腫瘤的免疫治療-課件

1、腫瘤免疫治療與PD-1/PD-L1抗體1PPT課件腫瘤免疫治療與PD-1/PD-L1抗體1PPT課件腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療（cancer immunotherapy）是通過主動或被動的方法，調動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞腫瘤免疫治療原理：通過增強抗腫瘤免疫應答和打破腫瘤的免疫抑制產生抗腫瘤作用。2PPT課件腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療（cancer immunother腫瘤免疫治療的歷史和現狀19世紀中期：免疫治療的萌芽階段上世紀70年代：免疫治療的發(fā)展階段： 1984年高劑量白介素2(IL-2)治愈第一例病人給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。上世紀末，免疫檢查點對T細胞

2、免疫應答的開關控制使機體免于傷害性免疫反應基礎研究的突破，為腫瘤免疫治療帶來了轉折：細胞毒性T淋巴相關抗原4（CTLA4, 其基因于1987年被克?。?；程序性細胞死亡蛋白1程序性細胞死亡蛋白1配體1（PD1-PDL1）3PPT課件腫瘤免疫治療的歷史和現狀19世紀中期：免疫治療的萌芽階段3P腫瘤免疫治療的歷史和現狀免疫療法的兩大方向：CAR-T療法和免疫檢查點抑制劑。2013年Science雜志認為癌癥免疫療法位居全年全球十大科學研究突破之首。2017年Phrma網站上公布了報告：僅在美國，2017年就有240多相腫瘤免疫治療藥物進行臨床研究中，其中關于CAR-T療法的研究就有21項，關于免疫檢

3、查點抑制劑的藥物研究就有45項。4PPT課件腫瘤免疫治療的歷史和現狀免疫療法的兩大方向：CAR-T療法和腫瘤免疫治療藥物時間線5PPT課件腫瘤免疫治療藥物時間線5PPT課件腫瘤免疫療法的基本理論：腫瘤免疫臨界點理論，該理論假設免疫療法要產生療效，病人的免疫狀態(tài)必須越過一個門檻，這個門檻可以簡單地用免疫臨界點來表述，也可以理解為所有免疫刺激因素和抑制因素的一個平衡。藥物的目的就是要增加免疫刺激或減少免疫抑制，推動免疫系統(tǒng)越過這個平衡點，T細胞重新激活進入攻擊狀態(tài)。 6PPT課件腫瘤免疫療法的基本理論：腫瘤免疫臨界點理論，該理論假設免疫療免疫治療分類主動免疫治療（作用于免疫系統(tǒng)本身）: 1.增強機

4、體的免疫功能：細胞因子（IFN-、IL-2） 2.抗原依賴：主要是腫瘤疫苗：腫瘤細胞疫苗，腫瘤多肽疫苗,核酸疫苗等（TG041、L-BLP25) 3.非抗原依賴：調節(jié)T細胞功能：免疫檢查點抑制劑(CTLA-4單抗,PD-1單抗，PD-L1單抗)被動免疫治療（作用于腫瘤）:單克隆抗體（EGFR單抗等），過繼性細胞治療（CAR-T療法）7PPT課件免疫治療分類主動免疫治療（作用于免疫系統(tǒng)本身）:7PPT課件免疫檢查點腫瘤細胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進腫瘤細胞的生長。免疫檢查點本是人體免疫系統(tǒng)中起保護作用的分子，起類似

5、剎車的作用，防止T 細胞過度激活導致的炎癥損傷等。免疫檢查點免疫剎車免疫逃逸8PPT課件免疫檢查點腫瘤細胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達免疫9PPT課件9PPT課件作用機制在T細胞激活過程中，T細胞與樹突細胞需要為期820小時的穩(wěn)定接觸。而PD-1與PD-L1的結合會破壞T細胞與樹突細胞之間穩(wěn)定接觸的產生，從而導致T細胞激活過程的中止。腫瘤限制宿主免疫反應的一個重要機制是提高PD-1配體PD-L1,PD-L2在腫瘤微環(huán)境中的表達量。10PPT課件作用機制在T細胞激活過程中，T細胞與樹突細胞需要為期820免疫檢查點抑制劑已上市的免疫檢查點抑制劑CTLA-4單抗：Ipilimumab(伊匹

6、單抗)（2011）PD-1單抗： Keytruda（pembrolizumab）（2014.9） Opdivo(Nivolumab)(2014.12)PD-L1單抗：Tecentriq( Atezolizumab)（2016） Bavencio(avelumab)（2017） Imfinzi（durvalumab）（2017） 11PPT課件免疫檢查點抑制劑已上市的免疫檢查點抑制劑11PPT課件已上市的PD-1/PD-L1抗體12PPT課件已上市的PD-1/PD-L1抗體12PPT課件適 應 癥自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經被FDA正式批準用于：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌

