醫(yī)藥行業(yè)專題研究：GLP-1藥物蓬勃發(fā)展產(chǎn)業(yè)鏈機遇全景梳理

012023年6月14日012023年6月14日讀最后一頁免責聲明證券研究報告GLP-1藥物蓬勃發(fā)展，產(chǎn)業(yè)鏈機遇全景梳理讀最后一頁免責聲明研究報告摘要及投資建議◆胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑能夠通過激動胰高血糖素樣肽-1受體，發(fā)揮腸促胰島素的作用而產(chǎn)生降糖效果，是一類既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物，還在心血管保護作用中表現(xiàn)出優(yōu)勢?！鬐LP-1受體是治療2型糖尿病及肥胖癥最有效的靶點之一，GLP-1受體激動劑處在2型糖尿病診療指南的二聯(lián)治療的行列中，度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應用最廣泛的兩種GLP-1受體激動劑。2014年，利拉魯肽被美國FDA批準用于肥胖癥治療，拉開了GLP-1受體激動劑用于肥胖癥治療的序幕。GLP-1藥物市場前景廣闊，成長潛力大。經(jīng)過我們初步推算，預計到2030年中國GLP-1藥物治療糖尿病的市場空間將超過200億人民幣，治療肥胖的市場空間也將超過200億人民幣?！魢鴥?nèi)已上市的8款GLP-1受體激動劑，占據(jù)市場份額最多的是諾和諾德的司美格魯肽及禮來的度拉糖肽。目前國內(nèi)除已上市的GLP-1受體激動劑外，Tirzepatide(禮來)已申報NDA；還有6款藥物進展較快處于臨床III期，主要適應癥為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等，包括IBI362(信達生物)等。另外GX-G6(石藥集團)，ecnoglutide(先為達生物)，HR170331(恒瑞醫(yī)藥)，TTP273(中美華東)等藥物處于臨床II期。此外，利拉魯肽中國專利已到期，其中華東醫(yī)藥國產(chǎn)利拉魯肽已獲批，翰宇醫(yī)藥，通化東寶已提交上市申請。司美格魯肽中國專利將于2026年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團跟進研發(fā)。◆除GLP-1單靶點藥物以外，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR領(lǐng)域。其中，GLP-1R/GIPR領(lǐng)域由禮來的替西帕肽領(lǐng)銜，已獲得FDA批準上市。GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑可能表現(xiàn)出更強勁的療效，禮來和韓美藥業(yè)已將各自的產(chǎn)品推進至Ⅱ期臨床試驗?！羯嫌蜟DMO方面，藥明康德(合全藥業(yè))、凱萊英的多肽研發(fā)平臺重磅項目推進不斷，諾泰生物具有專家團隊領(lǐng)銜的多肽及小分子藥物的CDMO平臺，圣諾生物、昂博制藥也是多肽藥物研發(fā)及生產(chǎn)方面的領(lǐng)導者，九洲藥業(yè)也在積極拓展相關(guān)業(yè)務(wù)布局，產(chǎn)業(yè)鏈上游方面昊帆生物及藍曉科技布局較早、目前已經(jīng)有相當體量的收入并隨著下游產(chǎn)品放量而快速增長。投資建議：◆建議關(guān)注全球及國內(nèi)GLP-1領(lǐng)域研發(fā)進展，關(guān)注相關(guān)藥企及其產(chǎn)業(yè)鏈投資機遇?！艚ㄗh關(guān)注：信達生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、通化東寶、諾泰生物、藥明康德等。風險提示：◆產(chǎn)品研發(fā)不及預期風險，市場競爭加劇風險，產(chǎn)品產(chǎn)能不及預期風險，政策風險，仿制藥風險，集采風險。讀最后一頁免責聲明研究報告1GLPGLP廣闊GLP美格魯肽GLP險提示錄CONTENTS讀最后一頁免責聲明研究報告2301.GLP301.GLP-1靶點介紹讀最后一頁免責聲明研究報告0101GLP-1具有血糖調(diào)節(jié)作用，受體在體內(nèi)分布廣泛◆胰高血糖素樣肽1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)受體激動劑屬于腸促胰素類藥物。GLP-1主要由回腸和結(jié)腸中的L細胞分泌，以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，參與機體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，降低胰高血糖素的分泌，延緩胃排空，改善外周胰島素抵抗?！羧梭w分泌的GLP-1半衰期很短，僅為1~2min，分泌到血液循環(huán)后易被二肽基肽酶4(DPP-4)快速降解而失去促胰島素分泌的活性。為了充分發(fā)揮GLP-1的“天然”作用，藥物研發(fā)人員對其結(jié)構(gòu)進行修飾，開發(fā)了一系列GLP-1受體激動劑。GLP-1受體激動劑可發(fā)揮與天然GLP-1相同的生物學作用，還能避免被降解失去活性，從而延長作用時間，發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖，治療糖尿病的作用?！鬐LP-1受體廣泛分布于全身多個器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1受體激動劑具有多重降糖機制。包括促進胰島素生物生成和分泌；增加胰島素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-細胞凋亡，促進β-細胞增殖；減少肝糖輸出；抑制食欲，增加飽腹感；延緩胃排空和胃腸蠕動。圖表：GLP-1受體激動劑作用機制資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告40101含GLP-1在內(nèi)的多受體激動劑作用機制◆由于GLP-1受體分布廣泛，可以與其他受體共同調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶組織的代謝且GLP-1受體激動劑的療效與安全性已經(jīng)得到證實，所以開發(fā)含GLP-1在內(nèi)的多受體激動劑也備受關(guān)注?！羝咸烟且蕾囆源僖葝u素多肽(GIP)是一種42個氨基酸組成的多肽，由主要位于近端小腸的K細胞分泌，是第一個被發(fā)現(xiàn)的腸促胰素。胰高糖素 (GCG)由胰島α細胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平?！裟壳?，已有多種有潛力的分子在臨床前或臨床試驗中與GLP-1受體激動劑聯(lián)合制成復方制劑或多受體激動劑，例如胰島素與GLP-1受體激動劑合劑；GLP-1/GIP雙受體激動劑；GCGR和GLP-1雙受體激動劑等。圖表：GLP-1與基礎(chǔ)胰島素的作用互補圖表：GIP與GLP-1受體相互作用的潛在機制圖表：GCGR和GLP-1雙受體激動劑作用機制資料來源：PubMed，民生證券研究院資料來源：PubMed，民生證券研究院資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告56研究報告02.GLP6研究報告02.GLP-1市場前景廣闊讀最后一頁免責聲明研究報告 02慢病之王糖尿病◆糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為主要臨床特點的代謝內(nèi)分泌疾病?！舾鶕?jù)美國糖尿病學會發(fā)布的《2020年糖尿病醫(yī)學診療標準》，糖尿病分為四類：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病。◆其中2型糖尿病最為常見，占我國糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病的病因為胰島素抵抗以及胰島素的代償性分泌不足。2型糖尿病患者在確診前可長無明顯臨床癥狀。機制資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告70202全球約10%的人口為糖尿病患者◆IDF《全球糖尿病地圖(第10版)》顯示，2021年，20-79歲的成年人中有5.37億(10.5%)糖尿病患者——每10個人中就有1個糖尿病患者。