藥品GMP認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)與體會課件

1、1藥品GMP 認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)與體會無錫 2013.61藥品GMP 認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)與體會2內(nèi)容藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備如何迎接藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn) - 藥品質(zhì)量管理體系 - 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 - 確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)訂用途和注冊要求 - 生產(chǎn)工藝過程控制 - 有效期/復(fù)驗(yàn)期 - 潔凈度級別及監(jiān)測 - 容器密封系統(tǒng) - 過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證 - 其他 2內(nèi)容藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備3 關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知國食藥監(jiān)安2011365號 2011年08月02日 發(fā)布附件1：藥品GMP認(rèn)證申請書附件2：藥品GMP認(rèn)證申請資料要求藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備3

2、 關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知國食藥4申請流程示意圖：藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備4申請流程示意圖：藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備5承諾時限：（一）技術(shù)審查：藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)對申請資料進(jìn)行技術(shù)審查的工作時限為20個工作日。（二）制定工作方案及實(shí)施現(xiàn)場檢查：藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)制定現(xiàn)場檢查工作方案并組織實(shí)施現(xiàn)場檢查的工作時限為40個工作日。（三）綜合評定：藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)結(jié)合企業(yè)整改情況對現(xiàn)場檢查報(bào)告進(jìn)行綜合評定的工作時限為40個工作日。（四）結(jié)果公示：藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)完成綜合評定后，將評定結(jié)果予以公示，公示期為10個工作日。（五）行政審批：藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行行政審批的工作時限為2

3、0個工作日。藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備5承諾時限：（一）技術(shù)審查：藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)對申請資料6 填寫藥品GMP認(rèn)證申請書（一式二份） 準(zhǔn)備藥品GMP 認(rèn)證申請資料，具體參考CFDA行政受理服務(wù)中心2012年11月5日發(fā)布的GMP認(rèn)證要求。 /WS01/CL0121/76231.html藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備6 填寫藥品GMP認(rèn)證申請書（一式二份）藥品GMP 認(rèn)證7藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備7藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備8藥品GMP 認(rèn)證申請資料要求： 1 企業(yè)的總體情況1.1 企業(yè)信息1.2 企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況1.3 本次藥品GMP認(rèn)證申請的范圍1.4 上次藥品GMP認(rèn)證以來的主要變

4、更情況2 企業(yè)的質(zhì)量管理體系2.1 企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述2.2 成品放行程序2.3 供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況2.4 企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施2.5 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備8藥品GMP 認(rèn)證申請資料要求：藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備9藥品GMP 認(rèn)證申請資料要求：3 人員3.1 包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機(jī)構(gòu)圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機(jī)構(gòu)圖；3.2企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的資歷；3.3 質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運(yùn)等各部門的員工數(shù)。4 廠房、設(shè)施和設(shè)備4.1 廠房4.2 設(shè)備

5、藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備9藥品GMP 認(rèn)證申請資料要求：藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備10藥品GMP 認(rèn)證申請資料要求：5 文件6 生產(chǎn)6.1 生產(chǎn)的產(chǎn)品情況6.2 工藝驗(yàn)證6.3 物料管理和倉儲7 質(zhì)量控制8 發(fā)運(yùn)、投訴和召回8.1 發(fā)運(yùn)8.2 投訴和召回9 自檢藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備10藥品GMP 認(rèn)證申請資料要求：藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)11藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備 需同時準(zhǔn)備老模板的GMP認(rèn)證申請書（在CFDA網(wǎng)站上下載“GMP認(rèn)證申請書電子填報(bào)軟件”/WS01/CL0129/25182.html，填好后導(dǎo)出打印，并保存電子檔，發(fā)給CFDA。需保存成后綴為.xml的電子文

6、檔）。11藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備 需同時準(zhǔn)備老模板的GMP認(rèn)12藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備12藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備13新修訂藥品GMP認(rèn)證前后生產(chǎn)能力變化情況表 GMP認(rèn)證申請資料經(jīng)市局和省局審核后，交國家局。 受理中心聯(lián)系方式（周三周五下午不受理）地址：北京市海淀區(qū)蓮花池東路39號西金大廈七層郵政編碼：100036服務(wù)電話：上午8:30 - 11:30 下午13:00 - 16:00（受理與送達(dá)（行政許可事項(xiàng)繳費(fèi)）傳真：（受理與送達(dá)）（行政許可事項(xiàng)繳費(fèi)）電子郵箱：s

7、lzx藥品GMP 認(rèn)證申請資料準(zhǔn)備13新修訂藥品GMP認(rèn)證前后生產(chǎn)能力變化情況表藥品GMP14如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查1. GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查內(nèi)容 確定認(rèn)證、檢查的具體地點(diǎn)、品種、范圍 企業(yè)提供工廠主文件（Site Master File，SMF） 符合性檢查 文件審核：軟件（文件系統(tǒng)）是否符合法律、法規(guī)的要求。 硬件檢查：硬件（設(shè)施、設(shè)備等）是否符合法律、法規(guī)的要求。 進(jìn)行有效性的判斷 操作是否有文件規(guī)定 操作人員是否執(zhí)行文件、按文件操作和記錄、記錄的真實(shí)性 制定的文件是否有可操作性、是否科學(xué)合理 14如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查1. GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查15如何迎接藥品GMP 認(rèn)