7、、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實體瘤。此外，PD-1抑制劑在結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膠質瘤、神經內分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。13PPT課件適 應 癥自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經被FD14PPT課件14PPT課件療 效晚期黑色素瘤 2年生存率5年生存率化療15%10%CTLA-4抗體30%20%PD-1抗體45%35%CTLA-4抗體+PD-1抗體75%15PPT課件療 效晚期黑色素瘤2年生存

8、率5年生存率化療15%10療效晚期非小細胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在劑量擴展期中患者持續(xù)接受治療直至12周期或不可耐受毒性或確認的CR或確認的PD或要求出組） 鱗癌和非鱗癌的OS相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年OS16%26%15%5年OS13%26%11%16PPT課件療效晚期非小細胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-0療 效在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率并不高：10%-30%左右。但經典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。PD-1抑制劑療效的持久性：一

9、旦PD-1抑制劑起效，其中部分患者可臨床治愈，PD-1抗體治療晚期肺癌長達5年以上的隨訪數據提示：大約16%的患者臨床治愈。17PPT課件療 效在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-患者篩選（1）PD-L1表達：病理組織切片免疫組化檢查PD-L1表達。PD-L1表達超過50%的晚期非小細胞肺癌，5年生存率40%左右。（2）MSI檢測：病理組織切片MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）檢測。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達到50%左右。18PPT課件患者篩選（1）PD-L1表達：病理組織切片免疫組化檢查PD-患者篩選（3）腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測：病理組織切片或外周血基因檢測法測定TMB。一

10、般認為，TMB大于20個突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。（4）腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。19PPT課件患者篩選（3）腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測：病理組織切片或如何提高免疫治療有效率聯合治療：把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群。20PPT課件如何提高免疫治療有效率聯合治療：把原來不適合PD-1抑制劑治聯合治療（1）聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯合CTLA-4抗

11、體，已經被批準用于惡性黑色素瘤。在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。21PPT課件聯合治療（1）聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯合CT晚期黑色素瘤 2年生存率5年生存率化療15%10%CTLA-4抗體30%20%PD-1抗體45%35%CTLA-4抗體+PD-1抗體75%22PPT課件晚期黑色素瘤2年生存率5年生存率化療15%10%CTLA-4聯合治療（2）聯合化療：PD-1抑制劑聯合化療，已經被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌EGFR陰性一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺

12、癌等也有不錯的初步數據。23PPT課件聯合治療（2）聯合化療：PD-1抑制劑聯合化療，已經被批準用聯合治療（3）聯合放療：PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據。（4）聯合靶向藥：PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等）24PPT課件聯合治療（3）聯合放療：PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性聯合治療（5）聯合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，（6）聯合個性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。P

13、D-1抗體聯合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，可以預防腫瘤復發(fā)，臨床治愈晚期腫瘤。（7）聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療。25PPT課件聯合治療（5）聯合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-V免疫治療中的問題假進展：在接受PD-1抑制劑治療后，先出現腫瘤大小的增大，然后逐步縮小，這就是假進展。如何預測和判斷“假進展”？目前主要是通過患者癥狀變化、腫瘤標志物動態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、細胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準確的方式，是對可疑的病灶進行穿刺活檢，如果活檢出來全是癌細胞，還是考慮是真進展；如果是

14、大量浸潤的淋巴細胞、免疫細胞，高度懷疑是假進展?；旌戏磻航邮躊D-1抑制劑治療后，身體內一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大， 這就是混合反應（mixed response）。這種情況產生的根本原因是一個病友體內不同部位的病灶，對藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質性。發(fā)生這種情況，需要考慮對增大的病灶加一點局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯合其他治療。26PPT課件免疫治療中的問題假進展：在接受PD-1抑制劑治療后，先出現腫免疫治療中的問題使用時間：手術或同步放化療后，鞏固性、輔助性治療：PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據支持，

15、使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上），可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調整劑量和間隔。27PPT課件免疫治療中的問題使用時間：手術或同步放化療后，鞏固性、輔助性禁忌癥病情進入終末期；有急性細菌感染，尚未控制；做過肝移植、腎移植；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等28PPT課件禁忌癥病情進入終末期；28PPT課件副 作用PD-1抑制劑總體的副作用遠小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是皮疹和“流感”樣癥狀：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。此外，大約5%-10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎癥反應：甲狀腺炎癥（表現為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。29PPT課件副 作用PD-1抑制劑總體的副作用遠小于傳統(tǒng)的放化療。最常見副作用及處理對于常見的流感樣癥狀，對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。對于