天然藥物化學(xué)第九章生物堿課件

第九章生物堿(Alkaloids)芳香性：醌、苯丙素、黃酮、卓酚酮非芳香性：糖、萜、甾體天然產(chǎn)物不含氮含氮:生物堿氨基酸真生物堿異戊烯偽生物堿(萜類、甾體生物堿)生物堿:分布廣、數(shù)量多；生理活性非常顯著天然藥物主要來源：生物堿，萜，皂苷ALKALOIDSINDRUGDISCOVERYThereareapprox.21,120plantalkaloidswith1,872skeletaPlantalkaloidsare15.6%oftheknownnaturalproducts,but46%oftheplant-derivedpharmaceuticalsAlkaloidspossess32.5%ofthetotalnaturalproductskeletaTHEPOTENTIALOFALKALOIDSINDRUGDISCOVERY

Ofthe167alkaloidstestedinmorethan20bioassays,36%aredrugs76%ofknownalkaloidshaveneverbeentestedinasinglebioassayCordelletal.,Phytother.Res.15,183(2001)Drugdiscoveryopportunity小檗堿(berberine)抗炎嗎啡堿(morphine)鎮(zhèn)痛秋水仙堿(colchicine)治療痛風(fēng)利血平(reserpine)降血壓滇烏堿(yunaconitine)鎮(zhèn)痛,治療跌打損傷Catharanthus(長春花屬)roseus-aplantofglobalsignificanceDr.GordonSvobodaHongKongChicagoTrinidadFromDr.CordellAnticanceragentsR=H喜樹堿(camptothecine)R=OH10-羥基喜樹堿(hydroxycamptothecine)珙桐科植物喜樹(Camptothecaacuminata)治療多種惡性腫瘤:骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病副作用:骨髓抑制、嘔吐和腹瀉水溶性差伊立替康(irinotecan)R1=R3=EtR2=H拓?fù)涮婵?topotecan)R1=OHR2=CH2N(CH3)2R3=H9-硝基喜樹堿(9-nitrocamptothecine)R1=R3=HR2=NO2有堿性（秋水仙堿呈微酸性）含雜環(huán)（麻黃堿,p364）不斷完善第一節(jié)概述存在于生物體，含負(fù)氧化態(tài)N原子，環(huán)狀化合物1、定義+3-NO2

+1-NO不是生物堿馬兜鈴酸氮氧化物；酰胺N：-3，-1價包括1o，2o，3o胺；3、存在形式①游離態(tài)極弱堿性,少②生物堿鹽無機(jī)鹽：HCl,H2SO4有機(jī)鹽:草酸③酰胺④氮雜縮醛⑤N-氧化物⑥氨基酸：鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸鄰氨基苯甲酸環(huán)合（形成含N雜環(huán)）C-C，C-N裂解氨基化異戊烯：甾體，萜類生物堿反應(yīng)原理第二節(jié)生物堿生物合成的基本原理一、前體關(guān)鍵中間體基本骨架生物堿二、環(huán)合反應(yīng)一級環(huán)合：首先形成含N雜環(huán)二級環(huán)合：再環(huán)合1、一級環(huán)合①內(nèi)酰胺②Shiff堿③Mannich反應(yīng)④加成反應(yīng)2、次級環(huán)合①酚氧化偶聯(lián)酚氧自由基形成→偶聯(lián)（成環(huán)）→再芳香化偶聯(lián)(成環(huán))萜類、甾體生物堿：萜、甾體功能基化（氨基化）衍生物三、氨基化1、氧化-還原2、取代3、加成單萜倍半萜石斛堿二萜C20-生物堿反考烷,p238甾體生物堿1、內(nèi)酰胺的開環(huán)2、Hoffmann降解和vonBraun降解四、C-N鍵的裂解五、C-C鍵的裂解①哌啶類②吲哚里西丁類③喹咯里西丁類關(guān)鍵中間體2、來源于賴氨酸castanospermineswainsonine脫氧野尻霉素(deoxynojirimycin,DNJ)米格列醇(miglitol)a-葡萄糖苷酶抑制劑治療Ⅱ型糖尿病3、來源于鄰氨基苯甲酸①喹啉類②丫啶酮類生源關(guān)系芐基四氫異喹啉嗎啡二烯酮嗎啡堿可待因或蒂巴因原小檗堿再芳香化1)烯醇式-芳香化2)C-C鍵遷移-芳香化3)C-C鍵裂解-芳香化②亞胺鹽的次級環(huán)合原小檗堿脫氫Hoffmann降解普羅托品小檗堿型苯菲啶型④苯乙基四氫異喹啉類多巴胺trans-桂皮酸粗榧堿類苯乙基四氫異喹啉類秋水仙堿⑤芐基苯乙胺類②簡單b-Carboline類最多，復(fù)雜，藥用5、來源于色氨酸①簡單吲哚類色氨酸吲哚母核長春堿(vinblastine,VLB)長春新堿(vincristine,VCR)R=H喜樹堿(camptothecine)R=OH10-羥基喜樹堿(hydroxycamptothecine)利血平(reserpine)降血壓③半萜吲哚類④單萜吲哚類

a.單萜吲哚i)柯南因-士的寧ii)白堅(jiān)木堿iii)依波林b.雙吲哚類吲哚核+C5麥角堿類c.與單萜吲哚類相關(guān)的堿:喜樹堿阿巴利生金雞寧類AnticanceragentsR=H喜樹堿(camptothecine)R=OH10-羥基喜樹堿(hydroxycamptothecine)珙桐科植物喜樹(Camptothecaacuminata)治療多種惡性腫瘤:骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病副作用:骨髓抑制、嘔吐和腹瀉水溶性差伊立替康(irinotecan)R1=R3=EtR2=H拓?fù)涮婵?topotecan)R1=OHR2=CH2N(CH3)2R3=H9-硝基喜樹堿(9-nitrocamptothecine)R1=R3=HR2=NO26、來源于萜類的生物堿不涉及氨基酸7、來源于甾體的生物堿甾體生物堿①單萜生物堿②倍半萜生物堿③二萜C19和C20-生物堿萜類生物堿④三萜生物堿毛茛科烏頭屬、翠雀屬反考烷①孕甾烷生物堿②環(huán)孕甾烷生物堿③膽甾烷生物堿第四節(jié)生物堿的理化性質(zhì)一、性狀