8、證現(xiàn)場檢查2. GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查依據(jù)： 藥品管理法、藥品注冊管理辦法等相關(guān)法律法規(guī) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 關(guān)于貫徹實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）的通知 關(guān)于實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）有關(guān)事宜的公告 關(guān)于發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）無菌藥品等5個附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告 GMP指南 中國藥典等相關(guān)國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典凡例和附錄中的相關(guān)規(guī)定 注冊文件 企業(yè)的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等文件 15如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查2. GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢16如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查 3. GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查關(guān)注：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

9、（2010年修訂） 第一章總則 第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。 16如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查 3. GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢17基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素存在于產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的全過程，包括人（人員）、機(jī)（設(shè)施設(shè)備）、料（物料）、法（方法）、環(huán)（環(huán)境）等方面；“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的GMP”體現(xiàn)在要從所有潛在因素中通過風(fēng)險(xiǎn)分析確定需要控制的關(guān)鍵影響因素；GMP符合性的關(guān)

10、鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個關(guān)鍵影響因素控制環(huán)節(jié)的不符合，將會導(dǎo)致整個體系不符合。如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查17基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查18如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查4. 影響檢查員做出綜合判斷的因素 關(guān)注企業(yè)的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原理，評估企業(yè)是否能夠持續(xù)地按照GMP要求執(zhí)行。 檢查組的最終判斷基于如下方面： 1、認(rèn)證后產(chǎn)品對患者風(fēng)險(xiǎn)的大、小 2、認(rèn)證后企業(yè)本身是否能按GMP的要求組織生產(chǎn)和質(zhì)量管理 3、檢查員自身的風(fēng)險(xiǎn) 18如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查4. 影響檢查員做出綜合19如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查5. 現(xiàn)場檢查的一般流程時間安

11、排： 第一天 8:30 - 10:00 首次會議 10:00 - 12:00 文件審核 13:00 - 17:00 現(xiàn)場檢查 第二天 全天現(xiàn)場檢查 第三天 現(xiàn)場檢查、文件檢查 第四天 文件檢查、情況核實(shí) 第五天 情況核實(shí)、制備檢查報(bào)告、末次會議* 根據(jù)動態(tài)生產(chǎn)情況安排現(xiàn)場檢查計(jì)劃，務(wù)必提前商量并確定。 19如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查5. 現(xiàn)場檢查的一般流程20如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議企業(yè)應(yīng)匯報(bào)的內(nèi)容1、企業(yè)基本情況、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)圖，要求結(jié)構(gòu)清晰，職責(zé)明確，關(guān)鍵人員最好有照片。2、企業(yè)藥品質(zhì)量管理體系介紹。3、廠區(qū)、廠房布局圖、設(shè)施，重點(diǎn)介紹防止污染、交叉污染的措施，包括

12、人物流和氣流的控制。4、被檢查品種的變更情況（注冊資料和上次檢查情況，包括硬件和文件的變更）、新建、改建車間的風(fēng)險(xiǎn)評估。5、根據(jù)新版GMP的要求，進(jìn)行的硬件改造及文件的增修訂情況。 20如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議企業(yè)應(yīng)匯報(bào)的內(nèi)容21如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議企業(yè)應(yīng)匯報(bào)的內(nèi)容6、工藝用水系統(tǒng)介紹，帶控制點(diǎn)的工藝流程圖（包括所有的管路、儲罐、泵、換熱器和用水點(diǎn)等），在線監(jiān)測項(xiàng)目、清洗消毒方式和周期、定期監(jiān)測程序、趨勢圖7、空調(diào)系統(tǒng)介紹，包括溫濕度控制、消毒方式和周期、監(jiān)測程序和再驗(yàn)證等。8、近2年的生產(chǎn)情況（批次、產(chǎn)量）和產(chǎn)品質(zhì)量情況。9、上次認(rèn)證或檢查的整改情況。10

13、、認(rèn)證產(chǎn)品或生產(chǎn)線的生產(chǎn)流程圖介紹，關(guān)注質(zhì)量控制點(diǎn)和控制措施。 21如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議企業(yè)應(yīng)匯報(bào)的內(nèi)容22如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議時應(yīng)準(zhǔn)備文件或清單1、企業(yè)的各種資質(zhì)、注冊文件、工廠主文件、質(zhì)量手冊等。2、SOP清單、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄。3、認(rèn)證產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告。4、認(rèn)證產(chǎn)品的偏差、變更、OOS、投訴和退貨等的清單及記錄。5、以前GMP認(rèn)證、檢查的缺陷項(xiàng)的整改資料。6、對新建、改建車間、新上市品種的風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告。7、關(guān)鍵人員變更、關(guān)鍵設(shè)備變更和委托生產(chǎn)檢驗(yàn)等的備案資料。8、認(rèn)證產(chǎn)品的工藝流程圖（包括質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)）、水系統(tǒng)圖、HVAC系統(tǒng)圖和

