膽囊癌治療的新進展

膽囊癌治療的新進展摘要外科手術(shù)仍為治愈早期膽囊癌的首選治療方式，而手術(shù)策略則依據(jù)原發(fā)腫瘤的解剖位置、準確的術(shù)前分期、嚴格把握手術(shù)適應證、選擇合適手術(shù)方式以達到最佳外科療效。然而，大多數(shù)患者在初次就診時已處于局部進展期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使接受膽囊癌根治術(shù)，其術(shù)后復發(fā)率和5年總生存率仍不理想，因此，迫切需要更多治療策略參與膽囊癌患者的全程治療管理，如新輔助治療、術(shù)后輔助治療以及局部進展期和轉(zhuǎn)移膽囊癌的一線、二線治療。近年來，分子靶向藥物和免疫療法的應用，為膽囊癌治療帶來更大的希望和更廣闊的前景，但其對改善患者預后仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，尚需進一步研究結(jié)果解決諸多問題。筆者結(jié)合國內(nèi)外膽囊癌研究最新進展，系統(tǒng)梳理膽囊癌治療動態(tài)，期望能為廣大讀者提供一幅宏觀系統(tǒng)但又不失必要細節(jié)的治療簡圖，懷拋磚引玉之心，求按圖索驥之功。膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，約占全部膽道惡性腫瘤的2/3。我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%~3.8%，位列消化道腫瘤發(fā)病率第6位，且發(fā)病率和院年均收治量呈逐年升高趨勢。由于膽囊癌的特殊解剖位置和膽囊癌癥狀的隱匿性及非特異性，多數(shù)患者通常在初次就診時已處于進展期，導致膽囊癌預后不良，5年總生存率僅約為5%。目前，膽囊癌仍采取以外科根治性切除手術(shù)為主的綜合性治療模式。筆者在膽囊癌治療領(lǐng)域開展大量工作并積累豐富經(jīng)驗，以膽囊癌病情分期為導向，結(jié)合國內(nèi)外膽囊癌研究的最新進展，從膽囊癌外科治療、新輔助治療、術(shù)后輔助治療、不可切除晚期膽囊癌治療、靶向及免疫治療5個方面進行系統(tǒng)性梳理。一、膽囊癌的外科治療手術(shù)治療是早期膽囊癌的首選治療方式，根治性切除術(shù)是膽囊癌患者獲得長期生存的唯一治療手段，而術(shù)前明確膽囊癌臨床分期是施行規(guī)范性膽囊癌根治術(shù)的重要前提。目前膽囊癌臨床分期主要使用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）癌癥TNM分期系統(tǒng)。AJCC第8版TNM分期系統(tǒng)根據(jù)原發(fā)腫瘤浸潤膽囊壁和肝組織的深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目以及是否存在遠處轉(zhuǎn)移進行評估，其中T分期決定膽囊癌的肝切除范圍，即采取標準根治術(shù)或擴大根治術(shù)。Tis和T1a期膽囊癌僅侵及膽囊黏膜固有肌層，行單純膽囊切除術(shù)即可，其5年總生存率達100%。而T1b期膽囊癌治療方式一直存在爭議，有研究結(jié)果顯示：15%~20%的T1b期膽囊癌患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于T1a期。此外，T1b期膽囊癌術(shù)后復發(fā)率顯著高于T1a期（9%比1%，P<0.01），其中T1b期膽囊癌患者僅行單純膽囊切除術(shù)后復發(fā)率為12.5%，而行擴大膽囊切除術(shù)后復發(fā)率為2.7%，且T1b期膽囊癌患者行根治術(shù)后中位生存時間比僅行單純膽囊切除術(shù)患者延長約3年5個月（分別為9.85年和6.42年）。因此，對于T1b期膽囊癌患者，筆者更推薦行與T2期相同的根治術(shù)。我國1項關(guān)于T1b期膽囊癌手術(shù)方式選擇的多中心研究結(jié)果顯示：與單純膽囊切除術(shù)組比較，膽囊切除+淋巴結(jié)清掃組和標準膽囊癌根治術(shù)組患者的總生存時間明顯延長（P<0.05）。近期有研究結(jié)果證實T1b期膽囊癌患者行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)的必要性。Xu等研究區(qū)域淋巴結(jié)清掃的最佳數(shù)目，指出行單純膽囊切除術(shù)清掃>5枚淋巴結(jié)的患者比未行區(qū)域淋巴結(jié)清掃的患者總生存率更高。膽囊癌惡性程度高且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，而區(qū)域淋巴結(jié)清掃并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率低，且確認淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有助于規(guī)劃術(shù)后輔助治療策略。筆者建議：身體條件耐受的T1b期膽囊癌患者行擴大膽囊切除術(shù)（切除范圍包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃和距離膽囊床>2cm的肝楔形切除術(shù)或聯(lián)合Ⅳb和V段的肝段切除術(shù)），從而獲得更準確的腫瘤分期，指導后續(xù)輔助治療和評估患者生存時間。AJCC第8版TNM分期系統(tǒng)基于腫瘤不同發(fā)生部位及侵犯方向?qū)⒛懩野㏕2期進一步分為T2a期（腹腔側(cè)腫瘤侵及肌周結(jié)締組織而未超出漿膜）和T2b期（肝臟側(cè)腫瘤侵及肌周結(jié)締組織而未超出漿膜）。T2b期膽囊癌患者較T2a期膽囊癌患者預后差。