抗菌藥物合理用藥

關(guān)于抗菌藥物合理用藥1第1頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四2

前言

微生物感染致死病例中，急性呼吸道感染、感染性腹瀉、麻疹、艾滋病、瘧疾、結(jié)核占85%以上

感染性疾病的病原體對一線抗菌藥物的耐藥率逐漸增高，對二、三線抗菌藥物耐藥性也在發(fā)生，并逐漸嚴重影響著抗菌藥物的療效耐藥菌所致醫(yī)院獲得性感染發(fā)生率增加;

病毒和寄生蟲的耐藥性也在不斷增加病原體耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，已嚴重威脅民眾健康和社會穩(wěn)定

第2頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四3葡萄球菌對青霉素耐藥率＞90%肺炎球菌對青霉素耐藥率＞40%甲氧西林耐藥金葡萄發(fā)生率20%~80%喹諾酮類耐藥大腸桿菌50%~70%喹諾酮類耐藥幽門螺桿菌82%肺炎球菌耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物發(fā)生率70%結(jié)核桿菌多重耐藥性迅速發(fā)展

致病菌耐藥性的發(fā)生與擴散第3頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四4BloodcultureswithgrowthofStaphylococcusaureus.TheshareofMeticillin-resistantstrains(MRSA)England&Wales1989-2002耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在臨床血培養(yǎng)中發(fā)生頻度

Years第4頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四5耐青霉素肺炎球菌(23F)全球蔓延分布圖(WHO2002)

從西歐蔓延北美、南美、非洲及東亞地區(qū)第5頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四耐青霉素的肺炎球菌耐藥率(%)

耐青霉素的肺炎球菌（非易感）與門診青霉素使用之間的相關(guān)性

第6頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四7

1980年-1992年,感染性疾病死亡率增加58%，其中呼吸道感染增加20%，膿毒血癥增加83%感染性疾病呈上升趨勢?？股厮庂M約占醫(yī)院總藥費的

20%～50%，美國每年用于藥物耐藥的費用達

40億美元,且仍在增長

感染性疾病在美國第7頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四8

“新生的、能抵抗所有藥物的超級細菌，將把人類帶回感染性疾病肆意橫行的年代.”

WHO警告

“長此不返，人類將面臨沒有抗菌藥物可用的威脅,進入后抗生素時代.”

(Apotentialpost-antibioticera)

專家擔擾Antibioticresistance–Thefacelessthreat第8頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四9

制藥工業(yè)無法及時生產(chǎn)提供有效的抗生素以控制迅速產(chǎn)生的細菌耐藥，病人與醫(yī)生在耐藥細菌感染面前束手無策,面臨無抗生素可用的可怕局面

后抗生素時代第9頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四10過度使用抗菌藥物(overuse)針對輕微感染或病毒感染使用抗菌藥物(incorrectindication)抗菌藥物用量不足,療程不足

(underuse)促進致病菌耐藥性產(chǎn)生的關(guān)鍵因素第10頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四11

抗生素應(yīng)用不當,選擇性保留耐藥能力強的致病菌，產(chǎn)生選擇壓力（selectiveressure）抗生素廣泛用于農(nóng)業(yè)與畜牧業(yè)也是造成耐藥的一個不可忽略的原因細菌通過耐藥質(zhì)粒向敏感細菌傳遞耐藥性，使細菌耐藥性擴散在濫用抗生素選擇壓力下的耐藥已成為嚴重的臨床問題

細菌耐藥性擴散第11頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四12

（TheWorldHealthAssembly,WHA）個人利益對未來結(jié)果--一個難以取得平衡的問題Adifficultbalance第12頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四13

各成員國采取措施鼓勵正確使用價格合適的抗菌藥物禁止非執(zhí)業(yè)醫(yī)藥人員自行處方使用抗菌藥物規(guī)范醫(yī)藥行為，阻止耐藥菌擴散加強立法，禁止假冒偽劣抗菌藥物的生產(chǎn)銷售和流通，禁止在非正規(guī)市場銷售抗菌藥物減少在食用畜類動物中使用抗菌藥物鼓勵建立檢測耐藥菌、監(jiān)測抗菌藥物使用量及使用模式的有效體系，評價控制抗菌藥物使用措施的影響

世界衛(wèi)生大會的敦促(1998)（TheWorldHealthAssembly,WHA）第13頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四14

目的：延緩耐藥菌的出現(xiàn)減少耐藥菌的擴散措施：減少感染性疾病的傳播完善獲取合格抗菌藥物的途徑改善抗菌藥物的使用加強衛(wèi)生系統(tǒng)的監(jiān)控能力加強規(guī)章制度和立法強度鼓勵開發(fā)合適的新藥和疫苗WHO《遏制抗微生物藥物耐藥性的全球戰(zhàn)略》第14頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四15