14、組織機(jī)構(gòu)圖等。 22如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議時應(yīng)準(zhǔn)備文件或清23如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議時應(yīng)準(zhǔn)備文件或清單9、驗(yàn)證主文件、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證和主要設(shè)備確認(rèn)或驗(yàn)證資料。10、HAVC系統(tǒng)、制水系統(tǒng)的日常監(jiān)測記錄和趨勢分析報(bào)告，監(jiān)測異常結(jié)果的調(diào)查、分析、評估和處理情況。11、合格供應(yīng)商清單、對關(guān)鍵原、輔料供應(yīng)商質(zhì)量體系的審計(jì)情況、關(guān)鍵供應(yīng)商檔案和評估記錄。 12、主要原輔料、中間品、成品、內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（國家、企業(yè)）13、取樣、留樣、穩(wěn)定性考察、試劑及試液的管理、校準(zhǔn)與維護(hù)、分析方法的驗(yàn)證等報(bào)告和記錄14、近2年CAPA清單和記錄，自檢記錄和報(bào)告，不良反應(yīng)記錄和報(bào)

15、告等。23如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查首次會議時應(yīng)準(zhǔn)備文件或清24如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查內(nèi)容：檢查倉庫、公用工程系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)車間、關(guān)鍵工序動態(tài)現(xiàn)場檢查等。24如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查內(nèi)容：25如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查過程中工廠應(yīng)注意的地方：引導(dǎo)審計(jì)員的行為：審計(jì)員在任何情況下，在沒有陪同或未穿戴指定服裝（如：安全眼鏡，頭套，實(shí)驗(yàn)室大衣）時，不允許訪問工廠的任何部分或區(qū)域。記錄和報(bào)告：企業(yè)應(yīng)確定由誰來做什么（記錄、事先審閱文件等），審計(jì)過程中工廠專人負(fù)責(zé)做詳細(xì)記錄。文件：應(yīng)保留審計(jì)員審閱過的和提供給審計(jì)員的詳細(xì)的、標(biāo)明日期的所有文件清單

16、?？截悾禾峁┙o審計(jì)員的任何資料均應(yīng)保留其復(fù)印件，提供給審計(jì)員的所有被認(rèn)為是機(jī)密的文件，均應(yīng)標(biāo)明“機(jī)密”字樣。25如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查過程中工廠應(yīng)注意26如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查過程中工廠應(yīng)注意的地方：取樣：審計(jì)過程中收集的樣品應(yīng)完整記錄樣品的描述，同時采集相同樣品并保留。審計(jì)發(fā)現(xiàn)/改正：審計(jì)員發(fā)現(xiàn)的問題，如果容易改正，應(yīng)盡早改正（最好在審計(jì)結(jié)束前）。建議讓檢查組每天反饋發(fā)現(xiàn)的問題，以便進(jìn)一步解釋和及時進(jìn)行整改或提出整改方案。照相/攝像：門衛(wèi)處應(yīng)設(shè)標(biāo)牌指示：照相機(jī)、錄音機(jī)、其他電子記錄設(shè)備、火器及其他武器禁止帶入。26如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查過

17、程中工廠應(yīng)注意27如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查過程中工廠應(yīng)注意的地方：公司陪同 是質(zhì)量、生產(chǎn)或相關(guān)領(lǐng)域的管理人員 保持禮貌的和專業(yè)的態(tài)度 了解公司的運(yùn)作，組織結(jié)構(gòu)和政策 有權(quán)利在公司內(nèi)部跨部門獲取信息和記錄 知道應(yīng)做什么并保持與管理層的聯(lián)系 作為審計(jì)的協(xié)調(diào)者27如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查過程中工廠應(yīng)注意28如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查末次會議的準(zhǔn)備檢查組：匯總發(fā)現(xiàn)的問題，將問題進(jìn)行分類：“嚴(yán)重”、“主要”和“一般 ”缺陷末次會議：組長主持，簡短地陳述發(fā)現(xiàn)問題，也是企業(yè)在現(xiàn)場檢查時對檢查組發(fā)現(xiàn)問題進(jìn)行解釋的最后機(jī)會。28如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查末次會議的準(zhǔn)備

18、29如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查綜合評定采用風(fēng)險(xiǎn)評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進(jìn)行評定?；颈３峙c國際通用的判定原則的一致性，具體如下：1. 采用國際（通用）分類方式對檢查缺陷進(jìn)行分類（嚴(yán)重、主要、一般）。2. 將弄虛作假等欺詐行為定為嚴(yán)重缺陷。3. 可根據(jù)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)大小，將幾項(xiàng)一般缺陷或者主要缺陷經(jīng)綜合評定后，上升為主要缺陷或嚴(yán)重缺陷。4. 所評定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類別有關(guān)。29如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查綜合評定30如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查檢查結(jié)論 （一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情況證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，評定

19、結(jié)果為“符合”； （二）有嚴(yán)重缺陷或有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情況或計(jì)劃不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，評定結(jié)果為“不符合” 。30如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查檢查結(jié)論31如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查缺陷項(xiàng)目整改要求：檢查結(jié)束后20個工作日內(nèi)，向CFDA藥品認(rèn)證管理中心報(bào)送整改報(bào)告或整改計(jì)劃。 對現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷逐一進(jìn)行整改，并形成完整的整改報(bào)告或整改計(jì)劃。 對于整改所需時間較長的（超過一個月），須制定詳細(xì)的整改方案并附詳細(xì)的整改項(xiàng)目完成時間、責(zé)任人等信息。整改計(jì)劃全部落實(shí)后須向藥品認(rèn)證管理中心報(bào)送完整的整改情

