肝硬化抗病毒治療課件

1、 慢性乙肝肝硬化的抗病毒治療吉林省肝膽病醫(yī)院 慢性乙肝肝硬化的抗病毒治療吉林省肝膽病醫(yī)院肝硬化抗病毒治療課件 HBV DNA HBsAg + HBeAg + AntiHc+HBsAg+ HBeAg- AntiHc+前C區(qū)變異病情加重慢性化病毒復(fù)制, 傳染性強(qiáng) HBV DNA HBsAg + HBeAg慢性乙肝的自然病程Fattovich et al Gastroenterology 2004;127:S35-50Torresi et al. Gastroenterology. 2000;118:S83-S103.Fattovich et al. Hepatology. 1995;21:77-8

2、2.Perrillo et al. Hepatology. 2001;33:424-432. 慢性感染 肝硬化死亡 肝衰竭 肝癌肝移植急性發(fā)作15%-40% 的慢性乙肝患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展F0-J0186 09/05B-3慢性乙肝的自然病程Fattovich et al Gast慢性乙肝是中國(guó)肝硬化發(fā)生的最主要原因慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遺傳性肝臟疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)膽管閉鎖、藥物、毒素和其他感染性疾病新肝臟病學(xué)主編 權(quán)啟鎮(zhèn) 山東科學(xué)技術(shù)出版社 2002年慢性乙肝是中國(guó)肝硬化發(fā)生的最主要原因慢性乙肝新肝臟病學(xué)主 研究 國(guó)家/地區(qū) 樣本量 隨訪 每年轉(zhuǎn)化率 n (年)*

3、 (%) Fattovich G 19911 意大利105 5.5 5.9Liaw 19882 臺(tái)灣684 2.92.1Huo 20003 臺(tái)灣516 5.72.4慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化的比例1. Fattovich G, et al. Gut 1991; 32: 294-298 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-4963. Huo et al Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 Jun;12(6):687-93. * 平均隨訪年數(shù) 研究 國(guó)家/地區(qū) 樣本量 隨肝硬化疾病進(jìn)展代償肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償肝硬化5

4、年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年發(fā)生率3%11. 中國(guó)慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25每年發(fā)生率2-8%2肝硬化疾病進(jìn)展代償肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償肝硬化5年病死率1生存率%13245020406010080 慢性活動(dòng)性肝炎伴 肝硬化失代償肝硬化214%55%年數(shù)01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh e

5、t al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的結(jié)局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)生存率%13245020406010080 慢性活動(dòng)性肝炎伴R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)20100123456789

6、10111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBR.E.V.E.A.L研究: 隨著HBV載量升高肝硬化發(fā)生率增加 050010001500200025003000HBV DNA (拷貝/mL)肝硬化發(fā)生率/100

7、000人年 -300-104104-105105-106106 300HBeAg陽性慢性乙型肝炎 p=004 趨勢(shì)檢驗(yàn)HBeAg陰性慢性乙型肝炎 p0001 趨勢(shì)檢驗(yàn)Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686R.E.V.E.A.L研究: 隨著HBV載量升高050010#300106HBV DNA copies/mL#105106所有分析患者人群 (n=3,582)#肝硬化調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)度 (95% CI) R.E.V.E.A.L研究: 高病毒載量是發(fā)生肝硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因子*Cox proportional hazards regression

8、analysis. Risk relative to HBV DNA 300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.#p 0.001#HBeAg(+), 正常 ALT 患者人群(n=2,923)#300106HBV DNA copies/mL1051066.65.62.51.4024681012141618#p 0.0016.55.62.51.4024681012141618Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006

9、;130;678-86.#300106HBV DNA co影響肝硬化惡化的因素HBV DNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、 ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66影響肝硬化惡化的因素HBV DNA載量Realdi G, e基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間（年）低HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x1

10、03 c/mL 高HBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803*p trend 0.001基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無HCC)1.0HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險(xiǎn)因素基線時(shí)HBV DNA陽性患者5年肝硬化失代償發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)性比HBV DNA陰性患者高4.05倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的

11、危險(xiǎn)因素基線時(shí)HBV DN基線時(shí)HBV DNA陽性患者5年死亡相對(duì)危險(xiǎn)性比HBV DNA陰性患者高5.9倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險(xiǎn)因素基線時(shí)HBV DNA陽性患者5年死亡相對(duì)危險(xiǎn)性比HBV DNMahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBV DNA水平與肝癌發(fā)生的相關(guān)性（P值）指標(biāo)0.89Childs分級(jí)一項(xiàng)對(duì)肝硬化患者隨訪7年的研究

12、顯示：HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌唯一的預(yù)測(cè)因子Mahmood S et al. Liver Interna乙肝治療的目標(biāo)Liaw et al. APASL指南1“很明確，持續(xù)抑制病毒是減少或防止肝臟損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵?！敝袊?guó)乙肝防治指南2“慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長(zhǎng)期抑制或消除HBV，防止肝臟疾病進(jìn)展從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間”Anna Lok3乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝

13、炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483573. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA乙肝治療的目標(biāo)Liaw et al. APASL指南11. 代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。肝硬化的治療目標(biāo)慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：34835