據(jù)IDF預測，糖尿病總?cè)藬?shù)預計到2030年將增至6.43億(11.3%)，到2045年將增至7.83億(12.2%)。◆IDF《全球糖尿病地圖(第10版)》顯示，過去的10年間(2011年~2021年)，我國糖尿病患者人數(shù)由9000萬增加至1.4億，增幅達56%，其中約7283萬名患者尚未被確診，比例高達51.7%。據(jù)IDF預測，未來20余年，雖然我國糖尿病患病率增速會趨于平穩(wěn)，但患者總數(shù)將增加到2030年的1.64億人和2045年的1.74億人。圖表：2019-2045年全球和每個地區(qū)的糖尿病患者人數(shù)(20-79歲)(百萬人)40000201920302045資料來源：IDF2020年第九版《全球糖尿病概覽》，民生證券研究院圖表：2000-2045年中國糖尿病患者人數(shù)(百萬人)資料來源：IDF2020年第九版《全球糖尿病概覽》，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告8圖表：2型糖尿病常用藥物市場份額(全球) 圖表：2型糖尿病常用藥物市場份額(全球)◆對于2型糖尿病，若無禁忌證且可耐受，一線療法仍是二甲雙胍+全面的生活方式干預。1)對于伴有動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，推薦在二甲雙胍+全面生活方式干預的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑。2)對于以心衰和腎功能不全為主的糖尿病患者，薦在二甲雙胍+全面生活方式干預的基礎(chǔ)上聯(lián)合應用SGLT-2抑制劑，如不能耐受SGLT-2i，則聯(lián)用GLP-1受體激動劑。3)對于2型糖尿病不合并上述疾病者，則口服藥物不受限制，以血糖及糖化血紅蛋白達標為最重要指標。4)胰島素治療。2型糖尿病診療路徑資料來源：諾和諾德公告，民生證券研究院圖表：GLP-1和SGLT-2帶動市場增長資料來源：諾和諾德公告，民生證券研究院資料來源：中國2型糖尿病防治指南(2020年版)，資料來源：中國2型糖尿病防治指南(2020年版)，民生證券研究院證券研究報告902肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴重影響人類健康◆肥胖癥是指機體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個特征：脂肪細胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。無明顯病因者稱單純性肥胖癥，有明確病因者稱為繼發(fā)性肥胖癥。BMI是衡量肥胖的常用指標，國際上通常用世界衛(wèi)生組織制定的體重指數(shù)界限值，即體重指數(shù)在24.0~28.0為超重，大于等于28為肥胖。◆隨著我國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，國民生活水平不斷提升，但近年來由于不良的飲食習慣以及體力活動的減少，智研咨詢預計未來我國超重及肥胖人數(shù)將繼續(xù)呈增長趨勢，2022年中國超重及肥胖人數(shù)將達到2.26億人，預計2025年中國超重及肥胖人數(shù)將突破2.65億人，肥胖相關(guān)并發(fā)癥有很多。肥胖患者由于形體不美,容易出現(xiàn)自卑、憂郁、焦慮等心理障礙，肥胖已成為影響人們健康的重要因素。圖表：肥胖診斷標準類BMI值(kg/㎡)胖重體重正常體重過低資料來源：WHO，民生證券研究院圖表：2022-2025年中國超重及肥胖人群(億人)2202220232024E2025E中國超重及肥胖人數(shù)(億人)同比增長(%)資料來源：智研咨詢，民生證券研究院%讀最后一頁免責聲明研究報告0202肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴重影響人類健康◆隨著審美觀念的改變，減肥藥接受度持續(xù)提高。因其能讓身體更快的減肥效果而受到減肥需求者的喜愛。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2016-2020年，全球減肥藥物市場規(guī)模由18.0億美元增長至26.0億美元，CAGR為7.6%；2016-2021年，中國減肥藥物市場規(guī)模由2016年的2.6億元增長至2021年的0億元，CAGR達50.3%。圖表：2016-2020全球減肥藥市場規(guī)模(億美元)圖表：2016-2020中國減肥藥市場規(guī)模(億元)5020162017201820192020 增速(%) 增速(%)資料來源：弗若斯特沙利文，民生證券研究院0%00%4.00%.00%0%50201620172018201920202021 增速(%) 增速(%)資料來源：弗若斯特沙利文，民生證券研究院%%0.00%00%0%00%讀最后一頁免責聲明研究報告0202肥胖人群逐漸增加，相關(guān)治療藥物陸續(xù)上市◆目前市場上主要的治療肥胖藥物有以下3種：奧利司他(羅氏)，利拉魯肽(諾和諾德)，司美格魯肽(諾和諾德)。2014年利拉魯肽被美國FDA批準用于肥胖癥治療，拉開了GLP-1受體激動劑用于肥胖癥治療的序幕。中國尚無上市的GLP-1減肥藥。圖表：治療肥胖常見藥物產(chǎn)品奧利司他利拉魯肽司美格魯肽商品名XenicalSaxendaWegovy公司羅氏諾和諾德諾和諾德FDA獲批199920142021適用人群成人及12歲以上青少年成人成人用法用量120mg，3次/日給藥方式口服皮下注射皮下注射中國最快進度2003年獲批申報上市三期已完成來源lancetNCT01272219NCT03548935線BMI28-47BMI:38.3±6.4(利拉魯肽組)；38.3±63(安慰劑組)BMI:37.8±6.7(司美格魯肽組)；38.0±65(安慰劑組方案奧利司他vs安慰劑利拉魯肽vs安慰劑司美格魯肽vs安慰劑減重效果s56周：-8.0%vs-2.6%%vs-2.4%全性AAE生率：88.1%vs70.8%SAE發(fā)生率：62%vs3.9%AE發(fā)生率：80.5%vs68.2%SAE發(fā)生率：98%vs64%反應油斑：26.6%vs1.3%脂性/油性便：20.0%vs2.9%排便失禁：7.7%vs0.9%便秘發(fā)生率：40.2%vs14.7%上呼吸道感染：8.6%vs9.8%腹瀉發(fā)生率：20.9%vs9.3%便秘發(fā)生率：23.4%vs9.5%上呼吸道感染：8.7%vs12.2%腹瀉發(fā)生率：31.5%vs15.9%心血管影響A與安慰劑組相比，利拉魯肽在心臟代謝危險因素方面有更大的改善，包括：腰圍：-8.2%vs-3.9%；空腹血糖：-7.1%vs+0.1%；vs；舒張壓：-2.6%vs-1.9%與安慰劑組相比，司美格魯肽在心臟代謝危險因素方面有更大的改善，包括：腰圍：-13.54%vs-4.13%；空腹血糖：-8.35%vs-0.48%；資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告02肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴重影響人類健康圖表：肥胖癥診療指南◆肥胖癥治療的兩個主要環(huán)節(jié)是減少熱量攝取及增加熱量消耗。強調(diào)以行為、飲食、運動為主的綜合治療，必要時輔以藥物或手術(shù)治療。繼發(fā)性肥胖癥應針對病因進行治療。各種并發(fā)癥及伴隨病應給予相應的處理。資料來源：肥胖癥基層診療指南(2019版)，民生證券研究資料來源：肥胖癥基層診療指南(2019版)，民生證券研究院資料來源：諾和諾德官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告價格 (美元)月治療費用 (美元)用法用量劑型規(guī)格產(chǎn)品藥物公司諾和諾德諾和諾德諾和諾德禮來諾和諾德諾和諾德每天0.6-1.8mg每周0.25-1mg每天3-14mg每周0.75-1.5mg每周0.25-2.4mg每天0.6mg-3mg利拉魯肽司美格魯肽司美格魯肽度拉糖肽司美格魯肽利拉魯肽18mg/3ml,價格 (美元)月治療費用 (美元)用法用量劑型規(guī)格產(chǎn)品藥物公司諾和諾德諾和諾德諾和諾德禮來諾和諾德諾和諾德每天0.6-1.8mg每周0.25-1mg每天3-14mg每周0.75-1.5mg每周0.25-2.4mg每天0.6mg-3mg利拉魯肽司美格魯肽司美格魯肽度拉糖肽司美格魯肽利拉魯肽18mg/3ml,x2規(guī)格，2-8mg/支3-14mg/tab,x30Victoza794-2381793.50注射劑型注射劑型950-1000Ozempic0口服劑型注射劑注射劑型注射劑型Rybelsus948.8494930.75mg/0.5ml,x40.25mg/0.5ml-2.4mg/0.75ml,x418mg/3ml,x5Trulicity6943.0517Wegovy1430.011430893Saxenda1430.011430-715002 02GLP-1受體激動劑全球銷售額◆目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準上市的GLP-1類藥物有8款，每周注射1次的長效制劑有5款。