醫(yī)學乳腺癌輔助化療進展課件

乳腺癌輔助化療進展乳腺癌輔助化療進展1全球乳腺癌發(fā)病概況乳腺癌：是全世界最常見的女性腫瘤2002年,全球約1,151,298新發(fā)乳腺癌病例被確診；410,712人死于乳腺癌〔每小時因乳腺癌死亡48人〕全球乳腺癌發(fā)病概況乳腺癌：是全世界最常見的女性腫瘤2中國乳腺癌發(fā)病概況每年約有20多萬新發(fā)乳腺癌病例2002年全國乳腺癌年齡標化發(fā)病率:18.7/100,000；死亡率:5.5/100,000發(fā)病率：城市＞農村高發(fā)年齡段：45－50歲中國乳腺癌發(fā)病概況每年約有20多萬新發(fā)乳腺癌病例3京津滬乳腺癌發(fā)病率增長趨勢

〔每100,000人〕上海北京天津80年代*21.522.421.290年代*30.127.825.52000年**56.243.842.25*李連弟，饒克勤，中國市、縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡，北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001：26*

*

乳腺癌居京津滬女性惡性腫瘤發(fā)病首位首都醫(yī)藥2005，7：36-8

京津滬乳腺癌發(fā)病率增長趨勢

〔每100,000人〕80年代*4近15年來乳腺癌

發(fā)病率上升

死亡率下降

近15年來乳腺癌

發(fā)病率上升

死亡率下降

5死亡率下降的原因早期診斷綜合治療死亡率下降的原因早期診斷6各期乳腺癌治療原那么I期：手術治療〔改進根治或保乳手術〕，目前趨向保乳＋放療。對高危病人可考慮術后化療II期：先手術，術后化療，選擇性放療。III期：一般先行化療，然后手術，術后化、放療。以上各期病人，如果受體陽性，那么在化放療結束后給予內分泌治療IV期：采用化療和內分泌治療為主的綜合治療各期乳腺癌治療原那么I期：手術治療〔改進根治或保乳手術〕，目7淋巴結陰性乳腺癌患者的預后因素患者年齡<35歲腫瘤直徑>1cm核分級為III級脈管瘤栓ER陰性HER-2過度表達淋巴結陰性乳腺癌患者的預后因素患者年齡<35歲8淋巴結陽性乳腺癌一般應考慮術后輔助化療對70歲以上患者輔助化療的療效尚未確定淋巴結陽性乳腺癌一般應考慮術后輔助化療9聯合化療降低年復發(fā)和死亡危險度的作用亞組復發(fā)(%)死亡(%)年齡<50,ER陰性(n=1,398)40±735±9Age<50,ER陽性(n=1,115)33±820±10Age50,ER陰性(n=3,240)30±517±6Age50,ER陽性(n=6,793)18±49±5EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.1998;352:930-942.聯合化療降低年復發(fā)和死亡危險度的作用亞組復發(fā)(%)死亡(10化療藥物與方案的選擇化療藥物與方案的選擇11乳腺癌輔助化療進展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手術CMF1蒽環(huán)類藥物AC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12紫杉類藥物10,11,13DI14

Sequene生物治療

1Bonadonna19762B-15,B-231990,20003SECSG19944Coombes1996

5Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG2001

9Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!乳腺癌輔助化療進展1960’s1970’s12CMF方案中位隨訪28.5年的結果。左圖：單獨手術〔179例〕與CMF方案〔207例〕的無復發(fā)生存曲線。多變量分析：風險比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005〕；右圖：總生存曲線。風險比0.79〔0.63-0.98;P=0.04〕CMF方案中位隨訪28.5年的結果。13

淋巴結陰性與ER陰性病人的20年隨訪結果。左圖：單純手術〔45例〕與CMF〔IV〕〔95％CI0.47-0.90;P=0.009〕；右圖：總生存率。風險比0.65〔0.47-0.92;P=0.01〕

14CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位15確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的

臨床試驗研究方案結果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF優(yōu)于CMF確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的