醫(yī)師與藥師

—加強繼續(xù)教育充分認識抗菌藥物耐藥性發(fā)展的嚴重性對常見感染性疾病的正確診斷和處理注意分析影響處方習(xí)慣的因素

—加強對患者合理使用抗菌藥物的衛(wèi)生宣教

—注意疾病的預(yù)防（包括免疫接種）和感染控制

合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（1）第15頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四16

醫(yī)師與藥師

—

將醫(yī)生和藥師的執(zhí)業(yè)注冊要求和繼續(xù)教育掛鉤

—加強臨床監(jiān)督，改善抗菌藥物使用,

監(jiān)督處方和發(fā)藥行為授權(quán)處方管理者控制抗菌藥物使用

—鼓勵制定和使用抗菌藥物治療指南合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（2）第16頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四17醫(yī)院—制定并定期更新感染疾病治療指南及醫(yī)院抗菌藥物處方集—成立藥物治療委員會(DrugandTheraputicsCommittees)，負責監(jiān)督抗菌藥物使用—監(jiān)測抗菌藥物的使用，包括選定用量及給藥途徑—加強微生物學(xué)實驗室建設(shè)、負責病原菌鑒定及藥敏試驗并報告相關(guān)結(jié)果—完善病原菌耐藥性的流行病學(xué)監(jiān)測報告，并通報醫(yī)師和感染控制部門合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（3）第17頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四18抗菌藥物在食用畜類動物中的使用—食用畜類動物疾病控制用抗菌藥物，應(yīng)建立處方制—中止或盡快分階段停止抗菌藥物作為生長促進劑的使用—建立國家級監(jiān)測系統(tǒng)，控制在食用動物中使用抗菌藥物—食用動物應(yīng)用抗菌藥物，應(yīng)引入安全評估的許可證制度—監(jiān)測致病微生物耐藥性的發(fā)生與擴展—制定獸醫(yī)指南，減少食用畜類動物濫用和誤用抗菌藥物合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（4）第18頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四19各國政府及衛(wèi)生系統(tǒng)(1)—建立國家級跨部門權(quán)力機構(gòu)負責抗菌藥物使用及耐藥性發(fā)生的實際數(shù)據(jù)監(jiān)督相關(guān)規(guī)定的實施喚起醫(yī)藥界及社會對抗菌藥物耐藥性的警覺

—嚴格藥品分類管理制度：抗菌藥物僅能通過處方獲取合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（5）第19頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四20各國政府及衛(wèi)生系統(tǒng)(2)—確保上市抗菌藥物，安全、有效、質(zhì)量可控

—建立并定期更新抗菌藥物國家標準治療指南，并鼓勵執(zhí)行

—建立與國家標準治療指南配套的基本藥物目錄，保障抗菌藥品的供應(yīng)和質(zhì)量

—提高免疫覆蓋率，加強對其他疾病的預(yù)防措施，減少對抗菌藥物的需求合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（6）第20頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四21各國政府及衛(wèi)生系統(tǒng)(3)—將合理使用抗菌藥物或遏制耐藥性的重要性寫入醫(yī)藥學(xué)教育大綱—確保醫(yī)生能獲得已批準的每種抗菌藥物的處方說明—對常見病原菌耐藥性開展流行病學(xué)監(jiān)測—建立重大感染性疾病的監(jiān)測系統(tǒng)合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（7）第21頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四22藥物與疫苗的開發(fā)—鼓勵開發(fā)新藥和疫苗，并提供激勵機制—建立快捷通道，促進有效新藥安全進入市場—對新型抗菌藥物和疫苗提供合適的專利保護—改進新的基本藥物生產(chǎn)合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（8）第22頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四23遏制病原菌耐藥性的國際性干預(yù)—建立國際網(wǎng)絡(luò)，實施抗菌藥物耐藥性監(jiān)測,

并提供相關(guān)信息—支持與WHO治療指南相符的藥品捐贈—鼓勵建立國際調(diào)查小組，授權(quán)對藥廠進行有效評價—加強國際監(jiān)督，打擊假冒偽劣抗菌藥物的生產(chǎn)和銷售—激勵研發(fā)針對被忽視疾病的新藥和疫苗—建立遏制抗菌藥物耐藥性的研究基金機構(gòu)合理使用抗菌藥物的干預(yù)措施（9）第23頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四24