市場上最主流的GLP-1藥物主要是Victoza(利拉魯肽，每日注射1次)、Trulicity(度拉糖肽，每周注射1次)、Ozempic(司美格魯肽，每周注射1次)、Bydureon(艾塞那肽微球，每周注射1次)。這8款產(chǎn)品2022年全球市場規(guī)模大約為218億美元，諾和諾德和禮來合計占比98.7%。禮來Trulicity和諾和諾德Ozempic和Rybelsus目前處于快速增長期?！舸送?，根據(jù)禮來2023年第一季度財報數(shù)據(jù)，Tirzepatide在2023年Q1收獲了5.68億美元的銷售額。Tanzeum(GSK)TrulicityTanzeum(GSK)Trulicity(禮來)Ozempic(諾和諾德)Rybelsus(諾和諾德)Wegovy(諾和諾德)圖表：GLP-1產(chǎn)品規(guī)格及美國價格下的月治療費用Bydureon(阿斯利康)201420152016201720182019202020212022資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院資料來源：drug.資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告 02GLP-1受體激動劑國內(nèi)銷售額◆PDB樣本醫(yī)院銷售數(shù)顯示，利拉魯肽，度拉糖肽以及上市較晚的司美格魯肽是國內(nèi)GLP-1主要使用的藥品?！舾鶕?jù)諾和諾德年報，2022年1-11月中國GLP-1銷售額37億丹麥克朗，約合36億人民幣，同比增長88%，占中國市場份額64.4%，由此推算2022年國內(nèi)GLP-1市場規(guī)模為57億元人民幣。圖表：國內(nèi)的GLP-1受體激動劑銷售額(萬元)圖表：2022年11月中國GLP-1市場增速及諾和諾德市場份額資料來源：諾和諾德官網(wǎng)，民生證券研究院資料來源：PDB，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告02糖尿病人數(shù)(百萬)02糖尿病人數(shù)(百萬)病比例2型糖尿病人數(shù)(百萬)GLP透率使用人數(shù)(百萬)2030年中國GLP-1藥物糖尿病領(lǐng)域市場空間預測◆據(jù)2021IDF全球糖尿病地圖預測，2030年目前國內(nèi)糖尿病患者人數(shù)為1.64億，則2型糖尿病人數(shù)為1.48億人，考慮到全球市場GLP-1滲透率已達到9%，保守假設(shè)中國市場GLP-1藥物滲透率在2030年達到5%，則GLP-1在糖尿病領(lǐng)域使用人數(shù)可達到738萬人?！裟壳伴L效GLP-1藥物的每周費用為149-560元，預計到2030年隨著仿制藥上市，長效GLP-1的平均價格會有所下降，我們假設(shè)平均價格降至每周100元。假設(shè)糖尿病患者依從性為70%，則年治療費用達到3640元(每天10元左右)?！粼谝陨霞僭O(shè)下，到2030年，中國GLP-1藥物治療糖尿病的市場空間預計將達到269億元。圖表：GLP-1藥物糖尿病領(lǐng)域市場空間預測平均單價(元/周)均年使用周數(shù)從性年治療費用(萬元)資料來源：2021IDF全球糖尿病地圖，民生證券研究院測算讀最后一頁免責聲明研究報告02肥胖人數(shù)(百萬)藥物干涉比例02肥胖人數(shù)(百萬)藥物干涉比例用藥人數(shù)(百萬)GLP率使用人數(shù)(百萬)2030年中國GLP-1藥物肥胖癥領(lǐng)域市場空間預測◆智研咨詢預測，2030年中國超重及肥胖人數(shù)將達到2.65億人，我們保守假設(shè)到2030年中國超重及肥胖人數(shù)保持為2.65億人?？紤]到肥胖疾病認知度較低，保守假設(shè)超重及肥胖患者中采用藥物干預比例僅為3%；考慮到減肥領(lǐng)域藥物極少，預計未來市場主要由GLP-1推動，我們假設(shè)GLP-1在減肥藥物中的滲透率為85%；由此計算，到2030年中國潛在的使用GLP-1的超重及肥胖癥人數(shù)可達到6.76億人?！裟壳伴L效GLP-1藥物的每周費用為149-560元，預計到2030年GLP-1用于糖尿病的平均價格降至每周100元，考慮在美國司美格魯肽和利拉魯肽針對減肥的規(guī)格比針對糖尿病的規(guī)格價格高出約50%，我們假設(shè)到2030年中國GLP-1用于減肥的平均價格為每周150庀。假設(shè)超重及肥胖患者的用藥依從性為50%，則人均年度治療費用3900元?！粼谝陨霞僭O(shè)下，GLP-1藥物在肥胖患者中應用市場空間將達到264億元。圖表：GLP-1藥物肥胖癥領(lǐng)域市場空間預測平均單價(元/周)均年使用周數(shù)從性年治療費用(萬元)資料來源：智研咨詢，民生證券研究院測算讀最后一頁免責聲明研究報告03.GLP-1新星：司美格魯03.GLP-1新星：司美格魯肽讀最后一頁免責聲明研究報告 03司美格魯肽VS利拉魯肽結(jié)構(gòu)優(yōu)化，更接近人源GLP-1結(jié)構(gòu)◆司美格魯肽(semaglutide)是一種GLP-1類似物，與人GLP-1有94%的序列同源性。相較于天然GLP-1，司美格魯肽在結(jié)構(gòu)上：第8位丙氨酸被α-氨基異丁酸取代，可抵抗DPP-4降解；第26位賴氨酸通過間隔基連接C-18脂肪二酸側(cè)鏈，與白蛋白緊密結(jié)合；第34位賴氨酸被精氨酸取代，防止C-18脂肪二酸結(jié)合到錯誤位置?！粲纱耍久栏耵旊膶崿F(xiàn)每周一次注射的頻率，大大減少了注射次數(shù)，提高患者依從性。司美格魯肽代謝方式類似大分子蛋白，沒有特定的代謝器官，而是在組織中廣泛代謝，因此用藥不受肝腎功能影響。◆從結(jié)構(gòu)上來看，相對于利拉魯肽(Liraglutide)，司美格魯肽最大的改變是賴氨酸側(cè)鏈上增加了兩個AEEA，并把棕櫚酸換成了十八烷二酸，同時將第8位丙氨酸換成了Aib，大大延長了司美格魯肽的半衰期。圖表：GLP-1藥物結(jié)構(gòu)對比LiraglutideLiraglutide(3.8kDa)資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告 ◆2017年12月，司美格魯肽注射液(商品名：Ozempic)獲FDA批準上市，用于治療2型糖尿病。2019年9月，司美格魯肽口服劑型(商品名：Rybelsus)獲FDA批準治療2型糖尿病?！?021年4月，司美格魯肽首次在中國獲批上市，用于輔助飲食和運動以改善2型糖尿病(T2DM)患者的血糖控制?！?021年6月，司美格魯肽的減肥適應癥(商品名：Wegovy)獲FDA批準上市，成為首個也是唯一用于體重管理的每周1次GLP-1受體激動劑。圖表：司美格魯肽發(fā)展歷程圖表：司美格魯肽產(chǎn)品示意圖2017年12月2019年9月2021年4月2021年6月2021年12月美國食品與藥物管理局司美格魯肽片劑獲FDA批準上司美格魯肽在我國正式通過美國FDA批準司美格魯肽用司美格魯肽被納入我國《國家 (FDA)批準司美格魯肽注市，用于結(jié)合飲食和運動以改于肥胖或超重成人的慢性體基本醫(yī)療保險、工傷保險和生患者的血糖控制，管理。育保險藥品目錄(2021商品名為Rybelsus，成為全球批全球第7個上市的GLP-1受準的首個口服GLP-1受體激動劑治療可報銷。資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告200303◆司美格魯肽上市地區(qū)廣，在歐洲、中東、非洲、中國、北美等地區(qū)均有銷售，根據(jù)諾和諾德公司年報顯示，諾和諾德的GLP-1產(chǎn)品在2022年◆Ozempic(諾和泰/司美格魯肽注射針，糖尿病適應癥)：Ozempic是長效GLP-1受體激動劑，Ozempic一周僅需注射一次，大大提升患者的使用體驗，2017年12月，注射用司美格魯肽(周制劑)首次在美國獲批上市，于2021年4月29日在中國獲批上市。