硼替佐米與周圍神經(jīng)病變課件

1、概述：周圍神經(jīng)病變（）在多發(fā)性骨髓瘤（）患者中發(fā)生率較高。隨著對診療水平的提高，原發(fā)病及治療相關(guān)發(fā)生率也逐漸增高，然而對于患者如何更好的診治，提高療效及改善預(yù)后，目前國際上尚無統(tǒng)一的多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變（）診療指南可供參考，因此，結(jié)合國內(nèi)有關(guān)專家及臨床機(jī)構(gòu)最新進(jìn)展，初步探討。一、定義：是指在疾病過程中出現(xiàn)的任何形式的（如損傷、炎癥或變性），臨床出現(xiàn)感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)及自主神經(jīng)受損的癥狀或體征。二、分類：按照發(fā)生的原因主要分為兩大類：1、疾病本身相關(guān)，包括M蛋白及繼發(fā)性代謝異常、腫瘤壓迫及浸潤所致。2、藥物治療相關(guān)，包括硼替佐米治療相關(guān)（），沙利度胺相關(guān)（）、長春新堿、順鉑等所致。1、影響因

2、素： 好發(fā)于老年群體，患病時(shí)的基線情況，尤其是基線就有神經(jīng)病變者發(fā)生的幾率增加，另外高齡、糖尿病病史、血管病史、疾病分期較晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均為發(fā)生的促進(jìn)因素和危險(xiǎn)因素。 患者本身發(fā)病時(shí)腫瘤壓迫、M蛋白、相關(guān)代謝性異常及治療藥物是導(dǎo)致的影響因素，而藥物治療相關(guān)是主要影響因素。2、影響因素： 藥物治療相關(guān)的發(fā)生主要隨藥物劑量累積而增加。一般在患者接受硼替佐米累積劑量為16.3-262時(shí)出現(xiàn)，劑量累積到42-452時(shí)，的發(fā)生率將達(dá)到平臺期，但個(gè)別患者例外。硼替佐米再治療的發(fā)生率為16-40%，其中3級為5-9%。 多數(shù)在停藥后具有可逆性。研究顯示，79在降低劑量或停藥后中位時(shí)間1.9個(gè)月

3、時(shí)至少改善1個(gè)等級，60在降低劑量或停藥后中位時(shí)間5.7個(gè)月時(shí)癥狀完全消失或緩解至基線水平。機(jī)制：機(jī)制尚不完全清楚。1、可能與硼替佐米抑制B，阻斷神經(jīng)元存活的神經(jīng)生長因子轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致小纖維感覺神經(jīng)元營養(yǎng)缺失，引發(fā)周圍神經(jīng)損傷。2、可能與硼替佐米促進(jìn)以線粒體為基礎(chǔ)的凋亡通路激活，與感覺神經(jīng)元空泡變性、神經(jīng)脫髓鞘有關(guān)。3、可能與硼替佐米抑制細(xì)胞微管骨架的重組及錯(cuò)誤折疊蛋白清除受阻有關(guān)。 三、診斷：除詳細(xì)詢問病史、進(jìn)行癥狀與體征評估外，應(yīng)按條件開展神經(jīng)功能評分及神經(jīng)電生理檢測。1、病史對骨髓瘤的起病情況，病程，是否存在本身所致的以及伴隨其它疾病如糖尿病等情況詳細(xì)詢問。著重詢問的發(fā)生與骨髓瘤發(fā)病、進(jìn)展、

4、用藥史（類別、劑量、用藥頻度)以及伴隨疾?。ㄈ缣悄虿。┑惹闆r的時(shí)間邏輯關(guān)系。2、癥狀體征包括感覺神經(jīng)病變、運(yùn)動神經(jīng)病變及自主神經(jīng)病變，根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良事件標(biāo)準(zhǔn)4.0版本對分級。 E4.0版本周圍神經(jīng)病變分級病變類型1級2級3級4級5級 感覺神經(jīng)病變無癥狀，深腱反射喪失或感覺異常中度癥狀，工具性日?；顒邮芟薨Y狀嚴(yán)重，日常生活自理受限危及生命死亡 運(yùn)動神經(jīng)病變無癥狀，僅臨床或診斷觀察，不干預(yù)中度癥狀，工具性日?；顒邮芟薨Y狀嚴(yán)重，日常生活自理受限危及生命 死亡神經(jīng)痛輕度痛中度癥狀，工具性日?；顒邮芟迖?yán)重痛，日常生活自理受限 （1）、感覺神經(jīng)病變主要為遠(yuǎn)端對稱性感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為四肢末