負責合理用藥的監(jiān)督、指導(dǎo)、評價開展藥物安全性監(jiān)測，特別是對用藥失誤、濫用藥物的監(jiān)測指導(dǎo)醫(yī)師開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報告開展抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測，協(xié)助臨床做好細菌耐藥監(jiān)測為患者提供合理用藥的咨詢服務(wù)，積極推廣個體化給藥方案臨床藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人的責任衛(wèi)生部《醫(yī)院管理評價指南（試行）》

2005.3.30第24頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四25從2004年7月1日起，未列入非處方藥藥品目錄的各種抗菌藥物（包括抗生素和磺胺類、喹諾酮類、抗結(jié)核、抗真菌藥物），在全國范圍內(nèi)所有零售藥店必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方才能銷售。各級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)根據(jù)藥品分類管理的有關(guān)規(guī)定，及時要求本轄區(qū)內(nèi)零售藥店做好抗菌藥物憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方銷售的準備工作。2004年7月1日后不按規(guī)定銷售的，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，要依據(jù)《藥品流通監(jiān)督管理辦法（暫行）》（國家藥品監(jiān)督管理局令第7號）的規(guī)定進行查處。

關(guān)于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知國食藥監(jiān)安[2003]289號

第25頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四26各級藥品監(jiān)督管理部門要按照《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》（國藥管安〔1999〕401號）的有關(guān)規(guī)定，加強對抗菌藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，保障人民群眾用藥安全。各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心要密切監(jiān)測抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并加強抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)展趨勢的分析和研究，發(fā)現(xiàn)問題及時報告。關(guān)于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知國食藥監(jiān)安[2003]289號

第26頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四27各級藥品監(jiān)督管理部門要結(jié)合零售藥店抗菌藥物憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方銷售工作，按照《處方藥與非處方藥分類管理辦法（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局令第10號）、《處方藥與非處方藥流通管理暫行規(guī)定》（國藥管市〔1999〕454號）及我局下發(fā)的藥品分類管理的各項規(guī)定和要求，加強藥品分類管理制度的檢查工作，切實加強抗菌藥物的監(jiān)督管理。要認真檢查本轄區(qū)流通領(lǐng)域處方藥與非處方藥分類管理制度的落實情況，特別要檢查注射劑、抗菌藥物憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方銷售的執(zhí)行情況，加大推進藥品分類管理的步伐。

關(guān)于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知國食藥監(jiān)安[2003]289號

第27頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四28各級藥品監(jiān)督管理部門要根據(jù)本地區(qū)實際情況，按照我局《關(guān)于開展加強抗菌藥物監(jiān)管促進合理用藥宣傳活動的通知》

（國食藥監(jiān)安〔2003〕286號）的精神，在本轄區(qū)范圍內(nèi)積極組織開展形式多樣的宣傳活動，提高社會各界的認識，引導(dǎo)公眾在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用抗菌藥物，配合監(jiān)管工作的開展

關(guān)于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知國食藥監(jiān)安[2003]289號

第28頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四29加強抗菌藥物的監(jiān)督管理，促進合理用藥，是一項廣泛而長期的重要工作，關(guān)系人民群眾的健康和生命安全，盡管存在很多困難，我們要把國家和民族的利益放在首位，認真履行職責，竭盡全力做好工作，保障人民群眾用藥安全有效，不斷提高我國藥品監(jiān)督管理水平

關(guān)于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知國食藥監(jiān)安[2003]289號

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○三年十月二十四日

第29頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四30抗菌藥物不合理使用是一個影響人類健康的重大問題?？咕幬锏牟缓侠硎褂?，不僅增加了藥品不良反應(yīng)和藥源性疾病的發(fā)生，同時造成了細菌耐藥性的增長，嚴重威脅著廣大人民群眾的身體健康和生命安全。此問題已引起醫(yī)藥衛(wèi)生界及社會的極大關(guān)注，我局將在近期作出關(guān)于加強抗菌藥物監(jiān)管的相關(guān)規(guī)定為配合加強抗菌藥物監(jiān)管工作的開展，我局決定從2003年11月份開始至2004年上半年在全國范圍內(nèi)開展“加強抗菌藥物監(jiān)管促進合理用藥”的宣傳活動，現(xiàn)就有關(guān)事宜通知如下：關(guān)于開展加強抗菌藥物監(jiān)管促進合理用藥宣傳活動的通知