該產(chǎn)品2022年全球銷售額為84.65億美◆Rybelsus(司美格魯肽口服制劑)：Rybelsus是長效GLP-1受體激動劑司美格魯肽的口服制劑，2019年9月司美格魯肽口服制劑首次在美國上市，于2022年5月27日在中國申報上市。該產(chǎn)品2022年全球銷售額為16.00億美元，同比增長134%?！鬢egovy(司美格魯肽注射針，減肥適應癥)：2021年6月，司美格魯肽的減肥適應癥(商品名：Wegovy)獲FDA批準上市，成為首個也是唯一用于體重管理的每周1次GLP-1受體激動劑。該產(chǎn)品2022年全球銷售額為8.77億美元，同比增長346%。圖表：Rybelsus各地區(qū)銷售額(百萬丹麥克朗)20202020202120220talNAOtalNAOld資料來源：諾和諾德官網(wǎng)，民生證券研究院圖表：Ozempic各地區(qū)銷售額(百萬丹麥克朗)5000020202021202200000EMEAChinaRestofTotalNAOld資料來源：諾和諾德官網(wǎng)，民生證券研究院圖表：Wegovy各地區(qū)銷售額(百萬丹麥克朗)202020212022000EMEAChinaRestofTotalNAOld資料來源：諾和諾德官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告21 03司美格魯肽vs度拉糖肽◆重點對比市場上降血糖作用最顯著的兩個GLP-1受體激動劑長效注射劑?！羲久栏耵旊暮投壤请木鶎儆贕LP-1受體激動劑長效制劑，但二者延長半衰期機制、半衰期和分子量大小不同。圖表：司美格魯肽和度拉糖肽藥理性質(zhì)對比資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告22 03司美格魯肽vs度拉糖肽◆SUSTAIN7是兩個GLP-1受體激動劑長效制劑——司美格魯肽和度拉糖肽的“頭對頭”臨床試驗。◆經(jīng)過40周的治療，司美格魯肽降HbA1c達1.8%,HbA1c達標率高達79%，同時顯著降低空腹血糖、平均7點自我監(jiān)測血糖、降低舒張壓、提高復合達標率，均顯著優(yōu)于度拉◆司美格魯肽治療40周顯著降低HbA1c水平達1.8%，優(yōu)于度拉糖肽。司美格魯肽治療40周后平均7點自測血糖降幅顯著大于度拉糖肽，降血糖效果更顯著：低劑量組-2.4VS-2.0(p=0.0014)；高劑量組-3.0VS-2.3(p<0.0001)。圖表：司美格魯肽和度拉糖肽HbA1c降幅比較資料來源：PubMed，民生證券研究院圖表：司美格魯肽和度拉糖肽血糖降幅對比資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告230303司美格魯肽新規(guī)格50mg片劑減肥III期研究成功，擬今年申報上市◆2023年5月22日，諾和諾德公布司美格魯肽50mg片劑的減重IIIa期OASIS1研究數(shù)據(jù)。該研究共納入667例伴有一種或多種并發(fā)癥的肥胖或超重成人患者，旨在評估口服司美格魯肽 (50mg，每日1次)對比安慰劑的減重效果和安全性。試驗組和對照組患者在接受治療時都需要生活方式干預。研究的主要終點為第68周患者的體重變化百分比和減重≥5%的患者比例。◆具體結(jié)果如下：從試驗藥物角度(所有患者均堅持接受司美格105.4kg。司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕1.8%，具有統(tǒng)計學意義。此外，89.2%接受司美格魯肽50mg治療的患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組這一比例則為24.5%。從治療策略角度(不管患者是否堅持接受司美格魯肽50mg片劑治療)評估時：司美格魯肽50mg組患者的體重減輕15.1%，而安慰劑組患者的體重則減輕2.4%，具有統(tǒng)計學意義。另外，84.9%接受司美格魯肽50mg治療的患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組這一比例則為25.8%。此外，司美格魯肽50mg片劑具有良好的安全性和耐受性。最常見的不良事件是胃腸道反應，且絕大多數(shù)為輕度到中度，并隨著時間的推移而減少，與GLP-1受體激動劑類藥物一致。圖表：司美格魯肽50mg片劑III期實驗設(shè)計思路資料來源：諾和諾德官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告240303肽注射液減肥適應癥在華申報上市◆2023年6月3日，CDE官網(wǎng)顯示，諾和諾德的司美格魯肽注射液的上市申請正式獲藥監(jiān)局受理，預計本次申報上市的適應癥：作為低卡路里飲食和增加體力活動的輔助治療用于初始體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2 (肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一種與超重相關(guān)合并癥的成人患者?！?022年8月，諾和諾德司美格魯肽注射液已完成國內(nèi)登記的減肥適應癥III期臨床(登記號：CTR20202040)。該研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的III期臨床，旨在評估與安慰劑組相比，每周1次皮下注射的司美格魯肽(2.4mg)在超重/肥胖同時患有或未患有2型糖尿病患者中的有效性和安全性。國內(nèi)共入組300例患者，國際為375例。試驗的主要終點為第44周時體重較基線的變化(%)和44周后達到體重減輕≥5%的患者比例。次要終點包括44周后達到體重減輕≥10%，體重減輕≥15%，以及第44周時腰圍、收縮壓、身體功能評分與身體功能領(lǐng)域評分的變化等。圖表：司美格魯肽注射液減肥適應癥上市申請獲批受理資料來源：CDE官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告250303司美格魯肽在中國的專利(原專利授權(quán)2026年到期)?針對諾和諾德司美格魯肽在中國專利CN101133082B的專利權(quán)將于2026年到期，國家知識產(chǎn)權(quán)局于2022年9月5日作出第57950號無效宣告請求審查決定，宣告專利權(quán)全部無效。諾和諾德已經(jīng)就國家知識產(chǎn)權(quán)局的這一決定上訴至北京知識產(chǎn)權(quán)法院，后續(xù)將進入知識產(chǎn)權(quán)訴訟階段。?宣告專利權(quán)全部無效的法律依據(jù)為專利法第22條第3款，決定要點為在“當權(quán)利要求請求保護具體化合物，而說明書僅記載了從通式化合物中篩選具有某種優(yōu)良技術(shù)效果的目標化合物的具體篩選方法，并未結(jié)合所述篩選方法公開通式所包含的任一化合物的實驗結(jié)果數(shù)據(jù)，且依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)難以確認該具體化合物具備所述優(yōu)良技術(shù)效果的情況下，申請人補充提交的實驗數(shù)據(jù)證明的該具體化合物所具有的相應技術(shù)效果屬于難以從原始申請文件公開的內(nèi)容中得到的技術(shù)效果?！?針對涉案專利的專利權(quán)，請求人(杭州中美華東制藥有限公司)再請求宣告涉案專利權(quán)利要求全部無效時提交了涉案專利復審階段的第80658號審查決定和15個證據(jù)。專利權(quán)人(諾和諾德公司)針對上述無效宣告請求提交了答復意見、16個反證以及2個公知常識性證據(jù)。圖表：司美格魯肽專利已被國家知識產(chǎn)權(quán)局宣布無效資料來源：國家知識產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告260303司美格魯肽的各國專利將于2026年后陸續(xù)到期?雖然諾和諾德司美格魯肽(Ozempic)的中國專利遭遇華東醫(yī)藥挑戰(zhàn)，但該藥物在日本和歐洲獲專利保護直至2031年，美國則為2032年。?司美格魯肽口服制劑(Rybelsus)以及司美格魯肽注射針，減肥適應癥(Wegovy)專利在中國將于2026年到期，在日本和歐洲為2031年，美國則為2032年。?司美格魯肽在奧地利、巴西、加拿大、丹麥、伊朗、匈牙利、以色列等國家發(fā)布化合物專利。?除了活性成分專利外，諾和諾德還持有制造工藝、配方或用途方面的專利。