20、況。 接到整改報(bào)告或整改計(jì)劃后，藥品認(rèn)證管理中心將根據(jù)整改的質(zhì)量并結(jié)合現(xiàn)場檢查的情況對藥品GMP認(rèn)證檢查申請進(jìn)行綜合評定。31如何迎接藥品GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查缺陷項(xiàng)目整改要求32藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)企業(yè)藥品質(zhì)量管理體系評估、工廠主文件、質(zhì)量手冊、質(zhì)量方針、管理層責(zé)任和承諾等的檢查。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆

21、、差錯等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。 第十一條質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。 32藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)企業(yè)藥品質(zhì)量管理體系評估什么是質(zhì)量管理體系？質(zhì)量管理體系是在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系，是為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)質(zhì)量滿足規(guī)定的或潛在的要求，由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動、能力和資源等要素構(gòu)成的有機(jī)整體。也就是說，為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)的組織

22、機(jī)構(gòu)、職責(zé)和權(quán)限、工作方法和程序、技術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來所形成的一個有機(jī)整體，稱之為企業(yè)的質(zhì)量管理體系。藥品質(zhì)量管理體系33什么是質(zhì)量管理體系？藥品質(zhì)量管理體系33質(zhì)量關(guān)系質(zhì)量管理（QM）質(zhì)量保證（QA）GMP質(zhì)量控制（QC）藥品質(zhì)量管理體系34質(zhì)量關(guān)系質(zhì)量管理（QM）質(zhì)量保證（QA）GMP質(zhì)量控制（QC質(zhì)量保證（QA）、GMP和質(zhì)量控制（QC）是藥品質(zhì)量管理（QM）的三個相互關(guān)系的方面；質(zhì)量管理的不同層次之間的關(guān)系，它們呈串聯(lián)狀；質(zhì)量管理，定義了一個組織致力于保證質(zhì)量所制定的總方針，是最高級別的；質(zhì)量保證（廣義概念），是確保方針得以貫徹，包括所有獨(dú)立地或共同影響產(chǎn)

23、品質(zhì)量的活動，保證藥品達(dá)到所需要求的質(zhì)量，它也同樣貫穿于產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)。GMP是質(zhì)量保證的一部分，用以確保產(chǎn)品的生產(chǎn)保持一致性，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，適用于其使用目的并達(dá)到注冊許可的要求。 質(zhì)量控制是GMP的一部分，它涉及取樣、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu)、文件管理和產(chǎn)品發(fā)放程序。藥品質(zhì)量管理體系35質(zhì)量保證（QA）、GMP和質(zhì)量控制（QC）是藥品質(zhì)量管理（QICH Q10的質(zhì)量管理體系模式36藥品質(zhì)量管理體系ICH Q10的質(zhì)量管理體系模式36藥品質(zhì)量管理體系建立質(zhì)量管理體系應(yīng)考慮的原則綜合考慮和整合世界主要國家和地區(qū)的GMP最新要求和發(fā)展趨勢；覆蓋相互關(guān)聯(lián)的各部門之間和跨部門之間的各種活動和管理體系

24、以實(shí)現(xiàn)對藥品生產(chǎn)全過程的控制，包括物料采購、產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量評價、產(chǎn)品儲存和發(fā)運(yùn)、銷售流通的整個過程，從而保證藥品質(zhì)量；建立書面的政策和流程文件以規(guī)范藥品生產(chǎn)全過程的活動，對全過程生產(chǎn)質(zhì)量活動有記錄可查；37藥品質(zhì)量管理體系建立質(zhì)量管理體系應(yīng)考慮的原則37藥品質(zhì)量管理體系建立質(zhì)量管理體系應(yīng)考慮的原則有適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和記錄，確保員工正確理解所從事崗位的工作要求、相關(guān)產(chǎn)品知識及質(zhì)量要求、法律法規(guī)包括GMP 的要求；制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系必須包含對質(zhì)量管理體系的定期審核制度，促使企業(yè)找出差距并指明持續(xù)改進(jìn)的方向；建立糾正和預(yù)防措施（CAPA），對審計(jì)或自查中發(fā)現(xiàn)的問題予以改正并建立長期性預(yù)防措施，

25、以保持與現(xiàn)行法規(guī)要求的一致性。38藥品質(zhì)量管理體系建立質(zhì)量管理體系應(yīng)考慮的原則38藥品質(zhì)量管理體系39藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告審閱藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。 39藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序，質(zhì)量風(fēng)40質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序圖 40質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序圖41質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管

26、理運(yùn)用舉例如何對供應(yīng)商實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估，從而采取相應(yīng)的審計(jì)措施和不同的審計(jì)頻次？ 如何運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確定工廠標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）的審閱頻率？生產(chǎn)潔凈區(qū)微生物環(huán)境監(jiān)測位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估41質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理運(yùn)用舉例如何對供應(yīng)商實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估，從而采取相42根本原因分析和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理根本原因分析方法是回顧性的，用以檢查已經(jīng)發(fā)生 的事情：確定發(fā)生了什么確定為什么發(fā)生確定怎樣做可以防止事件再次發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理關(guān)注于數(shù)據(jù)、信息和潛在的將來的結(jié)果與決策：識別潛在風(fēng)險(xiǎn)分析潛在風(fēng)險(xiǎn)評價潛在風(fēng)險(xiǎn)控制潛在風(fēng)險(xiǎn)文件化、溝通與定期回顧42根本原因分析和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理根本原因分析方法是回顧性的，用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有