5、端感覺異常麻木、燒灼感等，癥狀通常較溫和，少數(shù)可致殘。藥物相關(guān)病變多在四肢遠(yuǎn)端，腳部癥狀最早出現(xiàn)，從遠(yuǎn)端向近端擴(kuò)散，呈手套和長襪樣分布。長春新堿、沙利度胺和硼替佐米治療期間，腳趾和手指的感覺減退、感覺異常和痛覺過敏是最常見的癥狀，其中神經(jīng)源性疼痛可能是銳痛，也可能是燒灼樣疼痛，多位于腳趾和腳跟，但也會累及指尖和手掌。（2）、自主神經(jīng)病變包括體溫調(diào)節(jié)和出汗異常；便秘、腸梗阻等消化系統(tǒng)癥狀；排尿障礙、尿潴留等泌尿系統(tǒng)癥狀；直立性低血壓、暈厥等心血管系統(tǒng)癥狀。（3）、運(yùn)動神經(jīng)病變治療藥物較少單純引起運(yùn)動障礙。運(yùn)動神經(jīng)受累往往發(fā)生于已有重度周圍感覺神經(jīng)病變的情況下，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、震顫或遠(yuǎn)端肌肉無力

6、。3、神經(jīng)系統(tǒng)檢查（1）、篩查：通過神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查，對肢體的痛覺、溫覺、觸覺、震動覺和跟腱反射進(jìn)行篩查。（2）、神經(jīng)電生理檢查神經(jīng)傳導(dǎo)速度（）檢查：包括運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（）測定和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（）測定。對于初篩后高度懷疑的患者，通常檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓腸神經(jīng)等。若有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上異常則為陽性。（3）、其他評估方法：包括神經(jīng)功能評分法及定量感覺檢查（ ，）等。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)符合3條標(biāo)準(zhǔn)1、明確的病史。2、診斷骨髓瘤疾病時(shí)、藥物治療中及之后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀和體征。3、以下檢查的4個(gè)方面中任何1項(xiàng)或1項(xiàng)以上異常（1）感覺神經(jīng)檢查（痛覺、溫覺、觸覺、振動覺等）；（2）運(yùn)動神經(jīng)檢

7、査（肌力、踝反射、橈反射等）；（3）自主神經(jīng)檢查（發(fā)汗試驗(yàn)、皮膚劃痕試驗(yàn)等）；（4）神經(jīng)電生理檢査符1項(xiàng)或1項(xiàng)以上減慢。五、治療1、原發(fā)病治療：積極控制原發(fā)病有助于的改善。2、對癥治療：及時(shí)使用神經(jīng)保護(hù)劑盡可能修復(fù)神經(jīng)病理變化，減輕損傷程度。供選擇藥物包括：B族維生素（B1、B6、B12、甲鈷胺、腺苷鈷胺、葉酸等）、神經(jīng)妥樂平、神經(jīng)節(jié)苷脂等促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)藥物。營養(yǎng)補(bǔ)充劑（魚油，-3脂肪酸，月見草油，亞麻種子油）。以上不同種類的藥物可單用或聯(lián)合使用。在患者接受化療時(shí)就可使用，若無出現(xiàn)，在化療療程結(jié)束后可暫停使用；若治療過程出現(xiàn)，這些措施可一直使用直至癥狀緩解。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科 邵宗鴻 20

8、17 大劑量靜脈輸注甲鈷胺: 每次 2000g，加入 0.9%生理鹽水100，靜脈滴注1h，于化療前1h應(yīng)用，連續(xù)輸注28d。治療過程中避免使用其他神經(jīng)營養(yǎng)藥及擴(kuò)血管藥物。 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 經(jīng)驗(yàn)外洗方洗方治療，組成：蘇木、桂枝、伸筋草、丹參、獨(dú)活、羌活各30g。水煎后取藥汁300左右，加入1200溫水每日浸泡，時(shí)長30分鐘，水溫適度，早晚各一劑，持續(xù)使用1月。南通大學(xué)附屬醫(yī)院 研制“神經(jīng)方”湯劑主要成分有牛膝、當(dāng)歸、菟絲子、白術(shù)、黃芪、紅花等。六、預(yù)防 由于藥物相關(guān)尚無特異性治療藥物，預(yù)防仍是最有效的措施。調(diào)整藥物劑量、給藥時(shí)間及方式，是目前降低藥物治療相關(guān)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度的最好方法。硼替佐米劑量、給藥時(shí)間及給藥方式調(diào)整： 具有劑量依賴性并多數(shù)可逆的特征，因此可嚴(yán)格遵照藥物說明書的劑量調(diào)整方案，包括改變劑量或頻率。研究顯示，總劑量相近情況下，每周2次與每周1 次給藥緩解率無顯著差異，而每周1次給藥可使發(fā)生率顯著下降。另外，給藥方式由靜脈改為皮下注射，可顯著降低的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度。其他：一、著寬松衣服和鞋襪、溫水足浴、針灸等治療?；颊咴诓〕讨谐霈F(xiàn)麻痹性腸梗阻應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，予胃腸減壓、灌腸等處理。如出現(xiàn)尿潴留也應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，予