藥物合成?；磻?yīng)課件

1、 第三章 酰化反應(yīng) Acylation Reaction 第三章 ?；磻?yīng) Acylation React概 述 1 定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入酰基的反應(yīng)概 述 1 定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2 分類： 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋?氧?；⒌；⑻减；? 用途：藥物本身有酰基 活性化合物的必要官能團(tuán) 結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物（如棕櫚酸氯霉素） 羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)，官能團(tuán)轉(zhuǎn)化2 分類：硝苯地平氟哌啶醇硝苯地平氟哌啶醇藥物合成?；磻?yīng)課件概 述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭└?述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭?第一節(jié) ?；磻?yīng)機(jī)理酰化機(jī)理：親電反應(yīng)機(jī)理（1）單分子

2、反應(yīng)歷程 （強(qiáng)酰化劑如酰鹵、酸酐）（2）雙分子反應(yīng)歷程 （弱酰化劑如羧酸、羧酸酯） 第一節(jié) 酰化反應(yīng)機(jī)理?；瘷C(jī)理：藥物合成酰化反應(yīng)課件（3）?；瘎?qiáng)弱順序反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于Z的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，Cl- 是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿。 RCOCl(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R為吸電子基團(tuán)有利于進(jìn)行反應(yīng)； R為給電子基團(tuán)不利于反應(yīng) R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行（3）酰化劑強(qiáng)弱順序反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于Z的離（4）被?；锏幕钚愿鶕?jù)上述的

3、反應(yīng)機(jī)理可以看出，作為被酰化物質(zhì)來(lái)講，無(wú)疑其親核性越強(qiáng)越容易被酰化。具有不同結(jié)構(gòu)的被酰化物的親核能力一般規(guī)律為：RCH2RNHRORNH2ROH（4）被?；锏幕钚缘诙?jié) 氧原子的酰化反應(yīng) 是一類形成羧酸酯的反應(yīng) 是羧酸和醇的酯化反應(yīng) 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響 伯醇(芐醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇第二節(jié) 氧原子的?；磻?yīng)1、 羧酸為?；瘎?提高收率: (1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)共沸除水、添加脫水劑或分子篩除水。（無(wú)水 CuSO4， 無(wú)水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度 (2)催化劑(降低活化能)1、

4、羧酸為酰化劑催化劑(1)質(zhì)子酸催化法: 無(wú)機(jī)酸：濃硫酸,氯化氫氣體, 有機(jī)酸：苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等簡(jiǎn)單，但對(duì)于位阻大的醇及叔醇容易脫水。催化劑例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) (3)酸性樹(shù)脂(Vesley)催化法: 采用強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂加硫酸鈣法(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,F(4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺(4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺藥物合成?；磻?yīng)課件（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）

5、（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）2、羧酸酯為酰化劑 活性酯的應(yīng)用 （了解）2、羧酸酯為酰化劑 活性酯的應(yīng)用 （了解）酸催化和堿催化機(jī)理：酸催化和堿催化機(jī)理：2、羧酸酯為酰化劑 例：局麻藥丁卡因 2、羧酸酯為酰化劑 2)羧酸酯為?；瘎?例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成 2)羧酸酯為?；瘎?3、酸酐為酰化劑 H+ 催化 Lewis酸催化3、酸酐為酰化劑 H+ 催化 Lewis酸催化堿催化（縛酸劑） : 無(wú)機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) ；有機(jī)堿：吡啶， Et3N 堿催化（縛酸劑） : 無(wú)機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO藥物合成酰化反應(yīng)課件復(fù)習(xí)題1、下列化合物按羰基

6、活性大小排序2、下列化合物按親核性大小排序復(fù)習(xí)題1、下列化合物按羰基活性大小排序2、下列化合物按親核性3、酸酐為?；瘎?例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成 3、酸酐為?；瘎?3、酸酐為?；瘎?混合酸酐的應(yīng)用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）3、酸酐為?；瘎?3、酸酐為酰化劑 混合酸酐的應(yīng)用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的醇的酯化）例 3、酸酐為酰化劑 3、酸酐為酰化劑 混合酸酐的應(yīng)用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 3、酸酐為酰化劑 4、酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇) Lewis酸催化堿催化 4、酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于