27、以下兩條基本原則：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估的最終目的在于保護(hù)患者的利益。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。43質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有以下兩條基本原則：4344藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)訂用途和注冊要求 - 產(chǎn)品效期的確定 - 內(nèi)控放行限度的制定 - 工藝限度的確定 - 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧如何分析 例如：某產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)中含量測定范圍為90.0-110.0%，如何確定其內(nèi)控放行限度？工藝限度應(yīng)如何確定？當(dāng)產(chǎn)品含量為以下值時，應(yīng)如何處理？ 88.0% 92.5% 95.5% 99.5% 44藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)確保所

28、生產(chǎn)的藥品符合預(yù)訂45Out of Specification 超標(biāo)結(jié)果 超標(biāo)結(jié)果Out-of-Specification (OOS) Result 不符合已確定標(biāo)準(zhǔn)的測試項(xiàng)目的結(jié)果證實(shí)的超標(biāo)結(jié)果Confirmed OOS Result 通過確定原因識別或重新測試，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查無法確定最初的超標(biāo)結(jié)果無效，則此超標(biāo)結(jié)果被認(rèn)為是證實(shí)的超標(biāo)結(jié)果超限結(jié)果Out-of-Limits (OOL) Result 符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)但超過此測試項(xiàng)目所設(shè)定的內(nèi)控限度的結(jié)果超趨勢Out-of-Trend/Tolerance 測定數(shù)據(jù)超出了所建立的標(biāo)準(zhǔn)的情形45Out of Specification 超標(biāo)結(jié)果 超標(biāo)

29、46OOT 超限結(jié)果 關(guān)鍵參數(shù)、中控參數(shù)、成品質(zhì)量分析參數(shù)的歷史數(shù)據(jù)通常都可以用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法得出正常的參數(shù)波動范圍，任何偶然發(fā)生的一例超出該范圍的事件都被認(rèn)為是超出了既定的系統(tǒng)趨勢。OOT就是在檢測過程中，檢測結(jié)果超出了一定批次產(chǎn)品檢測結(jié)果統(tǒng)計(jì)的趨勢圖。 OOT是在 Risk-Based（基于風(fēng)險(xiǎn)）和 Continuous Improvement （持續(xù)改進(jìn)）指導(dǎo)原則下發(fā)展出來的一個概念，主要用于內(nèi)部監(jiān)控。 對OOT可進(jìn)行調(diào)查，也可不進(jìn)行調(diào)查，因?yàn)檫@個檢測結(jié)果也是合格的，并不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。 視OOT的嚴(yán)重程度，可對此采取一定的調(diào)查來確認(rèn)此類超出系統(tǒng)趨勢的原因，用于防止更大范圍的系統(tǒng)失誤的發(fā)

30、生。OOS與OOT的不同在于對OOS必須進(jìn)行調(diào)查，直至查找出產(chǎn)生OOS的原因。如在調(diào)查過程中，是非實(shí)驗(yàn)室原因，則啟動偏差調(diào)查，從而使OOS與偏差有一個好的銜接點(diǎn)，直至最終查找出偏差產(chǎn)生的根本原因。46OOT 超限結(jié)果 關(guān)鍵參數(shù)、中控參數(shù)、成品質(zhì)量分析參數(shù)的47特殊原因：只有在特殊情形下才會影響工藝的情況或事件，不是通常和日常工藝操作的一部分。特殊原因是間歇的、不可預(yù)知的和不穩(wěn)定的。當(dāng)特殊原因?qū)ψ儺愑杏绊憰r，工藝是不穩(wěn)定的和無法預(yù)見的。一般原因：變異的原因呈現(xiàn)為工藝的固有變異的一部分。一般原因可以描述為隨機(jī)的、預(yù)料中的和普遍的。當(dāng)所有變異都源于一般原因時，工藝是穩(wěn)定的和可預(yù)見的。特殊原因和一般原

31、因 47特殊原因：只有在特殊情形下才會影響工藝的情況或事件，不是48差異類型 “沒有正確區(qū)分這兩種偏差，是造成極大的浪費(fèi)的根源。Failure to distinguish between these two types of variation is a tremendous source of wasted energy in business today.- 愛德華 戴明 Dr. W. Edwards Deming回答以下問題我們到達(dá)工廠的時間是否每天完全相同? 造成偏差的普通原因是什么? 造成偏差的特殊原因是什么?哪種偏差容易被發(fā)現(xiàn)? 應(yīng)該最先消除哪種偏差?48差異類型 “沒有正確區(qū)分

32、這兩種偏差，是造成極大的浪費(fèi)的根49如何使用控制圖時間 (小時/天/星期/小時/順序)控制上限 測量平均控制下限一旦你已經(jīng)改進(jìn)了流程，你可以在將來使用控制圖來監(jiān)測它?？刂茍D可以幫助我們防止流程再次惡化49如何使用控制圖時間 (小時/天/星期/小時/順序)控制上50標(biāo)準(zhǔn)限和控制限標(biāo)準(zhǔn)限 (Specification Limits) 是由顧客設(shè)定的，對于我們就是指產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)。它規(guī)定了什么樣的藥品是安全的它規(guī)定我們應(yīng)該達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)限決定產(chǎn)品的放行或報(bào)廢控制限 (Control Limits) 是由工藝決定的。 我們達(dá)到能夠達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)控制限應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)限之內(nèi)控制限有助于超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查。為防止混淆，在