國食藥監(jiān)安[2003]286號

第30頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四31宣傳活動的目的：通過對不合理使用抗菌藥物增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生、造成細菌耐藥的嚴重性和危害性的宣傳，逐步改變?nèi)罕娮晕屹徺I、使用抗菌藥物的習(xí)慣，引導(dǎo)公眾在醫(yī)生指導(dǎo)下使用抗菌藥物，促進抗菌藥物的合理使用宣傳對象：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位和公眾關(guān)于開展加強抗菌藥物監(jiān)管促進合理用藥宣傳活動的通知國食藥監(jiān)安[2003]286號

第31頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四32各級食品藥品監(jiān)督管理部門要結(jié)合本地區(qū)實際情況，積極在本地區(qū)范圍內(nèi)開展形式多樣的宣傳活動，普及抗菌藥物合理使用方面的知識，提高社會各界對藥品分類管理和合理用藥的認識為促進宣傳活動的開展，我局將印刷宣傳張貼畫和合理用藥小冊子，向各省級食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)送。各級食品藥品監(jiān)督管理部門要及時向本地區(qū)零售藥店和醫(yī)療機構(gòu)發(fā)放、張貼，各地可根據(jù)實際情況自行編印、加印有關(guān)宣傳材料廣為宣傳

關(guān)于開展加強抗菌藥物監(jiān)管促進合理用藥宣傳活動的通知國食藥監(jiān)安[2003]286號

第32頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四33結(jié)合加強抗菌藥物監(jiān)管，促進合理用藥宣傳活動，開展處方藥和非處方藥分類管理檢查，加大監(jiān)管力度各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)管局要加強對抗菌藥物使用的指導(dǎo)，積極做好合理使用抗菌藥物的宣傳工作，并將宣傳計劃和安排報我局藥品安全監(jiān)管司，宣傳活動結(jié)束后及時將情況上報我局

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○三年十月二十三日

關(guān)于開展加強抗菌藥物監(jiān)管促進合理用藥宣傳活動的通知國食藥監(jiān)安[2003]286號

第33頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四34加強抗菌藥物的監(jiān)督管理，促進合理用藥，是一項廣泛而長期的重要工作，關(guān)系人民群眾的健康和生命安全，盡管存在很多困難，我們要把國家和民族的利益放在首位，認真履行職責，竭盡全力做好工作，保障人民群眾用藥安全有效，不斷提高我國藥品監(jiān)督管理水平

關(guān)于加強零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進合理用藥的通知國食藥監(jiān)安[2003]289號

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○三年十月二十四日

第34頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四35抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理各類抗菌藥物的適應(yīng)癥和注意事項各類細菌性感染的治療原則及病原治療

中華醫(yī)學(xué)會中華醫(yī)院管理學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則——衛(wèi)生部2004.10.9第35頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四36診斷為細菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則第36頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四37品種選擇給藥劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合應(yīng)用有明確指征抗菌藥物治療方案第37頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四38明確適應(yīng)證：根據(jù)患者感染性疾病及致病菌的種類、致病菌藥物敏感試驗及藥物抗菌譜,選定抗菌藥物制定合理用藥方案：從實際出用，用藥力爭——“能窄不廣”：盡量使用窄譜抗菌藥“能低不高”：盡量使用基本藥物“能少不多”：減少不必要的聯(lián)合應(yīng)用合理使用抗菌藥物（1）——醫(yī)藥工作者的責任第38頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四39抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用原則

—致病菌未明確的嚴重感染

—應(yīng)用單一藥物難以控制的嚴重感染

—抗菌藥不易分布到達部位的感染（心內(nèi)膜炎，CNS感染）

—慢性遷延性感染，抗菌藥物應(yīng)用可能產(chǎn)生耐藥性者

—通過聯(lián)合用藥，適當降低各藥劑量，以期減少ADRs合理使用抗菌藥物（2）——醫(yī)藥工作者的責任第39頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四40抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用存在大量濫用現(xiàn)象，故應(yīng)強調(diào)慎用外科手術(shù)預(yù)防用藥：

—清潔手術(shù)：無污染，不用

—清潔-污染手術(shù)：應(yīng)用；手術(shù)時間長，組織損傷嚴重者，應(yīng)用

—污染手術(shù)：開放性、受污染創(chuàng)傷，應(yīng)用合理使用抗菌藥物（3）——醫(yī)藥工作者的責任第40頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四41外科手術(shù)抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用

—藥物選擇：視預(yù)防目的而定選用毒性較低抗菌藥物（以一、二代頭孢菌素為主）針對可能產(chǎn)生感染的致病菌（參考院內(nèi)監(jiān)測到的致病菌）

—用藥時機：手術(shù)前1小時用藥，保證手術(shù)切口時藥物起效術(shù)后預(yù)防用藥時間不超過24小時合理使用抗菌藥物（4）——醫(yī)藥工作者的責任第41頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四42避免無指征濫用抗菌藥物