圖表：司美格魯肽在各國專利到期時間資料來源：諾和諾德2022年年報，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告270303諾和諾德司美格魯肽的臨床布局◆諾和諾德司美格魯肽在全球有廣泛的適應癥開發(fā)布局，目前共涉及205項臨床試驗，司美格魯肽除II型糖尿病以及肥胖適應癥以外，在非酒精性脂肪性肝炎、疼痛、卒中等方面均有布局?！羝渲幸淹瓿蒊期臨床63個，II期臨床12個，III期臨床39個，IV期臨床1個；另外招募患者入組的臨床試驗32個，招募完成的實驗12個，尚未招募患者的臨床試驗5個。圖表：司美格魯肽在全球的臨床布局資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院圖圖表：司美格魯肽臨床布局適應癥一覽資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告280303魯肽產(chǎn)能不足，諾和諾德將采取定期供應?3月13日，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)出藥物短缺警告：諾和諾德生產(chǎn)的糖尿病藥物Ozempic將面臨較長時間的短缺，EMA預計這種短缺將持續(xù)整個2023年。?Ozempic可用于治療控制不充分的2型糖尿病成人患者，目前市場上也將其作為減肥藥物Wegovy的替代品。歐洲藥品管理局表示，糖尿病患者的用藥短缺可能加劇。雖然這一藥品的供應仍將繼續(xù)增加，但不確定何時才能到滿足市場需求的地步。該機構(gòu)要求醫(yī)生優(yōu)先為糖尿病患者注射Ozempic，而不是將其作為減肥藥物出售。?早在2022年10月19日，歐洲藥品管理局就曾表示因需求持續(xù)增加已經(jīng)導致Ozempic間歇性缺貨，短缺將持續(xù)至2023年，建議有斷藥風險的患者安全地切換到另一種GLP-1類藥物或其他替代藥物。近日發(fā)出的警告可被看作短缺延長的更新說明。?諾和諾德也曾在2022年財報中披露，由于需求高于預期與制造商的臨時產(chǎn)能限制，對Ozempic在內(nèi)的部分產(chǎn)品采取定期供應的舉措。?諾和諾德司美格魯肽的第一家合同制造商為全球CDMO龍頭Catalent。2021年10月，Catalent位于比利時布魯塞爾的工廠因灌裝線上的污染管控不當遭到FDA指控，一定程度上加劇了Wegovy的供應困境。2023年4月諾和諾德與第二家合同制造商簽約，承諾增加Wegovy的供應。圖表：EMA發(fā)出Ozempic短缺警告資料來源：諾和諾德2022年年報，時代周報，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告293004.3004.GLP-1競爭格局讀最后一頁免責聲明研究報告0404GLP-1受體激動劑國內(nèi)已上市藥物競爭格局◆在國內(nèi)已有8款GLP-1受體激動劑上市。四款為短效注射劑，分別是艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽和利司那肽。另外四款為長效注射劑，分別是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽?！?022年5月27日，司美格魯肽片在中國申報上市獲受理，是國內(nèi)首個申報上市的GLP-1受體激動劑口服制劑。圖表：國內(nèi)的GLP-1受體激動劑競爭格局品艾塞那肽利拉魯肽那魯肽利司那肽艾塞那肽微球度拉糖肽洛塞那肽美格魯肽業(yè)諾華諾德海仁會生物制藥諾菲來江蘇豪森諾和諾德間進入醫(yī)保時間應癥本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類．以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患本品適用于成人2型糖尿病患者控制血糖:適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者,與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應用。(2011年03月)適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件 (心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險。(2020年5月)糖尿病糖尿病用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適磺脲類以及二甲雙胍合用磺脲類血糖仍控制不佳的患者(2018年1月)本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：單藥治療僅靠飲食控制和運動血糖控制不佳的患者。聯(lián)合治療在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍、或磺脲類藥物、或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療血糖仍控制本品配合飲食控制和運動，單藥或與二甲雙胍聯(lián)合，用于改善2型糖尿病輔助飲食和運動以改善2型糖尿病患者的血糖控制藥頻次每日兩次每日一次每日三次每日一次每周一次每周一次每周一次每周一次周治療費用(元)82096資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告310404GLP-1受體激動劑減肥效果顯著◆司美格魯肽與度拉糖肽在減重方面均有較其他已上市GLP-1受體激動劑更好的表現(xiàn)，因此在臨床應用也比較廣泛。將兩者III期臨床數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽減重達6.5kg，顯著優(yōu)于度拉糖肽。圖表：GLP-1藥物減重數(shù)據(jù)對比公司諾和諾德諾和諾德禮來信達生物藥物利拉魯肽(Saxenda)司美格魯肽(Wegovy)替爾泊肽(tirzepatide)IBI362(Mazdutide)靶點LPGCGR臨床試驗階段III期臨床III期臨床III期臨床試驗SURMOUNT-1臨床II期臨床試驗人數(shù)標準未治療的血或高血壓的成年人患有一種與體關(guān)的并發(fā)癥(不包病)伴有至少一種疾病(高血壓、血脂異常、阻塞性心血管疾病，但不伴有糖尿病)的肥胖或超重患者。者用藥周期56周68周mgvs慰劑3mgvs安慰劑4.5mgvs安慰劑s減輕vs3% gvskg vskg gvskg gvskg 14.7kg輕≥5%人數(shù)占比(%)vs4%vs.5%89.61%vs27.87%96.18%vs27.87%96.32%vs27.87%vs.8%vs.8%輕≥10%(%)vs%vs%vsvsvs49.2%vs0%輕≥15%(%)vsvsvs0%vs%資料來源：PubMed，F(xiàn)DAlabel，C，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告320404國內(nèi)外公司GLP-1創(chuàng)新藥研發(fā)進展◆國內(nèi)多家企業(yè)布局GLP-1受體◆目前國內(nèi)除已上市的8款GLP-rzepatide (禮來)已申報NDA；還有6款藥物進展較快處于臨床III期，包括IBI362(信達生物)、諾利糖肽(恒瑞醫(yī)藥)等。另外GX-G6(石藥集團)，ecnoglutide(先為達生物)，HR170331、HRS-7535、HRS9531(恒瑞醫(yī)藥)，TTP273(中美華東)等藥物處于臨床II期。