042項(xiàng)目文章（IF9.423）腸道菌群膽汁酸代謝失調(diào)誘發(fā)自身免疫性葡萄膜炎

1、項(xiàng)目文章（IF 9.423）| 腸道菌群膽汁酸代謝失調(diào)誘發(fā)自身免疫性葡萄膜炎腸道菌群代謝生成的次級(jí)膽汁酸通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體或核受體調(diào)控宿主的代謝和免疫等生理過程。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李鴻教授研究團(tuán)隊(duì)近期在Cell Reports發(fā)表題為“Gut microbiota-mediated secondary bile acids regulate dendritic cells to attenuate autoimmune uveitis through TGR5 signaling”的研究，報(bào)道了腸道菌群相關(guān)的次級(jí)膽汁酸失調(diào)在小鼠自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中的作用，并揭示了次級(jí)膽汁

2、酸調(diào)控樹突狀細(xì)胞功能的信號(hào)通路，為這種疾病的發(fā)病機(jī)制和治療策略提供了新見解。其中，【中科新生命】提供了16s擴(kuò)增子測(cè)序及膽汁酸靶向代謝檢測(cè)和技術(shù)支持服務(wù)。重要結(jié)果展示1.EAU 小鼠的膽汁酸和腸道微生物組成均發(fā)生改變研究表明，腸道微生物菌群的失調(diào)與多種自身免疫性疾病的發(fā)展息息相關(guān)。為了探究腸道菌群相關(guān)的膽汁酸失調(diào)在小鼠自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中的作用，研究人員在EAU動(dòng)物模型中測(cè)試了膽汁酸（BA）和腸道微生物群組成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組小鼠相比，EAU小鼠的膽汁酸和腸道微生物組成均發(fā)生改變。進(jìn)一步的相關(guān)性檢測(cè)表明，膽汁酸組成改變與腸道菌群組成的變化顯著相關(guān)。該結(jié)果表明，腸道介導(dǎo)的膽汁酸代謝失

3、調(diào)與EAU發(fā)生密切相關(guān)。2.腸道介導(dǎo)的次級(jí)膽汁酸減輕 EAU 病情為了進(jìn)一步驗(yàn)證腸道膽汁酸影響EAU的發(fā)展，研究人員又檢測(cè)了EAU小鼠中循環(huán)膽汁酸的水平，發(fā)現(xiàn)EAU小鼠血清中膽汁酸減少，且糞便膽汁酸濃度與循環(huán)膽汁酸水平呈正相關(guān)。接下來，研究人員通過給EAU小鼠喂食含有脫氧膽酸（DCA）、膽酸 (CA)、石膽酸 (LCA) 或鵝去氧膽酸 (CDCA) 的各種飲食， 其中喂食含有次級(jí)膽汁酸（DCA和LCA）的EAU小鼠，樹突狀細(xì)胞（DC）、Th1和Th17細(xì)胞的百分比顯著降低，在臨床上表現(xiàn)出EAU病情減輕。3.次級(jí)膽汁酸調(diào)節(jié) DCs 的功能上述結(jié)果表明，次級(jí)膽汁酸抑制EAU小鼠DCs的激活。DCs

4、 是專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，成熟DCs能有效激活nave T細(xì)胞，處于啟動(dòng)、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。為了驗(yàn)證次級(jí)膽汁酸調(diào)節(jié)DCs的功能并影響T細(xì)胞分化，研究人員將DCA預(yù)處理的骨髓來源的樹突細(xì)胞（BMDCs）和EAU小鼠來源的nave T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充DCA可抑制DCs的激活，并減少Th1和Th17細(xì)胞的發(fā)育。4.次級(jí)膽汁酸通過 TGR5 信號(hào)調(diào)節(jié) DCs 功能，抑制DCs生成NF-B相關(guān)促炎細(xì)胞因子膽汁酸已被證明能夠通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞受體的表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，因此研究人員檢測(cè)了DCA預(yù)處理的BMDCs中膽汁酸誘導(dǎo)受體的mRNA表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)mRNA的表達(dá)

5、顯著增加，在蛋白水平上也觀察到了類似的結(jié)果，這一發(fā)現(xiàn)為最新的研究結(jié)果，即TGR5作為膽汁酸激活的膜受體為某些膽汁酸的抗炎功能提供了新的證據(jù)。進(jìn)一步對(duì)TGR5缺陷小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如預(yù)期一樣，TGR5 敲除逆轉(zhuǎn)了 DCA 對(duì) BMDCs 抗原呈遞功能的抑制作用。前人的研究表明，DCs中促炎細(xì)胞因子（包括 IL-1b、IL-6、TNF-a 和 IL-12p70）是由 NF-B 途徑介導(dǎo)產(chǎn)生，而TGR5的激活可抑制NF-B的激活。綜上，DCA能通過其受體TGR5來調(diào)控DCs功能，抑制DCs生成NF-B相關(guān)促炎細(xì)胞因子，減輕小鼠EAU病情。5.TGR5 信號(hào)通過 cAMP-PKA 途徑抑制 NF-B

6、激活Kawamata 等人發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑結(jié)合 TGR5 導(dǎo)致 cAMP 的增加，從而觸發(fā)蛋白激酶 A (PKA) 的激活。cAMP-PKA 通路是否參與 TGR5 介導(dǎo)的 NF-B 抑制在 DCs 中尚不清楚，隨后研究人員在EAU模型中進(jìn)行了研究。DCA 處理增加了 TGR5+/+ BMDCs 中的 cAMP 水平，且TGR5 信號(hào)誘導(dǎo)的 NF-B 抑制是 PKA 依賴性的，因此，次級(jí)膽汁酸可通過TGR5-cAMP-PKA通路，抑制NF-B的活化，調(diào)節(jié)DCs功能。6.DCA通過 TGR5 信號(hào)抑制人單核細(xì)胞衍生 DCs 的激活上述結(jié)果表明 DCA 通過 TGR5 信號(hào)對(duì) EAU小鼠的發(fā)展具有免疫抑

7、制作用。研究人員進(jìn)一步測(cè)試了 DCA 或 TGR5 是否參與了人類葡萄膜炎的發(fā)展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎患者的單核細(xì)胞衍生DCs中TGR5表達(dá)降低，且DCA和TGR5激動(dòng)劑能抑制這些DCs活化，顯著抑制了 NF-B 通路的激活。結(jié)論 實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎小鼠的糞便和血清中，膽汁酸組成改變，其中次級(jí)膽汁酸減少，且與腸道菌群組成的變化相關(guān)； 體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充脫氧膽酸能通過其受體TGR5來調(diào)控樹突狀細(xì)胞功能，抑制樹突狀細(xì)胞生成NF-B相關(guān)促炎細(xì)胞因子，減輕小鼠EAU病情； 機(jī)制上，次級(jí)膽汁酸通過TGR5-cAMP-PKA通路，抑制NF-B的活化，調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能； 葡萄膜炎患者的單核細(xì)胞衍生樹突狀細(xì)胞中TGR5表達(dá)降低，脫氧膽酸和TGR5激動(dòng)劑能抑制這些樹突狀細(xì)胞活化?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】Hong Li. Gut microbiota-mediated second