7、位阻較大的醇) 4、酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例 4、酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)叔醇的酰化叔醇的?；?)酰胺為酰化劑(活性酰胺) 5)酰胺為?；瘎?活性酰胺) 二、 酚的氧酰化用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯二、 酚的氧酰化用強(qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯藥物合成酰化反應(yīng)課件第三節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣一 脂肪胺的N-?；谌?jié) 氮原子上的酰化反應(yīng) 比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣一 酰化劑種類與強(qiáng)弱順序： RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍核裕琑COOH與 RNH2反應(yīng)最佳催化劑

8、：DCC、CDI、POCl3被酰化的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺 酰化劑種類與強(qiáng)弱順序：1 羧酸為?；瘎?1 羧酸為酰化劑 2 羧酸酯為?；瘎├?2 羧酸酯為酰化劑例例3 酸酐為?；瘎┤缬铆h(huán)狀酸酐酰化時(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺? 酸酐為酰化劑如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物例4 酰氯為酰化劑4 酰氯為?；瘎? 酰胺為酰化劑例p1095 酰胺為?；瘎├齪109二、芳胺N-?；⒎及種-?；幬锖铣甚；磻?yīng)課件引入永久性?；Ｊ呛铣稍S多藥物時(shí)常用的反應(yīng)例1撲熱息痛（對(duì)羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮(zhèn)痛藥），其制備經(jīng)過(guò)乙酰基化反應(yīng)引入永久性?；Ｊ?/p>

9、合成許多藥物時(shí)常用的反應(yīng)第四節(jié) 碳原子上的酰化反應(yīng) 一、芳烴的C-酰化碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng) 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反應(yīng)第四節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-?；荚由想娮覨-C反應(yīng)的影響因素(1)酰化劑的影響：酰鹵酸酐羧酸、酯 F-C反應(yīng)的影響因素含有芳基的酰化劑，易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮 含有芳基的?；瘎装l(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮 用環(huán)狀酸酐作酰化劑，可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍生物 用環(huán)狀酸酐作?；瘎芍迫》减Ｖ舅?，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍(2）被酰化物的影響（電子效應(yīng)，立體效應(yīng)）鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）有

10、吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)?再反應(yīng)導(dǎo)入一個(gè)酰基后，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)(2）被?；锏挠绊懀娮有?yīng)，立體效應(yīng)）芳雜環(huán)立體效應(yīng)芳雜環(huán)（3）催化劑的影響 （4）溶劑的影響 CCl4, CS2。惰性溶劑最好選用.（3）催化劑的影響 復(fù)習(xí)題1、縮寫 Cbz CDI DCC2、復(fù)習(xí)題1、縮寫2 Hoesch反應(yīng)（間接?；?)酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用? Hoesch反應(yīng)（間接?；?)影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元

11、酚不反應(yīng)）藥物合成酰化反應(yīng)課件最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH=NHHCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好 3 Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例) 芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。 最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 3 Gatter藥物合成?；磻?yīng)課件4 Vilsmeier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧

12、磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)目的是要增大碳正離子的活性4 Vilsmeier反應(yīng)目的是要增大碳正離子的活性影響因素：(1)被酰化物：芳環(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑） 例 N,N-二甲基甲酰胺影響因素：N,N-二甲基甲酰胺5 Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應(yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。5 Reimer-Tiemann反應(yīng)藥物合成?；磻?yīng)課件第四節(jié) 碳原子上的酰化反應(yīng) 脂 肪 族 碳第四節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 脂 肪 族 碳二、烯烴的C-?；⑾N的C-?；瘷C(jī)理機(jī)理藥物合成酰化反應(yīng)課件三 羰基位C-?；? 活性亞甲基化合物的C-酰化吸電子基團(tuán)三 羰基位C-?；娮踊鶊F(tuán)脫乙?；磻?yīng)脫乙?；磻?yīng)藥物合成酰化反應(yīng)課件例子例子例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備2 酮及羧酸衍生物的-C?；?（1）a Claisen反應(yīng)2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 藥物合成?；磻?yīng)課件影響因素：i）ii ) 影響因素：iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響 不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含 -H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含 -H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5