33、同一張表格中避免同時使用標(biāo)準(zhǔn)限和控制限!50標(biāo)準(zhǔn)限和控制限標(biāo)準(zhǔn)限 (Specification Li51工序能力 流程沒有特殊原因，是否需要改進(jìn)？ 穩(wěn)定的流程是否是有效的流程？51工序能力 流程沒有特殊原因，是否需要改進(jìn)？52工序能力指數(shù) Cp 接受限度 USL LSL Cp = 工藝能力 6s 工序能力計(jì)算52工序能力指數(shù) Cp工序能力計(jì)算53工序能力指數(shù) Cpk USL - XCpk-upper = 3sCpk-overall =X LSL min Cpk-up, Cpk-loCpk-lower = 3s工序能力計(jì)算53工序能力指數(shù) Cpk 工序能力計(jì)算54Cpk 準(zhǔn)則區(qū)域Cpk 范圍描述

34、紅Cp 1.0 可憐，軟弱，能力不夠黃 1.0 Cp 1.67 優(yōu)異，強(qiáng)大，有能力工序能力計(jì)算54Cpk 準(zhǔn)則工序能力計(jì)算55生產(chǎn)工藝的研發(fā) - 建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP， Quality Target Product Profile） - 識別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs, Critical Quality Attributes) - 研究原輔料成分的質(zhì)量特性 - 研究適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPS，Critical Product Parameters） - 制定適合的質(zhì)量控制策略 - 研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性產(chǎn)生影響的所有

35、潛在因素前期研發(fā)對工藝參數(shù)變化和對產(chǎn)品質(zhì)量影響的認(rèn)識越充分、越深入，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的工藝偏差和變更就越少。生產(chǎn)工藝過程控制藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)55生產(chǎn)工藝的研發(fā)生產(chǎn)工藝過程控制藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分56應(yīng)不斷提高工藝控制的水平 - 工藝投入生產(chǎn)運(yùn)行之后，應(yīng)定期進(jìn)行回顧分析或產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝過程存在的問題和不良趨勢； - 采用各種質(zhì)量統(tǒng)計(jì)工具控制數(shù)據(jù)的偏離度，如運(yùn)用6和工序能力指數(shù)（Cpk）管理產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和提高生產(chǎn)工藝的能力等； - 對關(guān)鍵控制參數(shù)與中間產(chǎn)品和產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析。生產(chǎn)工藝過程控制56應(yīng)不斷提高工藝控制的水平生產(chǎn)工藝過程控制57藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)

36、場檢查部分關(guān)注點(diǎn)物料的有效期和復(fù)驗(yàn)期，到復(fù)驗(yàn)期的原輔料要及時復(fù)驗(yàn)，到有效期的原輔料要及時通知質(zhì)量管理部門進(jìn)行報(bào)廢銷毀。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第一百一十三條只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行并在有效期或復(fù)驗(yàn)期內(nèi)的原輔料方可使用。第一百一十四條原輔料應(yīng)當(dāng)按照有效期或復(fù)驗(yàn)期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特殊情況，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。 57藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)物料的有效期和復(fù)驗(yàn)期，到有效期/復(fù)驗(yàn)期管理物料在貯存過程中不可避免的存在物理、化學(xué)性質(zhì)的變化，導(dǎo)致原檢驗(yàn)合格的物料在儲存一定時間后可能變?yōu)椴缓细?，因此，?yīng)確定物料有效期或復(fù)驗(yàn)期，并進(jìn)行控制。根據(jù)物料自身的物理、化學(xué)穩(wěn)定性

37、或根據(jù)對物料的質(zhì)量穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定物料的貯存期。在國際上，制藥行業(yè)一般是將原料藥和成品藥的GMP要求分開制定的，原料藥執(zhí)行ICH Q7，而中國GMP 包括了原料藥和成品藥。58有效期/復(fù)驗(yàn)期管理物料在貯存過程中不可避免的存在物理、化學(xué)性有效期/復(fù)驗(yàn)期管理ICH Q7 11.6 Expiry and Retest Dating 11.60 When an intermediate is intended to be transferred outside the control of the manufacturers material management system and an ex

38、piry or retest date is assigned, supporting stability information should be available (e.g. published data, test results). 11.61 An API expiry or retest date should be based on an evaluation of data derived from stability studies. Common practice is to use a retest date, not an expiration date. 11.6

39、2 Preliminary API expiry or retest dates can be based on pilot scale batches if (1) the pilot batches employ a method of manufacture and procedure that simulates the final process to be used on a commercial manufacturing scale; and (2) the quality of the API represents the material to be made on a c

40、ommercial scale. 11.63 A representative sample should be taken for the purpose of performing a retest. 59有效期/復(fù)驗(yàn)期管理ICH Q7 11.6 Expiry an有效期/復(fù)驗(yàn)期管理 FDA - Guidance for Industry Drug Substance Chemistry, Manufacturing, and Controls Information - August 6, 2010 Retest Period: The period of time during whi

