供給的同時(shí)，在骨折愈合過程中，各細(xì)胞代 謝會(huì)消耗組織內(nèi)的一部分氧氣.因此建立組織內(nèi)氧 氣運(yùn)輸?shù)臄?shù)學(xué)模型如下：Odt。(。魚 d 2O2OOdt(x2 + By? * dz2Qmax(6)Qmax式中，O為組織內(nèi)氧張力，D為組織內(nèi)氧氣的擴(kuò)散 系數(shù).t為時(shí)間，Qmax為細(xì)胞耗氧率，K代表細(xì)胞 耗氧率在其最大值一半時(shí)的氧氣濃度.其中模型參 數(shù)D、Qmax、K為常數(shù)，具體值如表1所示.表1模型參數(shù)22-23Table 1 Model parameters22-23模型參數(shù)符號(hào)單

18、位值氧氣擴(kuò)散系數(shù)Dm2/s2.2 I。3細(xì)胞耗氧率Qmaxmol/h9.8 1014最大耗氧率一半時(shí)Kmol/mm36 1012氧氣濃度本文建立氧氣運(yùn)輸模型模擬了組織內(nèi)低氧、常 氧、高氧環(huán)境下的氧氣變化情況，其中常氧時(shí)的初值 與Epari實(shí)驗(yàn)24測(cè)量值相同，為74.1 mmHg,低氧 和高氧情況下的初值參考Lu的實(shí)驗(yàn)霧測(cè)量值分別 設(shè)置為 37.05 mmHg 和 162.6 mmHg.邊界條件如下：努 -D（卷 + 那 + 卷）=。，xo x xt,y0 y yt,z0 z 0； O（x0,y0, zo； 0） = Oo（x； y； z）；xo x xt； yo y yt, zo z 0（7）

19、利用有限差分法求解擴(kuò)散方程，首先要對(duì)所求 區(qū)域離散化，本文通過Hypermesh劃分并建立了有 限元三維網(wǎng)格模型實(shí)現(xiàn)了區(qū)域的離散化，求解區(qū)域 由劃分后的有限個(gè)四面體網(wǎng)格單元組成.將三維擴(kuò) 散方程中的導(dǎo)數(shù)用函數(shù)在網(wǎng)格節(jié)點(diǎn)上的值構(gòu)成差分 來替代，進(jìn)而把表示變量連續(xù)化關(guān)系的三維擴(kuò)散方 程進(jìn)行差分化處理，得到方程的差分格式，最后選用 合適的代數(shù)方程組解法，通過求解線性方程組便可 求得網(wǎng)格節(jié)點(diǎn)上濃度值的時(shí)空變化.利用有限體積 法推導(dǎo)差分格式，將計(jì)算區(qū)域離散化，對(duì)每個(gè)網(wǎng)格點(diǎn) 的控制體積進(jìn)行積分得出離散方程.1.6骨痂組織分化的生物學(xué)調(diào)控本文建立6輸入2輸出的模糊控制模型描述骨 折愈合的骨痂組織分化過程.對(duì)

20、語言值膨脹應(yīng)變、 畸變應(yīng)變、相鄰單元、軟骨濃度、骨濃度、氧張力、 軟骨濃度改變量、骨濃度改變量分別建立對(duì)應(yīng)的隸 屬度函數(shù)，如圖2所示，建立模糊推理的模糊規(guī)則共 15條.1.7組織分化模糊規(guī)則在MATLAB中Fuzzy模糊工具箱的隸屬度函 數(shù)編輯器中，建立描述組織分化的輸入輸出隸屬度 函數(shù)和模糊規(guī)則.本文組織分化模糊規(guī)則如表2所 示.規(guī)則13描述骨折初期.骨受到創(chuàng)傷后，骨折 部位營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈和其分支受到撕裂，導(dǎo)致不同程度的 出血，出血外滲到周圍形成血腫，血腫內(nèi)氧張力降低, 骨折斷端破損的骨膜及其周圍細(xì)胞發(fā)生壞死.組織 內(nèi)缺氧導(dǎo)致細(xì)胞無法存活并繼續(xù)完成代謝和組織分 化糜.隨后，軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞出現(xiàn)，