—病毒性感染如上呼吸道感染、感冒、嬰幼兒秋季腹瀉

—不明原因的發(fā)熱、應(yīng)積極探求病因，不宜輕易使用抗菌藥物

合理使用抗菌藥物（5）——醫(yī)藥工作者的責任第42頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四43抗菌藥物的局部應(yīng)用—可用于眼、耳、鼻腔及面部小范圍局部皮膚感染，短期使用為宜—包裹厚壁膿腔內(nèi)注入抗菌藥物—避免大面積感染的長期局部應(yīng)用，以免致病菌產(chǎn)生耐藥性—局部注入治療，應(yīng)盡量避免必要時應(yīng)慎選藥物品種、劑量、濃度及配伍。宜用不易吸收、不易耐藥、不易致過敏、刺激性小的藥物

合理使用抗菌藥物（6）——醫(yī)藥工作者的責任第43頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四44強化感染性疾病治療的全局觀

—人體最終消滅致病菌，有賴免疫系統(tǒng)參入

—忽視人體內(nèi)在因素及忽視綜合治療措施，是抗菌治療失敗的重要原因之一

—綜合治療：局部病變的治療：膿瘍引流，異物清除；有效糾正營養(yǎng)不良，水電解質(zhì)失衡及血液循環(huán)障礙等病理情況合理使用抗菌藥物（7）——醫(yī)藥工作者的責任第44頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四45過敏反應(yīng)：最嚴重、最常見過敏性休克（青霉素、鏈霉素、頭孢菌素等）各種皮疹如蕁麻疹、斑丘疹等（青霉素、鏈霉素等）消化道反應(yīng)：多見于四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗真菌類二重感染(superinfection)或菌群失調(diào)：多見于廣譜抗菌藥物血液系統(tǒng)損害：如氯霉素神經(jīng)系統(tǒng)損害：氨基苷類所致耳毒性，致聽力損害肝損害：大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類，氯霉素等腎損害：氨基苷類、磺胺類、頭孢噻啶等——醫(yī)藥工作者的責任

重視抗菌藥物的不良反應(yīng)（ADRs）

第45頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四46嚴格掌握用藥指征，杜絕濫用醫(yī)藥工作者熟悉各類抗菌藥物藥理學(xué)特征的及相關(guān)藥物ADRs防治方法注意合理選用給藥途徑：凡口服有效，不必注射；凡肌內(nèi)注射有效，不應(yīng)靜脈注射；必須注射用藥，應(yīng)盡可能減少注射次數(shù)，采用相應(yīng)“序貫療法”特殊人群用藥，應(yīng)加強藥物監(jiān)測加強ADR報告與監(jiān)測理念的宣傳和實施及時發(fā)現(xiàn)和報告ADR，以避免和減輕ADR損害抗菌藥物不良反應(yīng)防治——醫(yī)藥工作者的責任第46頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四47抗菌藥物實行分級管理

各醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)結(jié)合本機構(gòu)實際，根據(jù)抗菌藥物特點、臨床療效、細菌耐藥、不良反應(yīng)以及當?shù)厣鐣?jīng)濟狀況、藥品價格等因素，將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用與特殊使用三類進行分級管理。

第47頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四48非限制使用：經(jīng)臨床長期應(yīng)用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物限制使用：與非限制使用抗菌藥物相比較，這類藥物在療效、安全性、對細菌耐藥性影響、藥品價格等某方面存在局限性，不宜作為非限制藥物使用特殊使用：

--不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護，以免細菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴重后果的抗菌藥物

--新上市的抗菌藥物，其療效或安全性方面的臨床資料尚少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者

--價格昂貴的藥品抗菌藥物分級原則第48頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四49一般對輕度與局部感染患者，首選非限制使用

抗菌藥物進行治療嚴重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只對限制使用抗菌藥物敏感時，選用限制使用

抗菌藥物治療特殊使用抗菌藥物的選用，應(yīng)從嚴控制抗菌藥物分級管理辦法第49頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四50

非限制使用抗菌藥物處方：由臨床醫(yī)師可根據(jù)診斷和患者具體病情開具限制使用抗菌藥物：應(yīng)由具有主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師根據(jù)患者的病情開具，并簽名負責分級管理辦法(1)第50頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四51特殊使用抗菌藥物：患者病情需要應(yīng)用，應(yīng)有嚴格臨床用藥指征或確鑿依據(jù)，經(jīng)抗感染或有關(guān)專家會診同意后開具。處方需經(jīng)具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格醫(yī)師簽名。緊急情況下臨床醫(yī)師可以越級使用高于權(quán)限的抗菌藥物，但僅限于1天用量。分級管理辦法（2）第51頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四52抗菌藥物治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)給藥方案血藥濃度組織體液藥物濃度藥理毒理效應(yīng)感染部位藥物濃度抗菌效應(yīng)吸收、分布代謝、排泄

