如何建立質量體系

1、如何建立質量體系并確保其有效運行因素控制制Factors control質量管理系統(tǒng)生產系統(tǒng)動力設施與生產設備物料系統(tǒng)實驗室控制包裝和貼簽管理質量管理理工程與與GMP質量管理理工程與與GMP消費者（和其他利益相關方）Customer要求Requirement 消費者（和其他利益相關方）customer要求Requirement管理職責Responsibilies 產品實現管理、分析和改善資源管理產品持續(xù)改進質量系統(tǒng) / Improve quality system continually 質量體系系文件與記錄系統(tǒng)驗證生產管理設備設施管理供應商管理物料管理質量職責主要質量控制流程實驗室管理計量管

2、理風險管理流程偏差管理流程變更管理流程質量回顧流程CAPA管理投訴與召回自檢管理流程文件系統(tǒng)統(tǒng)文件結構構文件系統(tǒng)統(tǒng)規(guī)程起草草與執(zhí)行行基于法規(guī)規(guī)法規(guī)明確確要求的的流程和和職責，將法規(guī)規(guī)改寫為為自己的的規(guī)程如，產品品放行、召回基于組織織職責、依從法法規(guī)法規(guī)明確確流程要要求，結結合自己己的組織織職責編編寫如，變更更管理、偏差管管理、供供應商管管理、驗驗證管理理等基于流程程設計、遵循法法規(guī)法規(guī)僅明明確了原原則要求求，應按按照自己己的流程程設計編編寫如，生產產現場管管理、批批記錄管管理、CAPA管理、風風險管理理等普遍應克克服的問問題QA包辦一切切！缺乏乏可操作作性脫離自身身流程，缺乏現現實性文件系統(tǒng)統(tǒng)

3、規(guī)程起草草與執(zhí)行行誰執(zhí)行誰誰起草的的重要性性注冊標準準與風險險評估的的作用與與意義，如非無菌產產品氨基基酸熱源源內毒素素控制要要求對D級環(huán)境清清潔程序序的影響響不同取樣樣（間）流程要要求不同同的管理理規(guī)程主要的質質量管理理流程的的管理目目的和意意義是什什么？偏差管理理變更管理理產品質量量回顧風險管理理一些主要要質量管管理規(guī)程程的實施施要點偏差管理理變更管理理CAPA風險管理理產品質量量回顧投訴管理理OOS供應商管管理實驗室管管理規(guī)范范（理化化、微生生物、無無菌）GMP自檢（審審計）標簽/標識管理理生產現場場管理（預防差差錯、污污染、交交叉污染染管理）生產批記記錄/檢驗記錄錄的管理理偏差控制制的

4、重點點企業(yè)文化化對偏差差管理的的影響，考核的的負面作作用應急措施施的有效效性和合合理性產品的隔隔離與保保護過程的詳詳細記錄錄偏差處理理時，物物料的管管理標識、隔離、返工、復檢產產品釋放放影響范圍圍、影響響程度及及風險評評價相連批次次的評價價根本原因因的深度度和準確確性系統(tǒng)的、體系的的原因5WHY偏差控制制控制的的重點keys of deviationcontrol偏差事故偏差原因因的調查查什么時候候由誰發(fā)發(fā)現的偏偏差？偏差的結結果是什什么？什么是可可能的根根源？這種情況況以前發(fā)發(fā)生過嗎嗎？對產品的的質量會會造成什什么風險險？偏差處理理糾正措措施的制制定基于質量量風險CAPA的有效性性必要的監(jiān)監(jiān)

5、控、檢檢驗、穩(wěn)穩(wěn)定性考考察誤解QA是偏差調調查的主主體QA決定結果果出現偏差并識別偏差部門采取應急措施報告偏差填寫偏差調查表QA對偏差分類否是否成立偏差處理小組重大偏差成立偏差處理小組影響及風險分析根本原因調查預防糾正措施制定CAPA執(zhí)行并報告是是否QA負責人關閉偏差質量負責人關閉偏差重大偏差是否偏差處理理流程圖圖一些常見見的典型型偏差處處理收率超出出標準高于標準準低于標準準設備突發(fā)發(fā)性故障障篩網破裂裂過濾袋漏漏（跑）料物料標示示/生產標示示錯誤變更控制制的重點點keys of deviationcontrol變更的影影響范圍圍界定不僅僅是是變更主主體本身身，“人人、機、料、法法、環(huán)”變更計劃

6、劃的風險險評價直接風險險與間接接風險法規(guī)/注冊風險險變更計劃劃實施效效果的評評價驗證與確確認穩(wěn)定性評評價變更部門申請變更填寫變更申請表QA分類QA負責人關閉變更質量負責人關閉變更執(zhí)行計劃并報告結果制定變更實施計劃影響及風險分析成立變更評估小組主要變更是否成立變更評估小組主要變更是否是否是否批準實施計劃變更處理理流程圖圖一些常見見的典型型變更處處理批量變更更增加總混混步驟改變總混混方式和和設備生產設備備的變化化（結構構、工作作機理）原輔料供供應商的的變更產品質量量回顧趨勢分析析是核心心是否正態(tài)態(tài)均值是否否明顯偏偏離標準準中值是否明顯顯趨向于于標準限限度的一一端發(fā)現系統(tǒng)統(tǒng)缺陷是是目的通過CAPA改