圖表：GLP-1單靶點藥物研發(fā)進展藥品公司最高研發(fā)進度適應癥靶點諾利糖肽恒瑞醫(yī)藥PhaseIII(中國)肥胖蘇帕魯肽銀諾醫(yī)藥PhaseIII(中國)糖尿病格魯塔株單抗鴻運華寧PhaseIII(中國)糖尿病聚乙二醇化艾塞那肽派格生物PhaseIII(中國)糖尿病艾本那肽常山生化PhaseIII(中國)糖尿病Efpeglenatide韓美藥品PhaseIII(中國)2型糖尿病TG103石藥集團PhaseII(中國)超重、肥胖;2型糖尿病ecnoglutide先為達生物PhaseIII(中國)肥胖/超重;2型糖尿病HR17031恒瑞醫(yī)藥PhaseII(中國)糖尿病GLP-1R；insulinHRS-7535恒瑞醫(yī)藥PhaseII(中國)2型糖尿病TTP273華東醫(yī)藥PhaseII(中國)2型糖尿病Exendin-4Fc融合蛋白注射液百泰生物PhaseII(中國)2型糖尿病GZR18甘李藥業(yè)PhaseII(中國)肥胖;2型糖尿病HR20014恒瑞醫(yī)藥PhaseI(中國)糖尿病胰島素復方促胰島素分泌肽融合蛋白蘭州生物制品研究院PhaseI(中國)2型糖尿病HEC88473東陽光生物PhaseI(中國)非酒精性脂肪性肝炎；肥胖;2型糖尿病GLP-1R,FGFR21danuglipron輝瑞PhaseI(中國)2型糖尿病BPI-3016貝達藥業(yè)PhaseI(中國)2型糖尿病PF-07081532輝瑞PhaseI(全球)糖尿病；減重Cotadutide阿斯利康PhaseI(中國)非酒精性脂肪性肝炎GLP1R/GCGRPhaseIII(全球)Cagrilintide+Semaglutide諾和諾德IND獲批(中國)肥胖或超重amylin；GLP-1RPhaseIII(全球)HDM1002華東醫(yī)藥IND獲批(中國)成人2型糖尿病DR10624道爾生物(華東醫(yī)藥)PhaseI(中國)資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告330404GLP-1受體多靶點產(chǎn)品研發(fā)百舸爭流圖表：GLP-1多靶點藥物研發(fā)進展◆目前，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP-1/GCGR領(lǐng)域。其中，GLP-1/GIPR領(lǐng)域由禮來的替西帕肽領(lǐng)銜，已獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。不僅是雙靶點激動劑，GLP-1/GIPR/GCGR三靶點激動劑也有可能表現(xiàn)出更強勁的療效，禮來和韓美藥業(yè)已將各自的產(chǎn)品推進至II期臨床試驗。此外，GLP-1還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結(jié)合成單分子的雙受體、三受體激動劑的可能性?！舳Y來的替西帕肽在GLP-1/GIP雙重受體激動劑開發(fā)上一騎絕塵，臨床上具有顯著降血糖及減重的效果?；蛟S由于禮來在GLP-1/GIPR領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢，其他跨國藥企的布局似乎更偏向于開發(fā)GLP-1/GCG雙重受激動劑。藥物公司靶點適應癥國內(nèi)研發(fā)進展替爾泊肽來II型糖尿病肥胖III期阻塞性睡眠呼吸暫停III期射血分數(shù)保留的心力衰竭III期IBI信達生物肥胖III期II型糖尿病III期勃林格殷格翰肥胖II期II期肝纖維化II期恒瑞醫(yī)藥GLP-1R；GIPR肥胖II期恒瑞醫(yī)藥GLP-1R；GCGRII型糖尿病I博瑞生物II型糖尿病I肥胖I豪森藥業(yè)GLP-1R；GIPRII型糖尿病，肥胖II期cotadutide阿斯利康GLP-1R；GCGR；OXMII/III期efinopegdutide默沙東，韓美藥品GLP-1R；GCGR；OXMITB圖徽安創(chuàng)科技GLP-1R；GCGR肝纖維化Ib期和澤醫(yī)藥GLP-1R；GIPRII型糖尿病I禮來GLP-1R；GIPR；GCGR肥胖I眾生睿創(chuàng)II型糖尿病I肥胖I道爾生物(華東醫(yī)藥)FGFRI和澤醫(yī)藥GLP-1R；GIPRII型糖尿病IND獲批鴻運華寧GLP-1R；GIPR肥胖IND獲批民為生物GLP-1R；GIPR；GCGR肥胖IND申請THDBH121東寶紫星GLP-1R；GIPRII型糖尿病IND申請鴻緒生物GLP-1R；GIPRIND申請資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告34 04替爾泊肽蓄勢待發(fā)，雙靶GLP-1RA將引領(lǐng)減重領(lǐng)域◆禮來研發(fā)的替爾泊肽是一種每周注射一次的葡萄糖依賴性GIP和GLP-1受體雙重激動劑。2022年5月，替爾泊肽獲得FDA批準，用于治療2型糖尿病，成為首款獲得FDA批準的GIP和GLP-1受體激動劑。替爾泊肽的“戰(zhàn)場”遠不止于降糖，該藥物在肥胖、心力衰竭、睡眠呼吸暫停等適應癥上均有戰(zhàn)略布局。2022年10月6日，禮來宣布，替爾泊肽被FDA授予快速通道指定，用于治療成人肥胖或超重以及體重相關(guān)的并發(fā)癥?！舳Y來公布的替爾泊肽治療不伴有糖尿病的肥胖患者的3期SURMOUNT-1研究結(jié)果顯示，與安慰劑比替爾泊肽(5mg,10mg,15mg)治療組患者第72周時減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑組，平均減重最高達到20.9%。替爾泊肽也成為首個在3期臨床試驗中將體重平均減輕超過20%的在研藥物。替爾泊肽SURMOUNT結(jié)果相比單靶點為GLP-1R的司美格魯肽在臨床上更具有減重優(yōu)勢，在安全性方面，最常報告的不良反應事件與腸胃道相關(guān)，多為輕度圖表：替爾泊肽由GIP和GLP-1整合而來圖表：SURMOUNT-1研究中72周時各劑量替爾泊肽的減重情況資料來源：PubMed，民生證券研究院資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告350404◆2023年4月27日，禮來公布了Tirzepatide治療肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的SURMOUNT-2研究數(shù)據(jù)。該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估每周1次Tirzepatide(10mg，15mg)用于肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的有效性與安全性?！粼撗芯抗布{入938例受試者，平均基線體重為100.7kg，基線A1C為8.0%?；颊甙?:1:1接受Tirzepatide10mg、15mg或安慰劑。共同主要終點為Tirzepatide10mg和15mg劑量組在第72周時降低體重的百分比效果以及減重5%以上的患者比例?！暨@次所公布的SURMOUNT-2試驗共有938位患者入組，分別隨機接受10mg、15mgtirzepatide或安慰劑的治療。數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)過72周后，接受10mg與15mgtirzepatide治療亞組的平均體重分別降低13.4%(13.5公斤)與15.7%(15.6公斤)，而安慰劑組患者在此一數(shù)值上則為3.3%(3.2公斤)。此外，有81.6%(10mg)與86.4%(15mg)tirzepatide組患者體重至少降低5%(共同主要終點)，而僅有30.5%安慰劑組患者達到此一標準。同時，有41.4%(10mg)與51.8%(15mg)tirzepatide組患者體重至少降低15%，而安慰劑組患者在此數(shù)值上僅有2.6%?！舭踩苑矫?，該藥物最常見的副作用為胃腸方面的問題，但多屬于輕、中度。在較高劑量下(15mg)，分別有21.9%、21.5%、13.2%與9.0%患者出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐與便秘情形。因不良事件導致患者治療中止的比率分別為3.8%(10mg)、7.4%(15mg)和3.8%(安慰劑)。圖表：tirzepatide有效性及安全性III期臨床數(shù)據(jù)資料來源：禮來官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告36 04禮來全力探索口服小分子可行性，鞏固減肥市場地位◆禮來在減肥市場上的口服劑型同樣有所布局，2018年以5000萬美元首付款從Chugai手中買進口服小分子GLP-1R激動劑LY3502970 (Orforglipron)的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，希望在具有巨大潛力的GLP-1R市場的各類劑型均有所布局，進一步鞏固減肥市場中的市場份額?！粝鄬τ诳诜念悾琌rforglipron明顯優(yōu)勢就是服用過程不受食物或水的限制。此前禮來公布的臨床研究結(jié)果也足夠出色，對于不伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在36周時能使患者體重減輕14%~15%，而對于伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在26周時能減重9.6%。