臨床試驗研究16蒽環(huán)類藥物是乳腺癌

術后輔助化療的基石蒽環(huán)類藥物是乳腺癌

術后輔助化療的基石173.病毒性肺炎如冠狀病毒、腺病毒、流感病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等。4.真菌性肺炎如白念珠菌、曲霉、放射菌等。5.其它病原體所致的肺炎如立克次體、弓形蟲、原蟲、寄生蟲如肺包蟲、肺吸蟲、肺血吸蟲〕等。機體免疫力低下者〔如艾滋病患者〕容易伴發(fā)肺部卡氏肺包子蟲、軍團菌、鳥形分支桿菌、結核菌、弓形體等感染。6.理化因素所致的肺炎如放射性肺炎、胃酸吸入、藥物等引起的化學性肺炎等。7.支原體肺炎由肺炎支氣體引起。編輯本段發(fā)病原因

肺炎患肺炎的原因可能是：接觸到一些厲害的病菌或病毒身體抵抗力弱，如長期吸煙。上呼吸道感染時，沒有正確處理。例如是沒有正確地看醫(yī)生、沒有正確地看服藥，又或者是濫用止咳藥止咳以至痰和菌愈積愈多〔Sputumretention)。如果一年內有多過一次真正的肺炎〔一些醫(yī)生誤看X光片或濫用了肺炎的診斷)，原因可能是：身體抵抗力弱〔先天性或后天性)氣管有異物。尤其是幼童。心肺有其它病變：如癌病、氣管擴張、肺塵埃沉著病、沒有正確地看醫(yī)生、沒有正確地看服藥，又或者是濫用止咳藥止咳以至痰和菌愈積愈多〔Sputumretention)工作環(huán)境有問題。注意改善空氣流通、冷氣系統(tǒng)。打造最權威的專業(yè)課件醫(yī)學精品課件本文檔免費瀏覽閱讀，下載后可以編輯修改。3.病毒性肺炎如冠狀病毒、腺病毒、流感病毒、巨細胞病毒、單18評估紫杉類與蒽環(huán)類方案輔助治療乳腺癌的5個隨機臨床試驗：5年DFS和OSCALGB9344

(n=3170)NSABPB28

(n=3060)PACS01

(n=1999)NSABPB27*

(n=2411)BCIRG001(n=1491)ACAC-PACAC-PFECFEC-TACAC-TFACTAC5-yearDFS(%)657072767378677268755-yearOS(%)77808585879181838187RRforrecurrence0.83P=.00230.83P=.0080.83P=.0410.86P=.100.72P=.001RRformortality0.82P=.00640.94P=0.460.77P=.050.94P=.570.70P=.008*比較ArmI和ArmII評估紫杉類與蒽環(huán)類方案輔助治療乳腺癌的5個隨機臨床試驗：5年19

含紫杉醇的聯合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。

含多西他賽的聯合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是1～3個淋巴結陽性患者的療效含紫杉醇的聯合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是20劑量密集方案動搖了“對淋巴結陽性的乳腺癌病人，術后輔助化療應采用每3周為一個周期〞的傳統(tǒng)觀點

－Dr.Piccart劑量密集方案動搖了“對淋巴結陽性的乳腺癌病人，術后輔助化療應21Her-2Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細胞增殖有關。約25～30%的乳腺癌Her-2過度表達。Her-2的過度表達的乳腺癌患者生存期短，預后差。成為乳腺癌治療的理想靶點。

Her-2Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細胞增殖有22HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響HER2HER2陽性狀態(tài)與乳腺腫瘤的預后差相關HER2是腫瘤復發(fā)和總生存期長短的獨立預后因子HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結及激素受體外的重要預后因子HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響HER223HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響

內分泌治療HER2陽性患者相對耐藥

CMF方案 HER2陽性患者相對耐藥

蒽環(huán)類 對蒽環(huán)類相對敏感紫杉類藥物

相對敏感HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響24累計生存率1.000.750.500.2500

24

48

72

96

120

144無擴增擴增基因擴增:>10拷貝數無基因擴增:<3拷貝數臨界值:不包括死亡時間(月數)Logrankp<0.001RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413–428HER2陽性狀態(tài)的患者無病生存期亦縮短淋巴結陰性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936–42

0

12

24

36

48

60

72淋巴結陽性100806040200無病生存概率死亡時間(月數)HER2基因<3拷貝數HER2基因33拷貝數對數秩檢驗p=0.001累計生存率1.0002425HER2成為早期乳腺癌預后判斷的首要指標HER2狀態(tài)HER2陽性高風險HER2陰性淋巴結陽性淋巴結陰性中風險淋巴結陰性低風險HER2成為早期乳腺癌預后判斷的首要指標HHER2陽性高風26赫賽汀?