21、局部出現(xiàn)血(g) 骨濃度改變量隸屬度隸屬度函數(shù)(D軟祁濃度改變量隸屬度(0 The membership of cartilage concentration change畸變應(yīng)變(a)膨脹應(yīng)變隸屬度(a) The membership ofdilatational strainVyyAAA一00 01 0*059141820畸變應(yīng)變(b)畸變應(yīng)變隸屆度(b) The membership otdistortional strain軟骨、骨濃度(d)軟骨、骨求屬度(g) 骨濃度改變量隸屬度隸屬度函數(shù)(D軟祁濃度改變量隸屬度(0 The membership of cartilage conce

22、ntration change畸變應(yīng)變(a)膨脹應(yīng)變隸屬度(a) The membership ofdilatational strainVyyAAA一00 01 0*059141820畸變應(yīng)變(b)畸變應(yīng)變隸屆度(b) The membership otdistortional strain軟骨、骨濃度(d)軟骨、骨求屬度軟骨濃度改變量機(jī)張力(0軾張力隸屬度(c) The membership of oxygen tension相鄰單元(e)相鄰單元隸屬度(e) I he membership of adjacent unit圖2Fig. 2 Membership functions規(guī)則4、

23、5描述了膜內(nèi)骨化過程.膜內(nèi)骨化是一 種直接成骨方式，此過程中沒有軟骨生成.由于在骨 膜處是有氧的，結(jié)締組織直接轉(zhuǎn)變?yōu)楣墙M織.在初始 階段時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞逐漸密集并分裂為骨原細(xì)胞, 毛細(xì)血管也逐漸修復(fù)和生長(zhǎng)，充足供氧使得組織內(nèi) 氧張力值較高.在穩(wěn)定的力學(xué)環(huán)境和充足的氧氣供 應(yīng)條件下，部分骨原細(xì)胞增大為成骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞 分泌類骨質(zhì)形成早期的骨組織27.在膜內(nèi)骨化過程 中，穩(wěn)定的力學(xué)環(huán)境、充足的氧氣供應(yīng)及鄰骨間濃度 不能過低是此過程發(fā)生的重要條件.分化過程氧張力骨濃度鄰骨濃度軟骨濃度膨脹應(yīng)變畸變應(yīng)變骨濃度軟骨濃度1正過載降低降低2分化過程氧張力骨濃度鄰骨濃度軟骨濃度膨脹應(yīng)變畸變應(yīng)變骨濃度軟骨濃度1

24、正過載降低降低2負(fù)過載降低降低3過載降低降低4高非低低負(fù)低低增高5高非低低正低低增高6非高不高非低負(fù)中非過載增高7非高高負(fù)中非過載增高8非高非低負(fù)低非過載增高9非低非低非低低零增高降低10非低非低非低負(fù)中零增高降低11非低非低非低負(fù)中低增高降低12非低非低非低負(fù)低低增高降低13非低高低負(fù)低低增高降低14非低高低負(fù)低零增高降低15非低零零降低表2骨折愈合的模糊規(guī)則Table 2 The fuzzy rules of the fracture healing6個(gè)輸入變量2個(gè)輸出變量規(guī)則914描述了軟骨鈣化、骨化過程.在骨 痂內(nèi)形成軟骨后，隨著骨折愈合時(shí)間的增加，組織內(nèi) 血管逐漸修復(fù)，組織內(nèi)供氧充足

25、，氧張力值較高，同 時(shí)，在應(yīng)力刺激下，成骨細(xì)胞合成膠原和糖蛋白構(gòu)成 了骨的有機(jī)基質(zhì).成骨細(xì)胞被有機(jī)基質(zhì)包埋后轉(zhuǎn)化 為骨細(xì)胞，逐漸發(fā)生鈣化，骨基質(zhì)變?yōu)檩^堅(jiān)硬的骨性 骨痂.成軟骨細(xì)胞在此過程也會(huì)分泌膠原，膠原纖維 被鈣鹽沉積后，成軟骨細(xì)胞會(huì)變性壞死.軟骨鈣化在 間歇高應(yīng)力刺激下發(fā)生.在軟骨鈣化過程中，軟骨濃 度降低、骨濃度增加.在骨化的過程中，血管生長(zhǎng)因 子釋放，血管生成量大大增加，組織內(nèi)氧氣張力水平 較高，成骨細(xì)胞會(huì)釋放堿性碳酸酶且活性激增，堿性 碳酸酶水解了血漿中有機(jī)結(jié)合的磷酸并釋放磷酸鹽, 磷酸鹽與鈣鹽結(jié)合為磷酸鈣，最終使得骨質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)?骨組織.骨質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)楣墙M織過程中，骨濃度增加、軟 骨濃度降