藥動學(xué)（PK）

藥效學(xué)（PD）

Cmax;MIC;AUC;T＞MIC,CTTFKa;Vd;T1/2第52頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四

根據(jù)PK/PD研究，可推測每日的用藥劑量和用藥間隔，以期使治療方案最佳化；了解重要靶器官藥物攝入特征及用藥方案對靶器官的影響，以期使不良反應(yīng)最小化；能提示耐藥的風險。針對不同感染推薦和使用的藥物劑量。

動物的PK/PD有利于早期化合物篩選;人體的PK/PD研究是臨床研究的杠桿;用于確定劑量與抗菌活性的關(guān)系.抗菌藥物的PK、PD研究

藥效學(xué)（PD）藥代動力學(xué)（PK）第53頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四主要藥效學(xué)參數(shù)：

AUC/MICCmax/MICT>MIC(藥物濃度維持在MIC以上持續(xù)的時間)PAE（抗生素后效應(yīng)）

CTTF（組織靶點游離藥物濃度）抗菌藥物的PK、PD研究第54頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四55

MIC與MBC

-

藥效的靈敏指標-與時程活性無關(guān)活性時程：殺菌率與增加藥濃度效果(濃度依賴性：時間依賴性殺菌）持續(xù)效應(yīng):

抗菌后效應(yīng)(PAE）抗菌后亞最小抑菌濃度藥效(PASME)

抗菌后白血球增強作用(PALE)組織靶點游離藥物濃度（CTTF）抗菌藥物活性的傳統(tǒng)評估指標第55頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四56時間(小時)濃度AUCMIC(最小抑菌濃度)有意義的參數(shù)藥動學(xué)/藥效學(xué)預(yù)測藥物療效CraigW.Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters:Rationale

forAntibacterialDosingofMiceandMen.ClinInfectDis.1998;26:1-12.峰濃度藥物濃度大于MIC的時間曲線下面積:

藥物濃度>MIC的時間

峰濃度/MIC比值

AUC/MIC比值第56頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四57時間依賴性抗菌藥物(time-dependentkillers)：

藥物峰濃度相對不重要，而藥物維持于病原菌最低抑菌濃度(MIC)以上的時間（TimeaboveMIC)

對于病原菌的清除甚為重要。

藥效學(xué)參數(shù)為：T>MIC，濃度依賴性抗菌藥物(concentration-dependentkillers)：

藥物的峰濃度（Cmax)越高，病原菌清除越快.

藥效學(xué)參數(shù)為：AUC/MIC、

Cmax/MIC

抗菌藥物根據(jù)藥動/藥效特征的分類第57頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四58MIC青霉素頭孢菌素類氨基苷類喹諾酮類Time＞MIC(時間依賴性殺菌)MICAUC

24（peak)/MIC(濃度依賴性殺菌)藥物動力學(xué)/藥效學(xué)特征CraigW.Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters:Rationale

forAntibacterialDosingofMiceandMen.ClinInfectDis.1998;26:1-12.第58頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四59MIC大環(huán)內(nèi)酯類

利奈唑烷吉多萊次 克林霉素四環(huán)素族鏈陽性菌素萬古霉素三唑AUC24/MIC(時間-濃度依賴性殺菌)CraigW.Pharmacokinetic/PharmacodynamicParameters:Rationale

forAntibacterialDosingofMiceandMen.ClinInfectDis.1998;26:1-12.這類藥物的殺菌效果為時間-濃度依賴性,持續(xù)時間與曲線下面積相關(guān).AUC越高殺菌活性越強。介于時間-濃度依賴性抗菌藥物第59頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四60感染鼠模型藥動/藥效參數(shù)與藥物療效的相關(guān)性藥物濃度大于MIC的時間