一項納入252例T2期膽囊癌患者的研究結(jié)果顯示：T2a期和T2b期膽囊癌行根治術(shù)和單純膽囊切除術(shù)的3、5年總生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（75.5%比49.8%，P=0.006；48.2%比28.9%，P=0.018）；患者中位隨訪時間為58.9個月，T2b期患者3、5年生存率分別為52.1%、42.6%，T2a期患者上述指標分別為73.7%、64.7%，兩者生存情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0006）；原因可能和T2b期患者膽囊床較高的癌細胞殘留率（18%比0，P=0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（28%比17%，P=0.18）以及較多的鄰近肝實質(zhì)微小轉(zhuǎn)移灶（33%比6%，P<0.001）有關(guān)。近期1項薈萃分析也支持上述結(jié)論，該研究總結(jié)15項回顧性研究（共2531例患者，T2a期1332例，T2b期1199例），結(jié)果顯示：與T2a期患者比較，T2b期患者的預后更差，復發(fā)風險更高，而肝切除術(shù)能改善T2b期患者的總生存時間（overallsurvival，OS）。Toge等回顧分析81例T2期膽囊癌患者，結(jié)果顯示：與T2a期患者比較，T2b期患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高（46%比20%，P=0.028），但兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布比較，差異無統(tǒng)計學意義，因此，無需根據(jù)淋巴結(jié)清掃程度區(qū)分。然而，近期一項回顧性研究結(jié)果顯示：T2a和T2b期膽囊癌患者5年總生存率和無病生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（75.0%比73.8%，P=0.653；72.5%比70.1%，P=0.479）。不同研究結(jié)果差異的原因可能是定義腫瘤位置的標準尚未達成共識，不同研究采取不同定義方式（放射學、病理學或兩種方式組合）。Maruyama等評估腫瘤位置與周圍神經(jīng)侵犯的關(guān)系，結(jié)果顯示：周圍神經(jīng)侵犯在肝臟側(cè)和近端更常見，而在腹膜側(cè)和遠端較少見，提示肝外膽管切除可能非腹膜側(cè)和遠端膽囊癌必需。關(guān)于T2期膽囊癌的肝切除范圍，有研究結(jié)果顯示：行解剖性肝切除術(shù)（Ⅳb段和V段切除）與非解剖性肝切除術(shù)（膽囊床切除術(shù)）患者的預后比較，差異無統(tǒng)計學意義。綜上，筆者認為：腫瘤在肝臟側(cè)和腹膜側(cè)的解剖定位不同，導致患者預后差異很大，因此，未來的研究應該探索導致上述差異的分子機制。T3和T4期膽囊癌患者病情已處于局部進展期，需行根治性擴大切除術(shù)，包括血管切除及重建、擴大右半肝切除術(shù)、擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)、肝外膽管切除甚至聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)。Mizuno等提出肝臟聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)（hepatopancrea-toduodenectomy，HPD）是治療T3和T4期膽囊癌較好的手術(shù)方式，行HPD的M0期患者生存時間較長（中位生存時間為20個月），但M1期患者無論是否行HPD，其總生存時間均很短（中位生存時間為6個月）。然而，技術(shù)上的可切除性不代表腫瘤生物學上的可切除性，行HPD患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝十二指腸韌帶和胰頭廣泛腫瘤侵犯的比例較高，因此，筆者認為：HPD的適應證值得進一步探討。同時，迫切需要準確建立并重視“膽囊癌轉(zhuǎn)化治療理念”，結(jié)合膽囊癌局部侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點，對處于進展狀態(tài)尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的膽囊癌進一步細分，提出臨界可切除膽囊癌和局部進展期膽囊癌的概念及判定標準，旨在提高R0切除可能性，并可參照胰腺癌和肝癌的臨床應用。Sahara等根據(jù)其團隊提出的治療指數(shù)（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率×3年總生存時間），就淋巴結(jié)清掃的重要性討論T4期膽囊癌手術(shù)適應證。該研究結(jié)果提示：淋巴結(jié)清掃對T4期或CA19-9≥200UI/mL的膽囊癌患者價值有限。Higuchi等探討影響T3和T4期膽囊癌患者術(shù)后長期療效的不良預后因素，結(jié)果顯示：存在≥2種以下術(shù)前因素（侵犯肝臟≥5mm、侵犯肝十二指腸韌帶的左緣或整個區(qū)域、≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），則提示預后不良。此外，也有研究結(jié)果顯示：只有保證R0切除，T3和T4期膽囊癌行切除術(shù)才有意義。盡管對延長T3和T4期患者總生存時間有一定價值，但手術(shù)治療仍存在爭議，因為不僅要面對局部晚期膽囊癌切除術(shù)預后較差的現(xiàn)實，還需權(quán)衡廣泛切除術(shù)相關(guān)并發(fā)癥高發(fā)生率和高病死率的影響。此外，當擬行擴大切除術(shù)時，還必須考慮患者術(shù)后恢復時間延長導致輔助化療率降低的可能性和較差的生命質(zhì)量。上述情況均表明，除了單純的外科手術(shù)，尚需新策略改善患者預后。對于局部進展期如T4期膽囊癌患者，應選擇多學科團隊協(xié)作治療以避免過度侵入性手術(shù)，而新輔助治療則可能有利于特定的局部晚期患者，通過降低腫瘤分期創(chuàng)造根治性手術(shù)機會，并降低術(shù)后復發(fā)風險。二、膽囊癌的新輔助治療新輔助治療正逐漸進入膽囊癌患者的治療選擇，有望成為改善膽囊癌預后新的治療策略。已有