(曲妥珠單抗):

人源化抗HER2單克隆抗體高度親和性(Kd=0.1nM)和特異性95%人源化,5%鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA)全球第一種治療實體瘤的單克隆抗體，為HER2癌基因陽性的腫瘤患者帶來了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原決定簇的人類IgG1κ的人體球蛋白赫賽汀?(曲妥珠單抗):

人源化抗HER2單克隆抗體高度27KillercellMacrophageHerceptin?

stimulatesADCC

(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)FcreceptorHerceptin?:作用機制KillercellMacrophageHerceptin28赫賽汀?為HER2陽性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段1992-1995赫賽汀?單藥應用治療HER2陽性的轉移性乳腺癌1995-1998FAD批準赫賽汀?與化療藥物一線聯合應用治療HER2陽性的轉移性乳腺癌2001-2002完成中國注冊臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽性的轉移性乳腺癌并在中國上市2004年歐盟批準赫賽汀?一線聯合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉移性乳腺癌的新適應癥2006年歐盟批準赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療歐洲上市

美國上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國上市2004MBC新適應癥

2006輔助治療

赫賽汀?為HER2陽性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段199229適合中國國情的HER2檢測推薦CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新檢測-+赫賽汀?

治療赫賽汀?

治療-+赫賽汀?

治療IHC:免疫組織化學法CISH:顯色原位雜交法FISH:熒光原位雜交法腫瘤標本〔石蠟包埋〕CISH/FISH重新檢測+適合中國國情的HER2檢測推薦CISH/FISH3+0/1+30H0648gSlamonAC赫賽汀?+AC紫杉醇赫賽汀?+紫杉醇M77001Marty證實赫賽汀?提供最正確的生存優(yōu)勢兩個關鍵性臨床多西紫杉醇赫賽汀?+多西紫杉醇(n=469)(n=188)AC:環(huán)磷酰胺,表阿霉素H0648gACM77001證實赫賽汀?提供最正確的生存優(yōu)勢310時間(月)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5018月25月生存概率-40%赫賽汀?

+紫杉醇紫杉醇赫賽汀?一線聯合紫杉醇生存優(yōu)勢顯著(H0648g)7個月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92時間(月) 0 5 10 15 20 25 30 35 432Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.生存概率36P3258.5個月22.7月31.2月赫賽汀?+多西紫杉醇多西紫杉醇33302724211815129630赫賽汀?一線聯合多西紫杉醇延長患者總生存期時間(月)Extraetal.EurJCancer.20033化療方案

有效率(%)

TTP(月)

生存期(月)紫杉醇17

18

赫賽汀?+紫杉醇1,2

49

25

赫賽汀?

二線/三線治療

18

35

赫賽汀?

一線單藥治療4HER2陽性轉移性乳腺癌，越早使用赫賽汀?獲益越多多西紫杉醇34赫賽汀?+多西紫杉醇3611Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783–792.2BaselgaJ.Oncology.2001;61(Suppl.2):14–21.3Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.Abstract2394VogelC,etal.JClinOncol2002;20:719–26.化療方案有效率(%)TTP(月)生存期(月)紫杉醇34赫賽汀?輔助治療突破性的臨床數據相關復發(fā)風險降低(%)01020304022%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003化療赫賽汀

vs化療

Piccart2005三苯氧胺vs對照組Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-化療+赫賽汀

vs化療

Romond20055052%HER2+2005ASCO赫賽汀?輔助治療突破性的臨床數據相關復發(fā)風險降低(%)01351703159114341127742383140169815351330984639334127100806040200Patients(%)Monthsfromrandomisation12361year

trastuzumabObservation0186No.

atrisk赫賽汀?輔助治療HERA研究無進展生存時間(ITT)2430EventsHR95%CIpvalue3-year

DFS2183216.3%17031591143411277423831401698136HERA研究DFS風險(ITT)

觀察組和赫賽汀?一年治療組MonthssincerandomisationHERA研究DFS風險(ITT)

觀察組和赫賽汀?一年治療組371703162714981190794407146100806040200Patients(%)MonthsfromrandomisationObservationNo.

atrisk1698160814531097711366139赫賽汀?輔助治療HERA研究總生存時間(ITT)1year

trastuzumabEventsHR95%CIpvalue3-year

OS1236018624305990MedianFU2yrs2.7%17031627149811907944071461008038赫賽汀?輔助治療北美臨床N9831/B31無進展生存時間隨機分組后年RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-168487%85%67%75%10090807060500123452-yearmedianfollow-upAC