AUC(Cmax)：MIC

AUC

：MIC

青霉素

氨基苷甙

吉多萊次頭孢菌素氟喹諾酮阿奇霉素碳青霉烯類 甲硝唑萬古霉素Aztreonem 棘白菌素 克林霉素氟胞嘧啶 Echinocandins 利奈唑烷

氯林可霉素 鏈陽性菌大環(huán)內(nèi)酯 三唑類 四環(huán)素

時間依賴性濃度依賴性介于時間、濃度依賴性第60頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四61抗菌藥物的藥動/藥效參數(shù)大小,對于治療不同種類的動物與人類的感染有相似性動物研究結(jié)論可以預(yù)測抗菌藥物在人類的抗菌活性。在得到臨床資料有困難的情況下，對于設(shè)計臨床給藥方案有參考價值藥動/藥效參數(shù)與藥物療效的相關(guān)性第61頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四62時間依賴性抗生素Time-dependentkillers第62頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四63時間依賴性抗生素(time-dependentkillers)---頭孢氨芐在體外的抗菌實驗20世紀70年代日本家藤博提出細菌成活率細菌接觸時間第63頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四64實驗結(jié)果提示：當含頭孢氨芐藥液濃度1MIC，4MIC與細菌接觸時間為2h時，細菌存活率均為100%，接觸時間延長至4h時，細菌存活率僅為2%。影響頭孢氨芐殺菌活性的主要因素是藥物濃度（1MIC）作用于細菌時間的長短，而與濃度的增加關(guān)系不大。

時間依賴性抗生素(time-dependentkillers)第64頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四65抗生素殺菌效果及速度受抗生素接觸時間的影響要大于受抗生素濃度的影響抗生素在體內(nèi)的殺菌作用主要取決于藥物

在血與組織中的濃度維持在最低抑菌濃度

（MIC）以上的時間，與藥物峰濃度關(guān)系不大

時間依賴性抗生素(time-dependentkillers)第65頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四66時間((h)-----頭孢氨芐的體外殺菌試驗圖示:曲線1:細菌與CEX接觸2小時后洗去藥液,停4小時后再接觸2小時,細菌存活率同對照組(高)曲線2:細菌與CEX接觸4小時,細菌存活率明顯長時間下降(低于曲線1)兩者有顯著性差異.時間依賴性抗生素(time-dependentkillers)第66頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四67第67頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四68第68頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四69在動物與人體的β-內(nèi)酰胺類血藥濃度

超過MIC維持時間的必需百分比與藥效的關(guān)系Craig,Andes.PediatrInfectDisJ.1996;15:255.Daganetal.JInfectDis.1997;176:1253.

GwaltneyandScheldstudies.頭孢菌素青霉素死亡率(%)第69頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四70所有的β-內(nèi)酰胺類、氯林可霉素與大環(huán)內(nèi)酯（阿奇霉素除外）

藥物濃度高于MIC的維持時間是與藥效相互關(guān)聯(lián)的主要參數(shù)時間依賴性抗生素(time-dependentkillers)第70頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四71

合理應(yīng)用時間依賴型抗生素的關(guān)鍵

藥物使用后24小時內(nèi)有40%～60%的時間,體內(nèi)血藥濃度超過致病菌MIC時,

抗菌療效最佳

第71頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四72

有效、合理的給藥方案：

----掌握投藥時間間隔

此類抗生素（青霉素、頭孢菌素）半衰期短、后效應(yīng)（PAE）幾乎無或短，推薦間隔4h、6h或8h給藥（多次給藥）。隨意延長給藥間隔，將無法保證T＞MIC超過40-50%.

對于高MIC病原菌甚至可采用持續(xù)靜脈輸注的方法。合理應(yīng)用時間依賴型抗生素的關(guān)鍵第72頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四73

20世紀70-80年代,國外先后研制頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類的緩釋制劑，從制劑上優(yōu)化藥物體內(nèi)暴露時間.

（延長藥物體內(nèi)維持濃度超過MIC以上的時間）日本SHIONOGI-頭孢氨芐緩釋膠囊美國ELLILLY-頭孢克洛緩釋片美國ABOTT-克拉霉素緩釋片

抗生素緩釋制劑的研制第73頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四74

我國緩釋技術(shù)應(yīng)用于抗生素的研究起步較晚

20世紀90年代上海醫(yī)工院率先將緩釋技術(shù)應(yīng)用于抗生素領(lǐng)域，研制成功了第一個抗生素緩釋制劑“頭孢氨芐緩釋膠囊”，隨后開發(fā)頭孢克洛緩釋膠囊。

抗生素緩釋制劑的研制情況第74頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四75濃度依賴性抗生素Concentration-dependentkillers第75頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四