26、低.規(guī)則15描述組織重建、萎縮過程.1.8骨痂組織濃度的迭代更新用Java語言對(duì)生成的mat查詢表進(jìn)行查詢匹 配.將有限元計(jì)算的膨脹應(yīng)變、畸變應(yīng)變以及氧氣 運(yùn)輸模型計(jì)算的氧氣張力值與查詢表進(jìn)行匹配查詢, 把符合的骨組織濃度和軟骨組織濃度改變量輸出值 查詢出來，模糊模型計(jì)算所得的組織濃度改變量為, 組織分化方程為D(C(t), s(t), AC和組織分化方 程的關(guān)系如下：岑=D(C(t), S(t)牝 AC(8)本文骨折愈合組織濃度更新采用等時(shí)間步長(zhǎng)的 歐拉迭代求解方法，任一時(shí)刻各單元的骨濃度、軟骨 濃度是前一時(shí)刻的迭代累加，更新組織濃度后重新 對(duì)每個(gè)單元賦值.2結(jié)果和討論本文的仿真程序的開發(fā)語

27、言為Java,軟件開 發(fā)環(huán)境為Eclipse.硬件運(yùn)行系統(tǒng)為64位的Windows 7操作系統(tǒng)，處理器為Intel (R) Core (TM) i3-2350M CPU 2.30 GHz 2.30 GHz,安裝內(nèi)存 4 GB,顯卡 1GB.2.1組織內(nèi)氧張力仿真結(jié)果分析基于本文建立的氧氣運(yùn)輸模型，利用自主開發(fā) 的骨折愈合仿真程序進(jìn)行計(jì)算，預(yù)測(cè)骨折愈合過程 中骨膜骨痂處、皮質(zhì)骨下骨痂處以及骨內(nèi)骨痂處的 氧張力值如圖3所示.隨著骨痂內(nèi)血管的生長(zhǎng)和 重建，組織內(nèi)的氧張力從骨折后的第7天開始增 加，在骨折的35天后，組織內(nèi)平均的氧張力值在 5%8%之間.此處的氧張力是指骨膜骨痂、皮 質(zhì)骨下骨痂以及骨內(nèi)

28、骨痂處的平均氧張力值.骨膜 骨痂、皮質(zhì)骨下骨痂、骨內(nèi)骨痂處的最大氧張力值 則分別為8.42%、6.25%、7.65%.氧張力的最大 值出現(xiàn)在骨膜骨痂處，最小值出現(xiàn)在皮質(zhì)骨下骨痂 處，這是因?yàn)楣悄す丘杼幯苄迯?fù)速度要快于皮質(zhì) 骨下骨痂處.將仿真結(jié)果與Epari實(shí)驗(yàn)測(cè)量的氧張 力、Carlier的多尺度模型仿真結(jié)果進(jìn)行對(duì)比.Epari 實(shí)驗(yàn)測(cè)量氧張力初始值為110mmHg (14.6%),最 終值為12.5 mmHg (1.65%), Carlier模型不包括骨 折愈合的血腫期，從骨折后第四天開始預(yù)測(cè)，初始氧 張力值為28mmHg (3.7%),與Epari實(shí)驗(yàn)測(cè)量的 骨折第三天數(shù)據(jù)一致.本文模型

