免疫調(diào)節(jié)6課件

1、免疫調(diào)節(jié)、免疫失調(diào)與自身免疫病北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 免疫學(xué)系高 曉 明Immunoregulation，Immunodysregulation and Autoimmune Disorders2008年9月18日 2022/10/17免疫調(diào)節(jié)、免疫失調(diào)與自身免疫病北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 免疫學(xué)系高 曉Part I Concept of Immunohomeostasis Part II Immunological TolerancePart III Immunoregulation and ImmunodysregulationPart IV Mechanisms of Autoimmune Disease

2、sContents2022/10/17Part I Concept of ImmunohomPart I Concept of Immunohomeostasis 免疫平衡的概念2022/10/17Part I Concept of ImmunohomeoTwo systems (innate and adaptive)Organs and connecting networkDifferent lineage of cellsNumerous T and B cell clones with unique Ag specificityHas to be able to distinguish

3、 self from non-selfComplexity of the Immune System2022/10/17Two systems (innate and adaptiStay in harmony with self-antigens and tissues of the hostMaintain appropriate magnitude when responding to foreign Ags challenge1 Defend against infectious microorganisms A properly coordinated (regulated) imm

4、une system will:2022/10/17Stay in harmony with self-antiCombination of good genesGood luckRegulationImmune homeostasis免疫細(xì)胞的調(diào)亡免疫細(xì)胞的不斷更新免疫耐受的維持免疫記憶的傳遞免疫分子的平衡2022/10/17Combination of good genesGoodImmuno-imbalanceHypersensitivityOverreaction to foreign substancesAthmaHayfeverContact hypersensitivity202

5、2/10/17Immuno-imbalanceHypersensitiviImmuno-imbalance ImmunodeficiencyFrequent infectionImmunodeficiencyunable to control infectionFrequent infection with various pathogens2022/10/17Immuno-imbalance ImmunodeficieSLE Rheumatoid ArthritisDiabetesASImmuno-imbalanceAutoimmunityAttack of self-antigensAut

6、oimmunityAutoimmune diseases2022/10/17SLE Immuno-imbalanceAutoimmuniPart II Immunological tolerance 免疫耐受2022/10/17Part II Immunological toleran2-1 中樞免疫耐受 免疫系統(tǒng)無(wú)時(shí)無(wú)刻不與許許多多的自身抗原發(fā)生直接的接觸，免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞并不因此而被激活并對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱(chēng)作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通過(guò)中央和外周免疫耐受來(lái)實(shí)現(xiàn)和維持的。 胸腺細(xì)胞的陰性選擇 B細(xì)胞在骨髓中的克隆清除 2022/10/172-1 中樞免疫耐受 2022

7、/10/15 固有免疫識(shí)別受體與適應(yīng)性免疫識(shí)別受體的區(qū)別 適應(yīng)性免疫識(shí)別受體的多樣性產(chǎn)生機(jī)制 基因重排, 隨機(jī)性與獨(dú)立性, 質(zhì)量控制步驟2022/10/17 固有免疫識(shí)別受體與適應(yīng)性免疫識(shí)別受體的區(qū)別2022/10/2-2 外周免疫耐受 T 細(xì)胞免疫耐受 B 細(xì)胞免疫耐受 淋巴細(xì)胞循環(huán)限制2022/10/172-2 外周免疫耐受 T 細(xì)胞免疫耐受2022/10/15非專(zhuān)職APC誘導(dǎo)初始 T 細(xì)胞進(jìn)入免疫失能狀態(tài)T 細(xì)胞外周免疫耐受2022/10/17非專(zhuān)職APC誘導(dǎo)初始 T 細(xì)胞進(jìn)入免疫失能狀態(tài)T 細(xì)胞外周免T-B 細(xì)胞之間的協(xié)作限制 BBCRTCRT-B 細(xì) 胞 經(jīng) 典 活 化 途 徑 外來(lái)

8、抗原MHC IITh輔 助2022/10/17T-B 細(xì)胞之間的協(xié)作限制 BBCRTCRT-B 細(xì) BBCRTCRT-B 細(xì) 胞 免 疫 耐 受自身抗原MHC II活性封閉 T 細(xì)胞協(xié)作限制是維持B細(xì)胞耐受的主要機(jī)制之一2022/10/17 BBCRTCRT-B 細(xì) 胞 免 疫 耐 受自身抗原Part III Immunoregulation and dysregulation免疫調(diào)節(jié)與免疫失調(diào)2022/10/17Part III 免疫調(diào)節(jié)與免疫失調(diào)2022/10/15 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是主動(dòng)維持自身免疫耐受的關(guān)鍵細(xì)胞 Th1/Th2/Th17細(xì)胞之間的相互調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用(IL-2,

9、 IL-10, TGF-b) 淋巴細(xì)胞(活化)狀態(tài)的自身調(diào)節(jié)機(jī)制 (ITIM, LAIRE, AICD) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用2022/10/17 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是主動(dòng)維持自身免疫耐受的關(guān)鍵細(xì)胞2022/10經(jīng)典實(shí)驗(yàn) - 1主動(dòng)維持免疫耐受的專(zhuān)職調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞2022/10/17經(jīng)典實(shí)驗(yàn) - 1主動(dòng)維持免疫耐受的專(zhuān)職調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞202Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5-10%2022/10/17Anti-CD25-PEBefore depletionAfNormal mouseCD4+ T cel

10、ls eliminated CD25+ cellsT cell-deficient mouseAutoimmune diseases thyroid stomach salivary gland Langerhans islets adrenal glands ovaries testes經(jīng)典實(shí)驗(yàn) - 22022/10/17Normal mouseCD4+ T cells eli2022/10/172022/10/15 CD4+CD25+ Tregs: A naturally occurring unique lineage of regulatory T cellsComprise 5-10