①顏色無色（大多數(shù)）有色（少數(shù)，具共軛體系）

②狀態(tài)：結(jié)晶形固體敏銳熔點(diǎn)雙熔點(diǎn)：防已諾林

液態(tài)堿：煙堿（分子量?。?/p>

麻黃堿（隨水蒸氣蒸餾）

升華性：咖啡因小檗堿③溶解性

游離態(tài)生物堿:親脂性溶于鹵代烴(CHCl3),醇

季銨堿(如小檗堿),N-氧化物,生物堿鹽:親水性

鹽酸小檗堿----微溶于水二、旋光性，左旋→生理活性三、生物堿的檢識

生物堿/酸性介質(zhì)+沉淀劑或顯色劑→有色沉淀

金屬鹽：碘化鉍鉀試劑

TLC顯色劑：改良的Dragendorff試劑（桔紅色）四、堿性表示法影響因素生物堿堿性pKaN原子雜化態(tài)堿性電性效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)共軛效應(yīng)誘導(dǎo)-場效應(yīng)空間效應(yīng)分子內(nèi)氫鍵酸堿質(zhì)子論BH+B+H+①B給出電子能力、與H+結(jié)合的能力②BH+的穩(wěn)定性（越穩(wěn)定，堿性越強(qiáng)）堿共軛酸1、N原子雜化狀態(tài)sp3sp2sps成分增加對外層電子的吸引力增加堿性減弱2、誘導(dǎo)效應(yīng)Bredt,s規(guī)則3、誘導(dǎo)-場效應(yīng)分子內(nèi)兩個氮原子堿性差異DpKa4、共軛效應(yīng)苯胺型烯胺型酰胺型p-p共軛5、空間效應(yīng)6、分子內(nèi)氫鍵共軛酸穩(wěn)定性增加,堿性增強(qiáng)誘導(dǎo)-場/分子內(nèi)氫鍵五、成鹽3.涉及跨環(huán)效應(yīng)（空間接近5、6元環(huán)）1.季胺堿水溶性小檗堿鹽酸小檗堿(沉淀)濃HCl2.氮雜縮醛4.烯胺

(一)親脂性生物堿

1、酸水法

1)原料

稀酸水滲漉或冷浸

適當(dāng)濃縮(根據(jù)原材料部位脫色素或除去葉綠素等雜質(zhì))

堿化(pH>10)→沉淀(當(dāng)生物堿含量高時)

有機(jī)溶劑提取(CHCl3,苯,乙醚)水溶性生物堿過濾親脂性總堿回收溶劑有機(jī)相堿水正丁醇或戊醇堿水第五節(jié)生物堿的提取與分離正丁醇層一、提取生物堿在植物體內(nèi)多數(shù)以鹽存在總堿酸提取液脫脂離子交換樹脂水洗(去除水溶性雜質(zhì))晾干乙醚洗(除去非生物堿有機(jī)雜質(zhì))堿化(氨水)水洗晾干有機(jī)溶劑洗脫或萃取2)離子交換樹脂法：可再生，吸附容量大總堿R--NH4++B+H2O[B?H]+-Cl-R--H++[B?H]+-Cl-R--[B?H]+

+HClB2、醇提法親脂性總堿鹽或游離態(tài):溶于醇原料醇提取藥用酒精（95%）回流或滲漉回收溶劑殘留物稀酸溶解,過濾酸水(生物堿鹽)堿化溶劑萃?。确碌龋?jiān)巧飰A成分3、親脂性溶劑提取堿水浸泡（變成游離堿）CHCl3，苯提取原料堿水親水性生物堿親脂性生物堿弱堿性總堿弱堿性生物堿或鹽：原料水、稀酸水（破壞鹽）

CHCl3，苯，乙醚(二)親水性生物堿(季銨堿,N-氧化物)1、溶劑法正丁醇，戊醇2、沉淀法雷氏銨鹽生物堿酸性溶液+沉淀劑沉淀第四節(jié)提取分離①溶劑提取藥材總皂苷單體皂苷提取分離藥粉1)稀醇-水提取(CH3OH或C2H5OH)

2)回收溶劑

3)加水溶解極性小→大石油醚氯仿乙酸乙酯正丁醇/水色素、葉綠素三萜苷元粗總?cè)圃碥?、提取醇提液（脫脂，除葉綠素）樹脂水洗（去雜）水-醇洗脫有效成分（總堿等）3、樹脂法1)離子交換樹脂（親水、親脂性成分，有可供交換的離子）2)大孔吸附樹脂（適用于親水性成分）二、分離酚性,非酚性極性大小堿性強(qiáng)弱藥用生物堿的分離:特定生物堿（工業(yè)化）系統(tǒng)分離:總堿類別/部位單體生物堿1、堿性差異提取所得總堿酸水液加入濃氨水調(diào)節(jié)pHpH2-34-56-78-9>10pH低高堿性CHCl3提取Fr1至FrN部位2、生物堿及其鹽