29、預(yù)測(cè)的骨折愈合前 10天的氧張力結(jié)果比Carlier氧氣模型預(yù)測(cè)的氧張 力結(jié)果更貼近Epari實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù).對(duì)于骨折愈合10天 后的數(shù)據(jù)，本文模型預(yù)測(cè)結(jié)果與Carlier的仿真結(jié)果 曲線趨勢(shì)一致，本文預(yù)測(cè)的骨膜骨痂、皮質(zhì)骨下骨痂 以及骨內(nèi)骨痂處氧張力結(jié)果比Carlier模型的仿真 結(jié)果偏高一些.本文模型和Carlier模型都考慮了血 液供氧和細(xì)胞耗氧.本文氧氣運(yùn)輸模型和Carlier氧 氣模型的主要區(qū)別在于，Carlier氧氣運(yùn)輸模型為二 維模型且將骨痂各處近似為矩形區(qū)域進(jìn)行計(jì)算，而 本文氧氣運(yùn)輸模型是在三維幾何模型上進(jìn)行仿真計(jì) 算的：Carlier的多尺度模型包含了大量的偏微分方 程，參數(shù)較多.

30、對(duì)于骨折愈合仿真的前10天，幾何 模型的差異是本文仿真結(jié)果比Carlier仿真結(jié)果更 接近Epari實(shí)驗(yàn)測(cè)量結(jié)果的原因.對(duì)于骨折愈合10 天后的仿真，本文仿真結(jié)果與Carlier結(jié)果數(shù)據(jù)趨勢(shì) 相同，仿真結(jié)果數(shù)值略高的原因是幾何模型的不同 和Carlier模型參數(shù)較多.圖3不同骨痂處隨時(shí)間變化的平均氧張力值Fig. 3 Temporal evolution of the average oxygen tensionin the different callus2.2組織常氧環(huán)境下的仿真結(jié)果分析本文模擬了在組織常氧環(huán)境下0.5 mm和3 mm 兩種不同的骨折間隙時(shí)的骨折愈合情況，我們預(yù)測(cè) 了在組織

31、常氧環(huán)境下骨膜骨痂處、皮質(zhì)骨下骨痂 處、骨內(nèi)骨痂處骨痂單元的骨組織濃度、軟骨組織 濃度以及纖維組織濃度隨著愈合時(shí)間的變化情況. 0.5mm骨折間隙下和3mm骨折間隙下不同位置 骨痂處的骨組織濃度變化如圖4所示，軟骨組織濃 度變化如圖5所示，纖維組織濃度變化如圖6所示.在組織常氧環(huán)境下，將本文預(yù)測(cè)的0.5 mm間 隙以及3mm間隙不同位置骨痂處的骨組織濃度、 軟骨組織濃度和纖維組織濃度與Harrison實(shí)驗(yàn)測(cè) 量數(shù)據(jù)和Carlier模型仿真結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，0.5 mm 和3 mm間隙下本文仿真結(jié)果中骨組織濃度逐漸增 加，在0.5mm骨折間隙時(shí)骨組織濃度最終增加到 100%,纖維組織和軟骨組織最終都

32、被骨組織替代, 骨折愈合時(shí)間為32天，愈合正常.而3mm骨折間 隙時(shí)骨組織濃度最終未能達(dá)到100 %,軟骨組織和骨 組織生成較慢，纖維組織也未能及時(shí)被骨組織取代, 出現(xiàn)了不愈合的現(xiàn)象.0.5mm間隙時(shí)的骨組織濃度 高于3mm骨折間隙時(shí)的骨組織濃度.在組織常氧 環(huán)境下，兩種骨折間隙時(shí)的軟骨組織濃度隨著仿真 時(shí)間的延長(zhǎng)，先增加后下降，表達(dá)了軟骨生成、軟骨 鈣化和骨化的過程.其中皮質(zhì)骨下骨痂處的軟骨濃 度最高，因?yàn)樵诠钦塾线^程中，骨膜處以及骨內(nèi)骨 痂處是有氧的，因此在骨膜骨痂以及骨內(nèi)骨痂處成 骨細(xì)胞可以很快地向骨組織分化，而在皮質(zhì)骨下骨 痂處氧氣含量較低，不利于成骨，因此骨濃度較低、 軟骨組織濃度