圖表：口服小分子GLP-1R激動劑LY3502970臨床結(jié)果資料來源：禮來官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告37 04禮來升級三靶點藥物，占領(lǐng)未來高地◆5月31日，禮來登記了一項減肥新III期臨床試驗(TRIUMPH-3)，實力探索GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide(LY3437943)用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力，率先踏入全球GLP-1三靶點III期臨床階段?！舳Y來表示，三靶點候選藥物Retatrutide的減重能力較雙靶點藥物Tirzepatide更出色。其中，針對不伴有2型糖尿病的肥胖患者II期臨床結(jié)果顯示，接受Retatrutide治療48周后，最高劑量組患者體重降低22%-24%，這主要歸功于脂肪含量的減少；而針對2型糖尿病，Retatrutide最高劑量組患者Hb1Ac降低2%的同時，體重減輕約15%-17%，總體安全性與耐受性和其他腸促胰素療法相似。圖表：三靶點候選藥物Retatrutide臨床結(jié)果資料來源：禮來官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告38 04信達生物GLP-1R/GCGR雙激動劑IBI362臨床數(shù)據(jù)◆2022年6月，信達生物公布了IBI362低劑量組治療肥胖癥的臨床II期試驗結(jié)果。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究計劃招募320名18~75周歲的肥胖癥患者，每周一次皮下注射不同劑量的IBI362，主要終點為IBI362連續(xù)給藥24周體重較基線的變化?！籼悄虿I期臨床顯示：20周治療糖化血紅蛋白(HbA1c)降低水平較基線平均下降1.5%，具體來看，3.0mg的IBI362治療20周后糖化血紅蛋白水平較基線下降1.41%，4.5mg的IBI362治療20周后糖化血紅蛋白水平較基線下降1.67%，6.0mg的IBI362治療20周后糖化血紅蛋白水平較基線下降1.54%。IBI362對比安慰劑和度拉糖肽相比HbA1c<7.0%且體重下降≥5%的受試者比例更高，6.0mg的IBI362治療后HbA1c<7.0%且體重下降≥5%的受試者高達52.2%?！舴逝諭I期臨床24周治療體重變化水平IBI362(6mg)、司美格魯肽和替西帕肽間接對比結(jié)果顯示：IBI362治療后體重較基線下降最多。肥胖Ib期臨床12周治療體重變化水平IBI362(9mg)、司美格魯肽和替西帕肽間接對比結(jié)果顯示同樣IBI362治療后體重下降最多?！?022年11月，IBI362中國超重或肥胖的III期臨床完成首例入組。圖表：20周治療糖化血紅蛋白(HbA1c)降低水平和體重變化水平圖表：IBI36224周治療后體重變化水平資料來源：信達生物官網(wǎng)，民生證券研究院資料來源：信達生物官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告390404信達生物GLP-1R/GCGR雙激動劑IBI362II期數(shù)據(jù)◆2023年5月，信達生物公布了IBI362高劑量組(9mg)在中國肥胖受試者的II期臨床研究中達到了24周主要研究終點。該項II期研究公入組了80例患者(60例試驗組，20例安慰劑)，患者平均年齡34歲，基線平均體重96.9kg，BMI34.3kg/m2◆研究結(jié)果顯示，IBI3629mg在中國肥胖受試者中的減重療效優(yōu)效于安慰劑，治療24IBI3629mg組體重較基線的平均百分比變化與安慰劑組的差值達-15.4% (95%CI：-18.8%,-11.9%)，P<0.0001；體重較基線的平均變化與安慰劑組差值為-14.7kg(95%CI：-17.9kg,-11.5kg)，P<0.0001?！敉瑫r，IBI3629mg組分別有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受試者體重較基線下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰劑組無受試者體重降幅達到5%及以上?！舭踩苑矫?，截至主要終點，IBI3629mg組耐受性和安全性良好，脫落率低于安慰劑組，無受試者因不良事件提前終止治療，無嚴重不良事件發(fā)生。除COVID-19感染外，最常發(fā)生的治療期不良事件為胃腸道相關(guān)不良事件，且大多數(shù)為輕度或中度并為短暫一過性?！粼擁椩囼灂^續(xù)擴展用藥至48周。圖表：IBI362高劑量減重II期臨床數(shù)據(jù)資料來源：信達生物官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告400404信達生物GLP-1R/GCGR研發(fā)概覽◆信達生物針對IBI362具有獨特的臨床開發(fā)策略，以解決不同人群的需求。根據(jù)信達生物官網(wǎng)，6mg劑量對肥胖和超重人群有很好的減重效果，臨床III期已于22年Q4啟動，預計2024年-2025年初上市。9mg劑量主要針對中度至重度肥胖人群，臨床II期計劃在23年Q2讀出數(shù)據(jù)，2023年繼續(xù)開展III期臨床試驗，預計2026年上市。圖表：IBI362研發(fā)概覽資料來源：信達生物官網(wǎng)，民生證券研究院41研究報告41研究報告0404輝瑞口服小分子GLP-1受體激動劑2b期臨床結(jié)果發(fā)布◆2023年5月，輝瑞(Pfizer)公司發(fā)布了在研口服GLP-1受體激動劑danuglipron的2b期臨床試驗結(jié)果。接受最高劑量danuglipron治療患者的HbA1c降低1.16個百分點，體重減少4.17公斤。這項隨機雙盲，含安慰劑對照的2b期臨床試驗包含411名2型糖尿病成人患者。他們接受了不同劑量的danuglipron或安慰劑的治療。試驗結(jié)果顯示，316名參與者完成治療。治療16周后，與安慰劑組相比，所有劑量的danuglipron均顯著降低患者的HbA1c和空腹血糖水平。16周時，接受劑量為80mg和120mg(每日兩次)的danuglipron治療的患者組體重顯著低于安慰劑組，體重下降分別為2.04公斤和4.17公斤。安全性方面，常見的不良反應為惡心、腹瀉和嘔吐?！糨x瑞公司同時還在開發(fā)另一款口服GLP-1受體激動劑PF-07081532，在danuglipron基礎(chǔ)上優(yōu)化的PF-07081532具有更長的半衰期，支持每日一次的口服使用。圖表：Danuglipron的IIb期臨床試驗療效結(jié)果圖表：Danuglipron的IIb期臨床試驗結(jié)果發(fā)布資料來源：PubMed，民生證券研究院資料來源：PubMed，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告420404國內(nèi)外公司GLP-1仿制藥研發(fā)進展圖表：GLP-1藥物研發(fā)進展◆GLP-1的生物類似藥物研發(fā)方面，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫(yī)藥，翰宇醫(yī)藥，通化東寶已提交上市申請?！羲久栏耵旊闹袊鴮＠麑⒂?026年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團跟進研發(fā)?！羧A東醫(yī)藥于2021年6月遞交司美格魯肽CN101133082B的專利無效申請。國家知識產(chǎn)權(quán)局于2022年9月5日作出審查決定，宣告專利權(quán)全部無效，目前處于專利持有人上訴期，專利授權(quán)狀態(tài)尚未發(fā)生變化。業(yè)物在研進展(國內(nèi))應癥法用量中美華東(華東醫(yī)藥)利拉魯肽獲批上市病，肥胖每天一次宇藥業(yè)利拉魯肽上市申請中每天一次通化東寶利拉魯肽上市申請中每天一次正大天晴利拉魯肽上市申請中2型糖尿病每天一次健翔生物利拉魯肽上市申請中2型糖尿病每天一次圣諾生物利拉魯肽上市申請中2型糖尿病，肥胖每天一次聯(lián)邦制藥利拉魯肽2型糖尿病每天一次宸安生物利拉魯肽2型糖尿病每天一次東陽光藥業(yè)利拉魯肽2型糖尿病每天一次萬邦生化利拉魯肽2型糖尿病，肥胖每天一次雙鷺藥業(yè)利拉魯肽2型糖尿病每天一次先為達生物利拉魯肽2型糖尿病，肥胖每天一次諾博特生物利拉魯肽2型糖尿??