41、ch the drug substance is expected to remain within its specification and, therefore, can be used in the manufacture of a given drug product, provided that the drug substance has been stored under the defined conditions. After this period, a batch of drug substance destined for use in the manufacture

42、 of a drug product should be retested for compliance with the specification and then used immediately. A batch of drug substance can be retested multiple times and a different portion of the batch used after each retest, as long as it continues to comply with the specification. For most biotechnolog

43、ical/biological substances known to be labile, it is more appropriate to establish a shelf life than a retest period. The same may be true for certain antibiotics (VICH GL3(R). 60有效期/復(fù)驗(yàn)期管理 FDA - Guidance f通常有效期和復(fù)驗(yàn)期只需指定一個，使用有效期還是復(fù)驗(yàn)期關(guān)鍵在于原料藥是否穩(wěn)定；對于大多數(shù)原料藥，更傾向于使用復(fù)驗(yàn)期而非有效期；但對于生化制品或部分抗生素產(chǎn)品，由于其性狀通常不太穩(wěn)定，應(yīng)使用有效

44、期。有效期/復(fù)驗(yàn)期管理61通常有效期和復(fù)驗(yàn)期只需指定一個，使用有效期還是復(fù)驗(yàn)期關(guān)鍵在于對于有明確有效期（經(jīng)國家主管部門備案批準(zhǔn)，生產(chǎn)廠家明確標(biāo)識在其說明書或包裝標(biāo)簽上的有效期）的物料就不存在復(fù)驗(yàn)期；對于規(guī)定了有效期的物料，在過有效期后即做報(bào)廢處理，即使復(fù)驗(yàn)合格也不得再使用；對于有復(fù)驗(yàn)期的物料，復(fù)驗(yàn)期到期后需進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，只要復(fù)驗(yàn)合格，理論上物料可以一直使用下去；對于沒有有效期或復(fù)驗(yàn)期的物料，性質(zhì)非常穩(wěn)定的物料和批量較大但用量不大的物料都適合通過復(fù)驗(yàn)的方式建立合適的復(fù)驗(yàn)期；對于性質(zhì)不穩(wěn)定或使用周期短的物料建議建立一定貯存要求下的有效期進(jìn)行控制。有效期/復(fù)驗(yàn)期管理62對于有明確有效期（經(jīng)國家主管部門備

45、案批準(zhǔn)，生產(chǎn)廠家明確標(biāo)識在法規(guī)未明確規(guī)定可以進(jìn)行多少次的復(fù)驗(yàn)或復(fù)驗(yàn)期不得超過多長，理論上可以進(jìn)行無數(shù)次復(fù)驗(yàn)，復(fù)驗(yàn)期可以一直延續(xù)下去；但事實(shí)上，長期保存的物料是會發(fā)生變化的，很多情況下，這樣的變化在物料原先的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及的指標(biāo)或方法條件下不一定能夠控制，因此不建議無限制的使用復(fù)驗(yàn)來延長貯存期；貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特殊情況，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。有效期/復(fù)驗(yàn)期管理63法規(guī)未明確規(guī)定可以進(jìn)行多少次的復(fù)驗(yàn)或復(fù)驗(yàn)期不得超過多長，理論64第三章 潔凈度級別及監(jiān)測第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌

46、裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。 B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。 C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)64第三章 潔凈度級別及監(jiān)測藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)65潔凈度級別及監(jiān)測以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：潔凈度 級別懸浮粒子最大允許數(shù)/m3靜態(tài)動態(tài) 0.5 m 5.0 m 0.5 m 5.0

47、 m A 級3,520203,52020 B 級3,52029352,0002,900C 級352,0002,9003,520,00029,000D 級3,520,00029,000不作規(guī)定不作規(guī)定65潔凈度級別及監(jiān)測以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：66潔凈度級別及監(jiān)測注：（1）為確認(rèn)A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以5.0 m的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D

48、級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。66潔凈度級別及監(jiān)測注：67潔凈度級別及監(jiān)測解讀：ISO 14644-1、US 和EU 潔凈間標(biāo)準(zhǔn)67潔凈度級別及監(jiān)測解讀：68潔凈度級別及監(jiān)測解讀：等級級別 ISO14644-1 空氣中懸浮粒子潔凈度以等級序數(shù)N 命名，各種被考慮粒徑D 的粒子Cn的最大允許濃度用下述公式確定：式中， - Cn: 大于等于被考慮粒徑的粒子最大允許濃度（pc/m3），以有效數(shù)為3 位四舍五入到最靠近的整數(shù)。 - N: ISO 等級級別，最大不超過9。ISO 等級級別N之間的中間數(shù)可以按0.1 為最小允許遞增值進(jìn)行規(guī)定。 - D:

49、 以微米（m）計(jì)的被選粒徑。 - 0.1: 為一常數(shù)，表示以微米（m）計(jì)的量綱。68潔凈度級別及監(jiān)測解讀：69潔凈度級別及監(jiān)測解讀：最少采樣點(diǎn)數(shù)目 ISO14644-1式中， - NL：最少采樣點(diǎn)數(shù)（四舍五入為整數(shù)）。 - A：潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以計(jì)。 注：在單向流情況下，面積A可以認(rèn)為是垂直于氣流方向上的橫截面積。69潔凈度級別及監(jiān)測解讀：70潔凈度級別及監(jiān)測解讀：每次采樣量 ISO14644-1指定的ISO 等級在考慮最大粒徑的粒子濃度限值時，在每個采樣點(diǎn)要采集足夠的空氣量，保證能檢測出至少20個粒子。 每個采樣點(diǎn)的每次采樣量VS用下式確定：式中，- VS：每個采樣點(diǎn)每次最少采樣量，用