33、較高.3mm間隙時(shí)生成的軟骨低于 0.5 mm間隙時(shí)生成的軟骨.在組織常氧環(huán)境下，兩 種間隙時(shí)纖維組織濃度逐漸下降，表達(dá)了骨折愈合 過程中的骨化過程，隨著愈合時(shí)間的增加，纖維組織 逐漸被骨組織取代.其中0.5mm骨折間隙時(shí)纖維組 織完全被骨組織取代，而3 mm間隙時(shí)纖維組織未 能完全被骨組織取代，因此3mm間隙時(shí)的骨折模 型出現(xiàn)了不愈合的現(xiàn)象.0.5mm間隙時(shí)各組織濃度 值均高于3mm間隙時(shí)各組織濃度，說明在組織常 氧環(huán)境下，穩(wěn)定的骨折斷端有利于骨折愈合，不穩(wěn)定 的骨折斷端不利于組織分化，進(jìn)而導(dǎo)致骨折不愈合. 將本文仿真結(jié)果與Harrison實(shí)驗(yàn)測(cè)量結(jié)果、Carlier 模型仿真結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，

34、骨組織濃度、軟骨組織濃 度和纖維組織濃度在趨勢(shì)上相同.本文仿真結(jié)果和 Carlier仿真結(jié)果都很接近Harrison實(shí)驗(yàn)測(cè)量數(shù)據(jù), 本文仿真結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更接近一些.2.3組織低氧環(huán)境下的仿真結(jié)果分析本文仿真預(yù)測(cè)了在組織低氧環(huán)境下0.5mm穩(wěn) 定骨折間隙和3 mm不穩(wěn)定間隙時(shí)，在骨膜骨痂，皮 質(zhì)骨下骨痂以及骨內(nèi)骨痂處的骨組織濃度、軟骨組 織濃度和纖維組織濃度的時(shí)空變化如圖7和圖8所 示.在組織低氧環(huán)境時(shí)，隨著愈合時(shí)間的增加，仿真 模型預(yù)測(cè)的0.5 mm骨折間隙時(shí)骨組織濃度最終未 達(dá)到100%,纖維組織最終也未能都被骨組織取代,0510152025303505101520253035骨膜骨痂處(

35、a) 0.5 mm骨膜骨痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofperiosteal callus in 0.5 mm gap size(b) 3 mm骨膜件痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofperiosteal callus in 3 mm gap size101520253035骨膜胃痂處(d)3mm(d)3mm皮質(zhì)時(shí)卜書痂處骨組織濃度變化(d) Changes of bone tissue concentration ofsubcortical callus in 3 m

36、m gap size(c) 0.5mm皮質(zhì)骨卜書痂處骨組織濃度變化(c) Changes of bone tissue concentration of subcortical callusin 0.5mm gap size05101520253035計(jì)膜骨痂處(e)0.5 mm骨內(nèi)骨痂處骨組織濃度變化(e) Changes of bone tissue concentration ofIntra-bone callus in 0.5 mm gap size件膜骨痂處(f)3 mm骨內(nèi)祁痂處骨組織濃度變化(0 Changes of bone tissue concentration ofInt

37、ra-bone callus in 3 mm gap size圖4不同骨折間隙的骨組織濃度變化Fig. 4 Changes of bone tissue concentration in different gap size出現(xiàn)了不愈合的現(xiàn)象，而在3mm骨折間隙時(shí)，與0.5 mm骨折間隙時(shí)的結(jié)果比較，骨組織和軟骨組織 生成量都更少，組織內(nèi)纖維組織濃度最終還是很高,3 mm骨折間隙時(shí)愈合更慢，85天后，愈合的跡象停 止，出現(xiàn)了不愈合的現(xiàn)象.0.5mm間隙和3mm間 隙時(shí)骨組織濃度最終均未達(dá)到100%,說明組織內(nèi) HarrisonHarrisonCarlier HarrisonHarrisonCa

38、rlier 木文件膜骨痂處(a) 0.5 mm骨膜骨痂處骨組織濃廈變化periosteal callus in 0.5 mm gap size竹膜骨痂處(b)3mm骨膜忤痂處骨膜織濃度變化(b) Changes of bone tissue concentration ofperiosteal callus in 3 mm gap size骨膜骨痂處(d)3mm骨膜骨痂處(d)3mm皮質(zhì)骨卜骨痂處骨組織濃度變化(d) Changes of bone tissue concentration ofsubcortical callus in 3 mm gap size骨膜骨痢處(c) 0.5mm皮

