β內(nèi)酰胺類抗生素課件

1、-內(nèi)酰胺類抗生素 Beta-Lactam Antibiotics廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院1-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)展簡史 1929年，弗來明 (Alexander Fleming) 發(fā)現(xiàn)青霉素。1940年，弗勞雷 (Florey) 分離提純青霉素成功。1959年英國 Beecham 研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。 60年代，半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。70年代: 頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素。80年代: 第三代頭孢菌素類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑。90年代至今，主要是針對細(xì)菌的耐藥性開發(fā)新品種2講授內(nèi)容其他內(nèi)酰胺類青霉素類頭

2、孢菌素類-內(nèi)酰胺酶抑制劑類-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑青霉素3青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與水解酶作用部位經(jīng)酰胺酶水解酰胺酶作用點經(jīng)青霉素酶水解青霉素酶作用點6氨基青霉烷酸青霉噻唑酸主核側(cè)鏈BAA環(huán)：噻唑環(huán)B環(huán)：內(nèi)酰胺環(huán)4-內(nèi)酰胺類抗菌機制與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制粘肽合成酶，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成激活細(xì)菌自溶酶菌體內(nèi)青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）青霉素類細(xì)胞壁合成細(xì)菌溶解死亡5 影響因素藥物透過G+菌胞壁/G菌脂蛋白外膜難易藥物對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性藥物對靶位PBPs的親和性7Gram-positive vs Gram-negative bacteria8革蘭陽性細(xì)菌和陰性細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的比較10細(xì)菌耐藥機

3、制-內(nèi)酰胺酶的水解機制-內(nèi)酰胺酶的牽制（trapping）機制*PBPs發(fā)生改變細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變增強藥物外排系統(tǒng)：轉(zhuǎn)運子（transporter）外膜蛋白（outer membrane protein）附加蛋白（accessory protein）細(xì)菌自溶酶（autolysins）減少，或產(chǎn)生更多的底物，或改變代謝途徑1*牽制：非水解性與藥物結(jié)合，使之滯留在細(xì)胞膜外間隙中，而不能到達(dá)靶位（PBP）2345611青霉素類 天然青霉素 青霉素G （penicillin G)半合成青霉素：通過改變青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈而得12青霉素G結(jié)構(gòu)特點有機酸；水溶液不穩(wěn)定；酸、堿、重金屬、氧化劑及-內(nèi)

4、酰胺酶可破壞體內(nèi)過程吸收 不耐酸 肌注，靜注分布 細(xì)胞外液。不易透過BBB（腦膜炎時除外）排泄 腎小管分泌 丙磺舒與其競爭青霉素為短效制劑，為延長作用時間，可用長效的普魯卡因青霉素（過敏率高）或芐星青霉素。兩種制劑血藥濃度均很低，只適用于輕癥或用于預(yù)防感染。14青霉素G的抗菌譜抗菌譜臨床應(yīng)用G+球菌首選 溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌 敏感葡球菌G球菌首選 腦膜炎雙球菌G+桿菌首選炭疽病、破傷風(fēng)、白喉、氣性壞疽螺旋體和放線菌首選鉤端、梅毒、回歸熱螺旋體， 放線菌病G-桿菌不敏感病毒、阿米巴、立克次體、支原體、衣原體、真菌無效1517半合成青霉素耐酸青霉素青霉素V耐酶青霉素苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林廣

5、譜青霉素氨芐西林，阿莫西林抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素羧芐西林，哌拉西林，呋芐西林，替卡西林抗革蘭陰性桿菌青霉素類美西林，匹美西林18半合成青霉素作用 優(yōu)點 作用時間延長對酸性環(huán)境穩(wěn)定，可以口服對一內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對G-菌和綠膿桿菌有效對厭氧菌如脆弱桿菌有效19耐酸青霉素 青霉素（Penicillin V）不宜用于嚴(yán)重感染非奈西林（Phenethicillin，苯氧乙基青霉素） 特點：耐酸，可口服。食物可減少其吸收抗菌活性青霉素不耐酶臨床用途主要用于輕度感染，恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用藥20耐酶青霉素常用藥物甲氧西林（Meticillin），少用新型的耐酶青霉素：氯唑西林（Cloxacil

6、lin），雙氯西林（Dicloxacillin），苯唑西林（Oxacillin），氟氯西林（Feucloxacillin），萘夫西林（Nafcillin） 特點耐酶及耐酸 對敏感菌株氟氯西林、氯唑西林 苯唑西林對MRSA無效MRSA可產(chǎn)生高分子量、低親和力PBP2a，故對同類藥物均耐藥21廣譜青霉素類氨芐西林 (ampicillin) ，匹氨西林 (pivampicillin)，阿莫西林 (amoxycillin)、氨氯西林 (ampicloxacillin)特點：廣譜，耐酸，不耐酶。但氨氯西林對產(chǎn)酶菌有效。對敏感G+ 青霉素對G菌作用較強對銅綠假單胞菌無效。幾乎所有的腸桿菌科都耐藥常用于傷寒