當藥物濃度低于最高抗菌濃度時，其抗菌活性隨著藥物濃度的升高而增強，藥物達到最高濃度時，其抗菌活性最大若再增加藥物濃度其抗菌活性不僅不再增強，有時其抗菌活性反而下降濃度依賴性抗生素Concentration-dependentkillers第76頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四77藥動/藥效參數(shù)同左氟沙星治療白細胞減少癥小鼠大腿肺炎鏈球菌感染的相關(guān)性24小時AUC/MIC峰值/MIC血藥濃度大于MIC的時間24小時Log10CFU/大腿第77頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四喹諾酮類（小鼠/人體）對革蘭氏陰性細菌藥效與24小時AUC/MIC比值的關(guān)系Craig,CID(inPress)Forrestetal.AAC37:1073,1993死亡率(%)第78頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四79氟喹諾酮類24小時AUC/MIC比值與

肺炎鏈球菌感染患者的死亡率Craig,CID(inPress)24小時AUC/MIC死亡率(%)第79頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四80氟喹諾酮對抗社區(qū)獲得呼吸道

肺炎鏈球菌感染的藥效學(xué)58位患者參加左氧氟沙星與加替沙星的對比試驗24小時游離藥物AUC/MIC比值小于33.7時,微生物學(xué)反應(yīng)幾率為64%24小時游離藥物AUC/MIC比值大于33.7時,為100%AmbroseetalAAC45:2793,2001

24小時游離藥物AUC/MIC殺滅率(%)第80頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四81氟喹諾酮類治療

鏈球菌性肺炎的臨床療效

左氟沙星AUC/MIC的比值為30時，效果持續(xù)24小時,

治療敗血癥成功率高.AUC/MIC的比值小于15時,

有治療失敗的病例.

(PrestonetalJAMA)第81頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四82氟喹諾酮類的藥效學(xué)

達到90–100%的感染動物模型的存活率時,

所需24小時動物血中AUC/MIC比值大小不等:

免疫健全動物肺炎鏈球菌感染時大約為25,

免疫缺陷動物革蘭氏陰性細菌感染時大約為100.24小時AUC/MIC比值25相當24小時平均Cmin的1倍,24小時AUC/MIC比值100相當24小時平均Cmin

4倍。第82頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四83環(huán)丙沙星24小時AUC／MIC比值為25時，治療肺炎鏈球菌感染可獲最高生存率。環(huán)丙沙星24小時AUC／MIC比值為12左右,

臨床病例中,有相當部分治療失敗和出現(xiàn)與肺炎鏈球菌腦膜種植相關(guān)的多重感染.24小時AUC／MIC比值超過30～40時,

患者中未發(fā)現(xiàn)相似的治療失敗或多重感染。環(huán)丙沙星的藥效學(xué)第83頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四84氨基苷類抗生素的臨床研究證明：治療有效的患者與無效患者之間Cmax/MIC

有顯著性差異。

Cmax/MIC達8–10時，有效率達90%。

Cmax

高于MIC10-12倍以上，才能取得理想的抗菌療效。氨基苷類的藥效學(xué)第84頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四85

氨基苷類的藥效學(xué)氨基苷類抗生素殺菌作用屬濃度依賴性氨基苷類抗生素無論其半衰期長短日劑量1次應(yīng)用與分成2

～3次應(yīng)用相比其藥效不變或更好腎毒性及高頻耳毒性反而降低每天只用1次，療效肯定第85頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四86濃度依賴性的殺菌作用,藥效時間長給藥方案的目標，靶濃度增加到最大限度AUC/MIC（AUIC）、Cmax與MIC比值是與藥效相關(guān)的主要參數(shù)氨基苷類、喹諾酮類,甲硝唑與兩性霉素B抗菌活性第86頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四87增加Cmax/MIC增加24小時AUC/MIC即［AUIC］氨基苷類藥物給藥：

每日二次全日劑量一次給藥（SDD）合理給藥的關(guān)鍵第87頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四88

SDD（SingleDailyDosing）

-日劑量單次給藥方案

大劑量單次給藥增加Cmax，從而提高Cmax、

AUC與MIC之比，提高殺菌力.第88頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四89

大量的動物實驗及臨床研究證實：

SDD對于氨基苷類藥物可提高抗菌療效，

并使腎毒性、耳毒性減少（或不變）--

如：amikacin、tobramycin、netilmicinSDD對于喹諾酮類藥物，國內(nèi)外爭議較大.

目前，F(xiàn)DA通過了左氧氟沙星、加替沙星、

莫西沙星采用SDD；環(huán)丙沙星也正在申請

FDA的批準SDD（SingleDailyDosing）第89頁，共101頁，2022年，5月20日，22點11分，星期四90時間依賴性抗生素：要求維持在MIC以上時間超過給藥間隔的40%（青霉素類）至50%（頭孢類）。血清濃度達到MIC值的4～5倍，其殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療效。濃度依賴性抗生素：治療中、輕度感染時