39、質(zhì)骨卜書痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration of subcortical callusin 0.5mm gap size骨膜骨痂處骨膜骨痂處骨膜骨痂處(e)0.5 mm骨內(nèi)骨痂處骨組織濃度變化(e) Changes of bone tissue concentration ofIntra-bone callus in 0.5 mm gap size(0 3 mm骨內(nèi)骨痂處骨組織濃度變化(f) Changes of bone tissue concentration ofIntra-bonc callus in 3 mm gap size圖

40、5不同骨折間隙的軟骨組織濃度變化Fig. 5 Changes of cartilaginous tissue concentration in different gap size的低氧環(huán)境抑制了成骨細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而影響 了骨的生成.在低氧環(huán)境時(shí)骨膜骨痂處的骨濃度最 高，因?yàn)樵诠钦塾线^程中，骨膜處以及骨內(nèi)骨痂處 是有氧的，因此在骨膜骨痂以及骨內(nèi)骨痂處成骨細(xì)胞可以很快地向骨組織分化，而在皮質(zhì)骨下骨痂處 氧氣含量較低，不利于成骨，因此骨濃度較低.在組 織低氧環(huán)境下，兩種骨折間隙時(shí)的軟骨組織濃度均 為先升高后下降，表達(dá)了軟骨生成、軟骨鈣化、骨化6050403020100蘭炭志受-.-骨膜骨痢處

41、(a) 0.5 mm骨膜骨痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofperiosteal callus in 0.5 mm gap size什膜骨痂處(b) 3 mm骨膜骨痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration 6050403020100蘭炭志受-.-骨膜骨痢處(a) 0.5 mm骨膜骨痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofperiosteal callus in 0.5 mm gap size什膜骨痂處(b) 3 mm骨膜骨痂處骨

42、組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofperiosteal callus in 3 mm gap size骨膜骨痂處(c)0.5 mm皮質(zhì)骨卜骨痂處骨組織濃度變化(c) Changes of bone tissue concentration of subcortical callusin 0.5 mm gap size(d)3mm皮成骨卜書痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofsubcortical callus in 3 mm gap size骨膜骨痂處(e)0.5 mm骨內(nèi)骨痂處

43、骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofIntra-bone callus in 0.5 mm gap size(f) 3 mm IT內(nèi)骨痂處骨組織濃度變化Changes of bone tissue concentration ofIntra-bone callus in 3 mm gap size圖6不同骨折間隙的纖維組織濃度變化Fig. 6 Changes of fibrous tissue concentration in different gap size的過程.與組織常氧環(huán)境相比，兩種不同間隙骨折模 型的軟骨組織濃度均更高，說明

44、低氧的環(huán)境促進(jìn)了 軟骨細(xì)胞的生成，進(jìn)而軟骨生成量增多.在低氧環(huán)境 下皮質(zhì)骨下骨痂處的軟骨濃度最高，因?yàn)樵诠钦塾?合過程中，皮質(zhì)骨下骨痂處氧氣含量較低，促進(jìn)了軟 骨細(xì)胞分化.在組織低氧環(huán)境下纖維組織濃度逐漸 下降，兩種不同間隙時(shí)的纖維組織最終都未能被骨 組織取代，這導(dǎo)致了臨床上的不愈合.說明低氧環(huán)境不利于成纖維細(xì)胞的增殖分化，導(dǎo)致纖維組織未能 及時(shí)被骨組織取代.兩種間隙下的仿真結(jié)果都是骨(a)骨組織濃度(b)軟骨組織濃度(b) Changes of cartilage tissue concentration 100 %90(a)骨組織濃度(b)軟骨組織濃度(b) Changes of cart

45、ilage tissue concentration 100 %9080706050403020100妄妥志S-.S骨膜骨痂皮質(zhì)骨卜骨痂時(shí)膜內(nèi)痂1骨膜骨痂皮質(zhì)骨卜骨痂時(shí)膜內(nèi)痂1263952時(shí)間/天(c)纖維組織濃度(c) Changes of fibrous tissue concentration0Fig. 7 Changes of tissue concentration in 0.5 mm gap size折未愈合，這說明組織內(nèi)的氧氣環(huán)境對(duì)骨折愈合的 影響比骨折固定穩(wěn)定性對(duì)骨折愈合的影響更大一些. 與本文常氧環(huán)境仿真結(jié)果和Carlier模型常氧環(huán)境 仿真結(jié)果相比，兩種不同間隙模型在組織低