7、副傷寒及G菌感染常與內(nèi)酰胺酶抑制劑合并使用22抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類羧芐西林 (carbenicillin)磺芐西林 (sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)呋芐西林 (flubenicillin)阿洛西林 (azlocillin)哌拉西林 (piperacillin)美洛西林 (mezlocillin)共性廣譜，對G桿菌強，尤其對銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）有特效。不耐酸。近有可供口服的羧芐西林酯化物，如卡茚西林（carindacillin）和卡非西林（carfecillin）24羧芐西林 carbencillin特點:對銅綠假單孢菌強用于變形桿菌及大腸桿菌感染單用

8、易產(chǎn)生抗藥性腎損作用延長哌拉西林 Piperacillin特點：抗菌譜與羧芐相似對G+菌作用與氨芐相似作用強，脆弱類桿菌、變形桿菌、大腸埃希菌和多種厭氧菌敏感常用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、膽道的感染和敗血癥。25頭孢菌素類 (Cephalosporins)特點：作用機制與青霉素相似抗菌譜廣殺菌力強對酶不同程度穩(wěn)定過敏反應(yīng)少與青霉素類有部分交叉耐藥7-ACA母核27頭孢菌素類第一代頭孢氨芐（cefalexin），頭孢唑林（cefazoin）第二代頭孢孟多（cefamandole），頭孢克洛（cefaclor）頭孢呋辛（cefuroxime，新菌靈）頭孢西尼（cefonicid）第三代頭孢噻肟

9、（cefotaxime），頭孢哌酮（cefoperazone）頭孢曲松（ceftriaxone），頭孢他啶（ceftazidlime）第四代頭孢吡羅（cefplrome），頭孢吡肟（cefepime）28頭孢菌素特點藥 物抗 菌 譜 對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代 噻吩、 唑啉IV氨芐、 拉啶POG+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代呋辛、 孟多IV克洛 POG+菌 、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代噻腭、 他定IV曲松、 哌酮IV地秦IV 地尼POG+菌 、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無嚴(yán)重G-、綠膿桿菌感染第四代吡腭、 匹羅IV利定IV 同第三代較高穩(wěn)定無第三代耐藥G-菌感染

10、29三代頭孢菌素比較第一代 第二代第三代G+ +G- 部分(頭孢唑林)+厭氧菌 -部分(頭孢西丁)+(拉氧頭孢)綠膿菌 -強(頭孢他啶)耐酶 + (頭孢呋辛)+腎損 +(頭孢噻啶)+/-半衰期 短短個別長(頭孢三嗪)用途 金葡菌大腸桿菌嚴(yán)重感染30頭孢菌素的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)，與青霉素有部分交叉過敏反應(yīng)。皮試的預(yù)測性不明確第一代大劑量可引起腎毒性（尤60歲者）第二、三代可至二重感染注意三代頭孢易引起雙硫侖樣反應(yīng)。有的可引起血小板功能低下，而導(dǎo)致出血31其他-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類亞胺培南 Imipenem美羅培南 Meropenem頭霉素類頭孢西丁cefoxitin氧頭孢烯類拉氧頭孢 latamox

11、ef單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南 Aztreonam32其他-內(nèi)酰胺類亞胺培南抗菌活性強，耐藥菌有效與青霉素、頭孢菌素?zé)o交叉耐藥泰能 亞胺培南一西司他丁防亞胺培南腎中破壞美洛培南對腎脫氫酶穩(wěn)定，抗菌譜廣有抗生素后效應(yīng) 33其他-內(nèi)酰胺類頭霉素類作用似第二代頭孢菌素拉氧頭孢抗菌作用，活性與第3代頭孢似對G菌、厭氧菌作用強對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定氨曲南耐酶，對青霉素?zé)o交叉過敏， G菌殺菌34-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸 Clavulanic acid (棒酸)舒巴坦 Sulbactam他唑巴坦 Tazobactam35-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸與酶牢固結(jié)合 抗菌譜廣，活性低與-內(nèi)酰胺類抗菌藥物合用，有增效的作用奧格門?。喊⒛髁挚死S酸特美?。禾婵ㄎ髁挚死S酸 舒巴坦作用克拉維酸舒他西林：氨芐+舒巴坦他唑巴坦舒普深：頭孢哌酮-舒巴坦，對耐藥菌有效他唑仙：哌拉西林-他唑巴坦，在胃腸，皮膚，肺，膽囊濃度36復(fù)方制劑 抗菌藥 輔助藥 給藥途徑 常用的復(fù)方制劑 優(yōu)立新奧格門汀,安滅菌他唑仙替門汀,特美汀舒普深新治菌泰能克倍寧氨唑西林,白蘿仙新滅菌氨芐西林 阿莫西林哌拉西林 替卡