50、升表示。- Cn m：為相關(guān)等級規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級限值（pc/m3空氣）。- 20：當(dāng)粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到的粒子數(shù)。每個采樣點(diǎn)的采樣量至少為2 升，采樣時間最少為1 分鐘。70潔凈度級別及監(jiān)測解讀：71潔凈度級別及監(jiān)測解讀：每次采樣量 ISO14644-1 ISO 14644-1 對不同潔凈級別明確規(guī)定了不同的采樣量（以28.3升/分鐘粒子采樣儀為例） A級（靜態(tài)和動態(tài)） 每個點(diǎn)采樣 1 m3（35分鐘） B級（靜態(tài)） 690升（25分鐘） B級（動態(tài)） 28.3升（1分鐘） C級和D級 28.3升（1分鐘）71潔凈度級別及監(jiān)測解讀：72潔凈度級別及監(jiān)測（2）在確認(rèn)級別

51、時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免5.0 m 懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。 72潔凈度級別及監(jiān)測（2）在確認(rèn)級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的73潔凈度級別及監(jiān)測解讀：該規(guī)定暗示了舊的長管式中央粒子計(jì)數(shù)器在潔凈房間分級中將不再被接受，因?yàn)槠湮竭^多的塵粒（尤其是5.0 m 的塵粒）。用于分級目的時，應(yīng)優(yōu)先使用現(xiàn)代短管便攜式粒子計(jì)數(shù)器。在塵粒計(jì)數(shù)器的校準(zhǔn)證書上應(yīng)當(dāng)提到管的長度以及材質(zhì)（不銹鋼或聚合物）

52、的性質(zhì)。73潔凈度級別及監(jiān)測解讀：74潔凈度級別及監(jiān)測解讀：測試塵粒的粒徑時，如使用遙控采樣系統(tǒng)，必須考慮管的長度和任何彎曲的半徑和塵粒丟失的關(guān)系。特別關(guān)注的是在遠(yuǎn)程系統(tǒng)中5.0 m塵粒的沉淀情況（舉一個粗略的例子，1.5米長的S-形彎管可吸附約30%的5.0 m 塵粒）。公司必須確認(rèn)其0.5 m 和5.0 m 的塵粒采樣器及采樣系統(tǒng)?！霸趩蜗蛄飨到y(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭”意味著等動力設(shè)計(jì)依據(jù)主要是以百級區(qū)為基礎(chǔ)的，根據(jù)百級區(qū)的風(fēng)速計(jì)算并設(shè)計(jì)取樣頭和取樣管。 74潔凈度級別及監(jiān)測解讀：75第三章 潔凈度級別及監(jiān)測第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測： （一）根據(jù)潔凈度級別

53、和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。 （二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)5.0 m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。 （三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。 （四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長

54、度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 （五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時的空氣采樣量不同。 （六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m的懸浮粒子時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。 （七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 （八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。 （九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。75第三章 潔

55、凈度級別及監(jiān)測第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)76潔凈度級別及監(jiān)測解讀： GB/T16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法76潔凈度級別及監(jiān)測解讀：77潔凈度級別及監(jiān)測解讀： GB/T16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法77潔凈度級別及監(jiān)測解讀：78 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)如下潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降碟 (90mm)cfu/4小時表面微生物接觸 (55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A 級1111B 級10555C 級1005025D 級20010050潔凈度級別及監(jiān)測78 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)如下潔凈度級別浮79第三章 潔凈度級

56、別及監(jiān)測注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。79第三章 潔凈度級別及監(jiān)測注：80制定環(huán)境監(jiān)控方案的原則明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面人員科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控80制定環(huán)境監(jiān)控方案的原則明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)81參考資料中國新版GMP ISO

57、14644-1：空氣潔凈度等級劃分GB/T16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法GB/T16293-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法GB/T16294-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法81參考資料中國新版GMP 82容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)：用來容納和保護(hù)藥品的包裝材料的組合- 容器膠塞密閉系統(tǒng)：包括西林瓶、膠塞和鋁蓋融封密閉系統(tǒng)：玻璃或塑料材質(zhì)的安瓿瓶金屬管容器密閉性測試：用物理或微生物挑戰(zhàn)的方法測試容器密閉系統(tǒng)的密閉性，來保證無菌藥品在有效期內(nèi)的無菌性。藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查部分關(guān)注點(diǎn)82容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)：用來容納和保護(hù)藥品的包裝材料的83容器膠塞密封系統(tǒng)容器膠塞密閉系統(tǒng)的考察用三個不同批號的容器進(jìn)行無菌培養(yǎng)基灌裝，并成功地通過微生物浸侵實(shí)驗(yàn)；在已確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行測試；使用的容器已經(jīng)過正常生產(chǎn)過程中最大次數(shù)的清洗和滅菌；83容器膠塞密封系統(tǒng)容器膠塞密閉系統(tǒng)的考察84容器膠塞密封系統(tǒng)容器膠塞密閉性測試微