7、進系統(tǒng)統(tǒng)是宗旨旨URS用戶需求求運行確認認性能確認認安裝確認認設計確認認結構測試試工廠測試試/現場測試試設計文件件需要與標標準確認 確認新產品/新項目工藝驗證證變更控制制系統(tǒng)運行行與維護護驗證的重重要概念念功能性要要求驗證主計計劃與年年度驗證證計劃驗證主計計劃識別系統(tǒng)統(tǒng)中驗證證的對象象評估確定定驗證的的內容參考實例例有關再驗驗證周期期法規(guī)/風險評估估無菌模擬擬罐裝-每年無菌滅菌菌工藝-每半年非無菌產產品工藝藝驗證-2-3年設備設施施-5年左右HAVC/純化水-3年左右工藝驗證證原料藥起始物料料與批號號追溯關鍵工藝藝參數的的評價及及驗證研研究設計計回收溶媒媒標準研研究與套套用工藝藝驗證設設計回收

8、母液液標準研研究與套套用工藝藝驗證設設計雜質去除除驗證溶媒中雜雜質去除除的驗證證穩(wěn)定性工藝驗證證制劑各工藝步步驟的工工藝參數數與質量量特征的的評價與與確定取樣規(guī)劃劃接受標準準片劑制粒粒松密度、粒度分分別、流流動性等等物理質質量特征征片劑壓片片取樣代表表性問題題重量差異異、硬度度、厚度度清潔驗證證原料藥不僅關注注上一個個產品的的殘留，而且要要關注上上一個產產品中間間產品的的殘留、副產物物殘留清洗溶劑劑的殘留留清洗劑的的殘留閥門管道道的清洗洗風險取樣擦拭、淋淋洗、漂漂洗水清洗的幾幾個周期期需要確確認產品生產產結束至至清洗的的時間間間隔清洗后放放置的時時間限度度連續(xù)生產產同品種種的周期期清潔驗證證制

9、劑產品分組組與最難難清洗產產品的認認定設備分組組與最難難清洗設設備的認認定設備鏈的的面積取樣擦拭、淋淋洗接受標準準目測潔凈凈清潔后在在設備表表面上無無可見殘殘留物。加樣研研究發(fā)現現對大多多數活性性成分來來說限度度濃度都都是可見見的(可能不適適用于高高活性低低劑量藥藥物。)不超過10ppm一種產品品出現在在另外一一種產品品中的量量的限度度(基于起始始物料中中重金屬屬含量)。不超過0.1%一種產品品的一般般治療劑劑量出現現在之后后服用產產品中的的最大日日劑量中中。清潔驗證證取樣回收收率大于50%分析方法法驗證最低檢測測限靈敏度無菌產品品生產涉涉及的一一些特殊殊驗證培養(yǎng)基模模擬灌裝裝消毒劑消消毒效果

10、果驗證滅菌柜性性能驗證證更衣程序序確認已滅菌物物品有效效期驗證證（包括括培養(yǎng)基基。實驗驗器具、無菌衣衣、生產產用滅菌菌器具等等）主要原輔輔料及中中間體微微生物負負荷檢測測方法學學驗證微生物回回收率驗驗證生產滅菌菌設備及及管道滅滅菌效果果的確認認菌種保藏藏方式確確認無菌產品品包裝壽壽命周期期確認生產用無無菌衣滅滅菌最大大次數驗驗證無菌生產產區(qū)大消消毒效果果確認環(huán)境監(jiān)測測平皿監(jiān)監(jiān)測效果果確認報警系統(tǒng)統(tǒng)確認產品內毒毒素檢測測方法學學確認兩個重要要記錄的的管理生產批記記錄和原原始檢驗驗記錄嚴格受控控起草、審審核、審審批、印印制、發(fā)發(fā)放的流流程嚴格格管理逐頁進行行編碼管管理記錄內容容QC實驗室管管理分析

11、方法法驗證與與確認儀器的驗驗證HPLC/GC/IR、培養(yǎng)箱箱、恒溫溫恒濕箱箱、天平平標準品/對照品管管理效期、開開瓶效期期、溶液液效期標示、批批號管理理取樣、分分樣與留留樣持續(xù)穩(wěn)定定性與加加速穩(wěn)定定性OOS與OOTGMP實施中常常見問題題實際工藝藝與注冊冊工藝不不一致問問題成品零頭頭問題偏差無法法如實記記錄的問問題工藝缺陷陷而無法法“解決決”變更隨意意而且風風險評估估缺失問問題批量、供供應商風險管理理注重形形式旋風干燥燥管道的的清洗風風險擴大批量量變更帶帶來的保保溫時間間延長對對穩(wěn)定性性的影響響巴氏消毒毒換熱器器安裝在在純水儲儲罐內，滲漏污污染的巨巨大風險險回收溶劑劑及母液液套用標標準控制制及驗證證缺失GMP實施中常常見問題題微生物實實驗室菌菌種與培培養(yǎng)基管管理問題題批號管理理、存放放風險QC實驗室忽忽視驗證證，包括括儀器和和法定方方法的確確認HAVC、純化水水等的行行動限、警戒線線成品收率率長期異異常偏高高的問題