46、氧環(huán)境 時(shí)骨的生成量均減少，而軟骨生成較多，最終纖維組 織未能全部被骨組織取代，骨折不愈合.3 mm不穩(wěn) 定間隙時(shí)的組織生成量更少，說明低氧環(huán)境和骨間的(c)纖維絹織濃度蘭妥豎芨x=役姿態(tài)芨E 竺短志會(huì)表；(c)纖維絹織濃度蘭妥豎芨x=役姿態(tài)芨E 竺短志會(huì)表；U(a) 計(jì)組織濃度皮質(zhì)計(jì)卜骨痂骨內(nèi)骨痂時(shí)間/天(b)軟句組織濃度(b) Changes of cartilage tissue concentration件膜件痂 皮質(zhì)骨卜骨痂 骨膜內(nèi)痂圖8 3 mm骨折間隙下的組織濃度變化Fig. 8 Changes of tissue concentration in 3 mm gap size不穩(wěn)

47、定性不利于骨折愈合.2.4組織高氧環(huán)境下的仿真結(jié)果分析在組織高氧環(huán)境下，本文的仿真模型預(yù)測(cè)了0.5mm和3mm兩種不同的骨折間隙時(shí)骨膜骨痂 處、皮質(zhì)骨下骨痂處、骨內(nèi)骨痂處骨痂單元的骨組織濃度、軟骨組織濃度以及纖維組織濃度隨著愈合 時(shí)間的變化情況，0.5mm骨折間隙時(shí)的仿真結(jié)果如 圖9所示，3mm骨折間隙時(shí)的仿真結(jié)果如圖10所 示.(a)骨組織濃度變化(a) Changes of bone tissue concentration(a)骨組織濃度變化(a) Changes of bone tissue concentration皮質(zhì)骨卜骨痂(c)纖維組織濃度變化(c) Changes of fi

48、brous tissue concentration-一骨內(nèi)骨痂(c)纖維組織濃度變化(c) Changes of fibrous tissue concentration(b) Changes of cartilage tissue concentration(b) Changes of cartilage tissue concentration件膜骨痂 皮質(zhì)骨卜書痂骨內(nèi)骨痂折間隙的骨組織濃度都呈上升趨勢(shì)，且最終達(dá)到了90 -80 -70-40-30-20-10-骨膜骨痂一皮質(zhì)骨卜骨痂-一骨內(nèi)胃痂102030405060時(shí)間/天90 -80 -70-40-30-20-10-骨膜骨痂一皮質(zhì)骨

49、卜骨痂-一骨內(nèi)胃痂102030405060時(shí)間/天(a)T組織濃度變化(a) Changes of bone tissue concentrationY-Y-骨膜骨痂皮質(zhì)樸卜.骨痂-一骨內(nèi),枷0(b)軟組織濃度變化(b) Changes of cartilage tissue concentration1020304050600(b)軟組織濃度變化(b) Changes of cartilage tissue concentration102030405060時(shí)間/天皮質(zhì)骨卜布痂 竹膜內(nèi)痂(c)纖維組織濃瘦變化Changes of fibrous tissue concentrationFig

50、. 9Fig. 9圖9 0.5mm骨折間隙下的組織濃度變化Changes of tissue concentration in 0.5 mm gap size圖10 3mm骨折間隙下的組織濃度變化Fig. 10 Changes of tissue concentration in 3 mm gap size在組織高氧環(huán)境下，隨著愈合時(shí)間的增加，本文模型仿真預(yù)測(cè)的0.5mm骨折間隙和3mm骨折間隙的仿真愈合時(shí)間為25天，愈合加快，3mm間隙仿真愈合時(shí)間為50天.兩種不同間隙時(shí)骨膜骨痂、皮質(zhì)骨下骨痂和骨內(nèi)骨痂處的骨組織濃度均逐 漸增加，而骨膜骨痂處的骨組織最先生成，因?yàn)榭?近骨膜處血供充足，氧氣含量較其他骨痂處更高，所 以骨先從此處生成，完成膜內(nèi)骨化過程，隨著愈合 時(shí)間的增加，骨逐漸向骨折斷