14、7代償期肝硬化患者肝硬化的治療目標(biāo)慢性乙型肝炎防治指南 Chi肝硬化的治療指征代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBV DNA 105 拷貝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷貝/ml，ALT正常或升高。失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA陽性，ALT正?；蛏?。慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357肝硬化的治療指征慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hep代償期肝硬化: 核苷類藥物長(zhǎng)期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾

15、素禁用；肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357代償期肝硬化:肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南 Ch最新美國(guó)消化協(xié)會(huì)乙肝治療規(guī)范肝硬化患者治療Keeffe. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936肝硬化HBeAgHBV DNA治療策略代償性陽性或陰性 104可治療或觀察最好用阿德福韋或恩替卡韋陽性或陰性104阿德福韋或恩替卡韋為一線治療如需長(zhǎng)期治療，可能最好聯(lián)合治療失代償性陽性或陰性 103 或 103最好用拉米

16、夫定或可能恩替卡韋加阿德福韋聯(lián)合治療需長(zhǎng)期治療肝移植最新美國(guó)消化協(xié)會(huì)乙肝治療規(guī)范肝硬化患者治療Keeffe. 2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治療Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539肝硬化HBeAgHBV DNA治療策略代償性陽性或陰性不可測(cè) 104觀察如果ALT升高，則考慮治療陽性或陰性104初始治療可用 LAM、AVD、ETV、或LdTLAM和LdT由于高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先選擇失代償性陽性或陰性不可測(cè)可測(cè)肝移植和移植中心協(xié)作治療，推薦LAM(或LdT)+ADV或ETV。轉(zhuǎn)到肝移植。2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治療

17、Lok ASF,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31. 患者比例（%）安慰劑 (n = 215)拉米夫定 (n = 436)17.7%8.8%7.4%7.8%3.4%3.9%0102030臨床終點(diǎn)Child Pugh 增加肝細(xì)胞性肝癌長(zhǎng)期抗病毒治療肝硬化可延緩疾病進(jìn)程、減少HCC發(fā)生P=0.001P=0.02P=0.047Liaw et al. N Engl J Med. 2004拉米夫定治療肝硬化，耐藥的形成抵消了部分臨床益處Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.P0.001P0.05拉米夫定治療肝

18、硬化，耐藥的形成抵消了部分臨床益處Liaw e長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)肝硬化患者生存時(shí)間的影響Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 時(shí)序檢驗(yàn) P=0.001無疾病生存率維持病毒學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者的生存時(shí)間要明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學(xué)應(yīng)答的患者N=59長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)肝硬化患者生存時(shí)間的影響Di Marco V拉米夫定和阿德福韋長(zhǎng)期治療導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3 (N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year 1Year 2Year 3Year 4出現(xiàn)

19、耐藥患者比例 %28%Year 5*Year 5 data not available from this studyLai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492拉米夫定和阿德福韋長(zhǎng)期治療導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3博路定: 慢性乙肝肝硬化抗病毒治療新選擇博路定強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制，治療慢性乙肝核苷初治患者4年耐藥 300倍 更強(qiáng)活性)LVDR 耐藥株: ETV EC50 = 29 nM (活性較其它核苷類藥物更強(qiáng))WTLVDR在細(xì)胞培養(yǎng)中比較核苷類藥物對(duì)HBV的

20、EC50BMS data on file體外研究證明:博路定是目前抗病毒活性最強(qiáng)的核苷類藥物野生株博路定治療核苷初治患者達(dá)到300 拷貝/mL博路定治療2-3年:核苷初治患者達(dá)到HBV DNA不可測(cè)Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment % Patients w/HBV DNA 90%2年91%3年94%博路定治療核苷初治患者達(dá)到300 拷貝/mL博路定治療2-E.A.R.L.Y研究：恩替卡韋和阿德福韋治療核苷初治HBeAg陽性患者30030010310310410410510

21、5ETVWeek 12HBV DNA, copies/mLETVWeek 24ADVWeek 12ADVWeek 24(n=33)(n=32)45%21%24%0%13%19%19%50%66%3%9%13%12%15%24%30%18%3%6%9%Leung N, et.al. AASLD 2006 Abstract 982E.A.R.L.Y研究：恩替卡韋和阿德福韋治療核苷初治HBe博路定治療慢性乙肝患者96周優(yōu)于拉米夫定核苷初治患者96周時(shí)HBV DNA達(dá)到300 拷貝/ml的比例（%）博路定0.5mgQd(n=354)LVD 100mg Qd(n=355)P0.0001HBeAg陽性HB

22、eAg陰性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52J Hepatol 2006;44(Suppl 2):abstract 45博路定治療慢性乙肝患者96周優(yōu)于拉米夫定核苷初治患者96周時(shí) 拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韋酯(HBeAg-)恩替卡韋(初治患者)24%0%1%42%3%1%53%11%1.2%70%18% 1.2%65%29%Lai et al. Clin Inf

23、ect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A. 拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋1年2年3年4年5年拉米夫定核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152) 4年（n=120）因耐藥引起的突破1%LVDr 耐藥置換是發(fā)生 ETVr 病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr 主要置換在 RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr 主要置換可以被LVD治療選擇出來，并證實(shí)基線時(shí)LVD失效患者中有6%出現(xiàn)博路定:目前治療初治患