；肥胖每天一次九源基因司美格魯肽2型糖尿病每周一次司美格魯肽2型糖尿病每周一次珠集團司美格魯肽2型糖尿病每周一次宸安生物司美格魯肽2型糖尿病每周一次聯(lián)邦生物司美格魯肽2型糖尿病每周一次齊魯制藥司美格魯肽2型糖尿病每周一次質(zhì)肽生物司美格魯肽2型糖尿病每周一次石藥集團司美格魯肽每周一次資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告434405.國內(nèi)多肽全產(chǎn)業(yè)鏈梳4405.國內(nèi)多肽全產(chǎn)業(yè)鏈梳理讀最后一頁免責聲明研究報告 05司美格魯肽供100萬糖尿病患者使用所需的原料藥估算?100萬糖尿病患者使用所需的司美格魯肽注射劑(Ozempic)原料藥數(shù)量：◆司美格魯肽注射劑說明書用法用量：司美格魯肽的起始劑量為0.25mg每周一次。4周后，應增至0.5mg每周一次。在以0.5mg每周一次治療至少4周后，劑量可增至1mg每周一次，不推薦每周劑量超過1mg?！艏僭O(shè)每個病人用藥滿一年，按照以上用法用量計算，則總用量為47mg/人/年。◆100萬人一年需要司美格魯肽47kg，假設(shè)原料藥的損耗為5%，則100萬糖尿病患者需要司美格魯肽原料藥49.5kg。?100萬糖尿病患者使用所需的司美格魯肽口服制劑(RYBELSUS)原料藥數(shù)量：◆司美格魯肽口服制劑說明書用法用量：每天一次以3mg開始服用RYBELSUS，持續(xù)30天。3mg劑量服用30天后，將劑量增加到每天一次7mg。如果在7mg劑量下至少30天后需要額外的血糖控制，則劑量可以增加到每天一次14mg?！艏僭O(shè)每個病人用藥滿一年，按照以上用法用量計算，則總用量為4570mg/人/年?！?00萬人一年需要司美格魯肽4570kg，假設(shè)原料藥的損耗為5%，則100萬糖尿病患者需要司美格魯肽原料藥4810.5kg。讀最后一頁免責聲明研究報告45 05司美格魯肽供100萬肥胖患者使用所需的原料藥估算?100萬肥胖患者使用所需的司美格魯肽注射劑(Wegovy)原料藥數(shù)量：◆司美格魯肽注射劑說明書用法用量：1-4周皮下注射0.25mg，5-8周皮下注射0.5mg，9-12周皮下注射1mg，13-16周皮下注射1.7mg，第17周之◆100萬人一年需要司美格魯肽100.2kg，假設(shè)生產(chǎn)過程中原料藥的損耗為5%，則100萬肥胖患者需要司美格魯肽注射劑原料藥105.5kg。?100萬肥胖患者使用所需的司美格魯肽口服制劑(50mg，暫未上市)原料藥數(shù)量：◆司美格魯肽口服制劑臨床III期用法用量：1-4周每天口服3mg，5-8周每天口服7mg，9-12周每天口服14mg，13-16周每天口服25mg，17-68周之后50mg劑量維持?！?00萬人一年需要司美格魯肽14022kg，假設(shè)原料藥的損耗為5%，則100萬肥胖患者需要司美格魯肽片劑原料藥14760kg。讀最后一頁免責聲明研究報告46 05國內(nèi)多肽全產(chǎn)業(yè)鏈全景圖 05國內(nèi)多肽全產(chǎn)業(yè)鏈全景圖國內(nèi)多肽產(chǎn)業(yè)鏈全景圖驗室偶高分子-藥物偶連體等高肽分子多肽固儀年成功級產(chǎn)品多肽新藥IND委托研發(fā)業(yè)，單個品種營收達千萬級別產(chǎn)能達到約kgkg多新藥CDMO92kgDMF案多肽CDMO供應商能力API拉魯肽注射液獲CDE理I，承接從大到小任何規(guī)模的項目，可以做到克到300kg/年的產(chǎn)量、載體化填料供應商應的多肽合成試劑供應商主要提供商資料來源：各公司官網(wǎng)，各公司年報，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告47 05藥明康德(合全藥業(yè))是國內(nèi)一流的一體化多肽CRDMO平臺◆2012年起，WuXiSTA多肽平臺為全球1000+客戶提供定制多肽服務(wù)。WuXiSTA擁有一支由2000+名科學家組成的行業(yè)領(lǐng)先的工藝開發(fā)團隊，還擁有最先進的設(shè)備。關(guān)于多肽原料藥工藝開發(fā)，公司在常州基地配備了國際標準的設(shè)備和儀器，提供足夠的能力和靈活性，更好地滿足客戶的需求。公司具備一體化的多肽工藝開發(fā)能力擁有全面的多肽工藝開發(fā)經(jīng)驗，包括線性肽、環(huán)肽、修飾肽、固相和液相化學能力、多肽偶聯(lián)經(jīng)驗，如PPMO(多肽共軛的嗎啉代反義寡核苷酸)和肽毒素偶聯(lián)物?！?022年TIDES業(yè)務(wù)(主要為寡核苷酸和多肽)的D&M服務(wù)客戶數(shù)量達到103個，同比提升81%，服務(wù)分子數(shù)量達到189個，同比提升91%，服務(wù)收入達到15.78億元，同比增長337%。截至2023年2月底，公司擁有27條寡核苷酸生產(chǎn)線，總體積超過10000升的多肽固相合成儀，和1000多人的寡核苷酸和多肽研發(fā)團隊?！艋瘜W業(yè)務(wù)板塊持續(xù)加快產(chǎn)能建設(shè)。2022年和全藥業(yè)陸續(xù)投產(chǎn)用于GMP生產(chǎn)的常州三期，包括一個研發(fā)中心和五個生產(chǎn)車間。2022年7月常州基地的又一全新寡核苷酸及多肽生產(chǎn)大樓正式投入運營，進一步提升大規(guī)模生產(chǎn)能力，將更好地滿足全球合作伙伴在寡核苷酸及多肽藥物開發(fā)方面日益增長的需求。圖表：合全藥業(yè)寡核苷酸平臺圖表：合全藥業(yè)多肽平臺資料來源：合全藥業(yè)官網(wǎng)，民生證券研究院資料來源：合全藥業(yè)官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告480505凱萊英已建成多肽研發(fā)平臺，具備多肽全流程CDMO能力◆凱萊英位于天津的化學大分子藥物平臺擁有100名以上經(jīng)驗豐富的研發(fā)/分析人員(其中博士碩士占比超過60%)，配備了1200㎡的研發(fā)實驗室、裝備有多條生產(chǎn)線的2000㎡的GMP生產(chǎn)車間和600㎡裝備有符合OEB5等級隔離器的GMP高活實驗室。目前公司擁有固相/液相合成、色譜分離、膜濃縮/純化、凍干和噴霧干燥等多肽技術(shù)平臺，并基于連續(xù)反應和生物轉(zhuǎn)化實現(xiàn)了絕大多數(shù)高質(zhì)量復雜非天然氨基酸關(guān)鍵原料的供應。此外基于QbD理念的工藝和分析開發(fā)和基于ScaleDownModel的工藝轉(zhuǎn)移，有力地支持驗證生產(chǎn)和NDA申報。公司已經(jīng)和30余家國內(nèi)外領(lǐng)先的生物制藥公司在多肽領(lǐng)域建立了穩(wěn)定的合作關(guān)系?！艄咎峁﹤鹘y(tǒng)多肽、偽肽、多肽-藥物偶聯(lián)物及聚合物-藥物偶聯(lián)物(PDC)的一站式開發(fā)及生產(chǎn)服務(wù)。基于固相/液相合成以及組合技術(shù)，公司可提供5~40個氨基酸鏈狀多肽、環(huán)狀多肽、天然多肽修飾、含二硫鍵線狀/鏈狀多肽、環(huán)狀訂書肽/硫醚肽等從毒理批到NDA驗證生產(chǎn)的研發(fā)分析和克級到十公斤級生產(chǎn)服務(wù)，服務(wù)項目項目覆蓋GLP-1、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、老年黃斑等治療領(lǐng)域。除了傳統(tǒng)的多肽藥物，公司對于包含多肽連接體以及MMAE/MMAF以及類似物的DrugLinker、多肽-藥物偶連體、高分子-藥物偶連體等高活多肽分子的工藝開發(fā)、分析開發(fā)以及GMP生產(chǎn)也具備豐富的經(jīng)驗?！舳嚯?、多肽-藥物偶連體等業(yè)務(wù)持續(xù)增長，客戶范圍不斷擴大。2022年公司化學大分子板塊(寡核苷酸、多肽、毒素-連接體、輔料等)承接新項目超40個，完成3個驗證生產(chǎn)項目，5個驗證生產(chǎn)項目進行中，化學大分子項目完成12000m2的研發(fā)中心和9500m2的GMP生產(chǎn)廠房建設(shè)。圖表：凱萊英多肽平臺資料來源：凱萊英官網(wǎng)，民生證券研究院讀最后一頁免責聲明研究報告490505九洲藥業(yè)已建成多肽研發(fā)平臺和制劑CDMO平臺◆公司新藥CDMO主要為滿足國內(nèi)外創(chuàng)新藥研發(fā)公司在新藥臨床前CMC研究、臨床階段研究、商業(yè)化及上市后產(chǎn)品可持續(xù)供應等各階段的需求，服務(wù)內(nèi)容涵蓋小分子新藥原料藥、制劑和多肽藥物，在嚴格的IP政策下為客戶開展工