11、% of peripheral CD4 T cells in human and miceCapable of maintaining self tolerance in vivoCharacterized by expression of CD4 and CD25 on surface, FOXP3 in the nucleusRequire activation and cell contact to repress proliferation of CD4+CD25- T cells in vitroCD4EffectorsRegulators2022/10/17 CD4+CD25+ T

12、regs: CD4Effecto調(diào)節(jié)抗原特異性免疫應(yīng)答抑制天然免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制病毒特異性免疫應(yīng)答（HIV為例）抑制各種自身免疫性疾?。≧A，MS等） The “miracle” CD4+CD25+ Tregs:2022/10/17調(diào)節(jié)抗原特異性免疫應(yīng)答The “miracle” CD4+CB, 1010CD8, 1010CD4, 1010Peripheral Lymphocyte Repertoire在CD25+ Treg 細(xì)胞之前的免疫學(xué)理論ImmunizationCD4BAbsCD8Th1, Th2, Th3CTL2022/10/17B, 1010CD8, 1010CD4, 101

13、0PeripB, 1010CD8, 1010CD4, 1010Peripheral Lymphocyte Repertoire 新的假說(shuō)-CD25Treg+-CD25+, 109ImmunizationCD4BCD82022/10/17B, 1010CD8, 1010CD4, 1010PeripIPEXImmune deficiency/dysregulationPolyendocrinopathyEnteropathy (Often have Ab against gut epithelium)X-linked inheritance2022/10/17IPEXImmune deficien

14、cy/dysreCD25FOXP3IPEX Normal2022/10/17CD25FOXP3IPEX FOXP3 Mutations Zn - finger FKH (DNA binding)Zip ATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384T A384TA384TR347Pdel251EC565T splicingC565T splicingL76frameshift1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PolyA 2022/10/17FO

15、XP3 Mutations Zn - finger Immuno-dysregulationAutoimmunityImmunodeficiencyHypersensitivityLeukemia and lymphoma2022/10/17Immuno-dysregulationAutoimmuniMechanisms of autoimmune disorders自身免疫疾病發(fā)病原理Part IV2022/10/17Mechanisms of autoimmune disor自身免疫病 是免疫系統(tǒng)對(duì)宿主自身抗原發(fā)生正性應(yīng)答、造成其組織或器官的病理性損傷、影響其生理功能、并最終導(dǎo)致各種臨床癥

16、狀的結(jié)果。2022/10/17自身免疫病 是免疫系統(tǒng)對(duì)宿主自身抗原發(fā)生 證實(shí)自身抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞的存在； 找到自身抗原； 用該自身抗原免疫動(dòng)物能夠誘發(fā)同樣的自身 免疫??； 通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗體或者T細(xì)胞的致 病能力。 確認(rèn)自身免疫病的條件2022/10/17 證實(shí)自身抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞的存在； 確認(rèn)自身免疫病的2022/10/172022/10/15 年輕 雄激素 無(wú)易感基因避免微生物感染 清新的環(huán)境 少有組織損傷 良好的 飲食習(xí)慣 免疫平衡 好運(yùn)氣 高齡 雌激素 易感基因組合 誘病微生物感染 環(huán)境因素（紫外線(xiàn)， 化學(xué)污染等） 不良飲食習(xí)慣 組織損傷 免疫失衡 運(yùn)氣不佳 影響自身

17、免疫病發(fā)病的主要因素2022/10/17 年輕 高齡影響自身免疫病1 自身免疫潛能細(xì)胞的概念 體內(nèi)表達(dá)對(duì)自身抗原特異性的受體但尚處于 未活化或者活性封閉狀態(tài)的淋巴細(xì)胞。Naive T and B lymphocytes Anergic cells自身免疫病發(fā)病機(jī)制2022/10/17自身免疫病發(fā)病機(jī)制2022/10/15 2 自身免疫潛能細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)證據(jù) -動(dòng)物實(shí)驗(yàn)2022/10/17 2 自身免疫潛能細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)證據(jù) -動(dòng)物實(shí)驗(yàn)2023 自身免疫潛能細(xì)胞在體內(nèi)被活化的可能原因（1） 病源微生物感染（2） 多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化（3） T-B 細(xì)胞的旁路活化（4） 免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)2022/

18、10/172022/10/15（1）病源微生物感染 LCMV （ LCMV 蛋白表達(dá)于胰島 b 細(xì)胞） TCR （90% T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)基因TCR） LCMV LCMV / TCR TCR Non病毒 感染25%25%25%25% 糖 尿 病2022/10/17（1）病源微生物感染 麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘堿性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定區(qū)466GVETTTPS促腎上腺皮質(zhì)激素肺炎桿菌定氮酶186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人體蛋白交叉抗原舉例2022/10/17麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻（2）淋巴細(xì)胞的多克隆非特異性活化內(nèi) 因 與凋亡和增殖有關(guān)的基因突變 （Fas、CD5 和 CTLA-4基因敲除小鼠） 抑制性細(xì)胞功能不全 免疫抑制受體（CD22，CD5，CD72，PD-1，F(xiàn)cgRIIB）突變外 因 IL-2等細(xì)胞因子的應(yīng)用 LPS 及超抗原的作用2022/10/17（2）淋巴細(xì)胞的多克隆非特異性活化內(nèi) 因2022/10/15 BBCRTh - b輔 助T-B 旁 路 活 化 MHC IITh - aTh - c新的自身抗原超抗原MHC分子修飾物T-B 細(xì)胞之間的旁