PACPHnEventsAC PH 1672 133AC P 1679 261Patients

(%)18%赫賽汀?輔助治療北美臨床N9831/B31無進展生存時間隨機39赫賽汀?輔助治療北美臨床N9831/B31總生存時間ACTH94%91%87%92%ACT

N DeathsACT 1679 92ACTH 1672 62HR=0.67,2P=0.015YearsFromRandomization赫賽汀?輔助治療北美臨床N9831/B31總生存時間ACT40乳腺癌輔助化療〔結論〕化療改善無病生存和總生存率聯合化療優(yōu)于單藥化療多周期優(yōu)于單周期化療化療時間6個月以上不能增加療效蒽環(huán)類聯合方案優(yōu)于CMF方案紫杉類聯合方案對一些病人療效更好。對HER-2陽性乳腺癌，應考慮化療聯合曲妥珠單抗乳腺癌輔助化療〔結論〕化療改善無病生存和總生存率41乳腺癌輔助化療的未來方向基于循證醫(yī)學證據的標準化治療基于病人基因型或表型的個體化治療生物靶向治療聯合化療乳腺癌輔助化療的未來方向基于循證醫(yī)學證據的標準化治療42謝謝！謝謝！431.大葉性〔肺泡性〕肺炎為肺實質炎癥，通常累及肺大葉的全部或大部，并不累及支氣管。病原表達在肺泡引起炎癥，繼之導致局部或整個肺段、肺葉發(fā)生炎癥改變，致病菌多為肺炎鏈球菌。本病多見于青壯年，臨床起病急，主要病癥為寒顫高熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難和咳鐵銹色痰。2.小葉性〔支氣管〕肺炎指病原體經支氣管入侵，引起細支氣管、終末細支氣管和肺泡的炎癥。病原體有肺炎鏈球菌、葡萄球菌、病毒、肺炎支原體以及軍團菌等。常繼發(fā)于支氣管炎、支氣管擴張、上呼吸道病毒感染以及長期臥床的危重病人。3.間質性肺炎以肺間質炎癥為主，病變累及支氣管壁及其周圍組織，有肺泡壁增生及間質水腫?？捎杉毦?、支原體、衣原體、病毒或卡氏肺囊蟲等引起。病因學分類1.細菌性肺炎如肺炎鏈球菌〔即肺炎球菌〕、金黃色葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎克雷白桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、埃希大腸桿菌、綠膿桿菌等。2.非典型病原體所致的肺炎如軍團菌、支原體和衣原體等。打造最權威的專業(yè)課件醫(yī)學精品課件本文檔免費瀏覽閱讀，下載后可以編輯修改。1.大葉性〔肺泡性〕肺炎為肺實質炎癥，通常累及肺大葉的全部44乳腺癌輔助化療進展乳腺癌輔助化療進展45全球乳腺癌發(fā)病概況乳腺癌：是全世界最常見的女性腫瘤2002年,全球約1,151,298新發(fā)乳腺癌病例被確診；410,712人死于乳腺癌〔每小時因乳腺癌死亡48人〕全球乳腺癌發(fā)病概況乳腺癌：是全世界最常見的女性腫瘤46中國乳腺癌發(fā)病概況每年約有20多萬新發(fā)乳腺癌病例2002年全國乳腺癌年齡標化發(fā)病率:18.7/100,000；死亡率:5.5/100,000發(fā)病率：城市＞農村高發(fā)年齡段：45－50歲中國乳腺癌發(fā)病概況每年約有20多萬新發(fā)乳腺癌病例47京津滬乳腺癌發(fā)病率增長趨勢

〔每100,000人〕上海北京天津80年代*21.522.421.290年代*30.127.825.52000年**56.243.842.25*李連弟，饒克勤，中國市、縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡，北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001：26*

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乳腺癌居京津滬女性惡性腫瘤發(fā)病首位首都醫(yī)藥2005，7：36-8

京津滬乳腺癌發(fā)病率增長趨勢

〔每100,000人〕80年代*48近15年來乳腺癌

發(fā)病率上升

死亡率下降

近15年來乳腺癌

發(fā)病率上升

死亡率下降

49死亡率下降的原因早期診斷綜合治療死亡率下降的原因早期診斷50各期乳腺癌治療原那么I期：手術治療〔改進根治或保乳手術〕，目前趨向保乳＋放療。對高危病人可考慮術后化療II期：先手術，術后化療，選擇性放療。III期：一般先行化療，然后手術，術后化、放療。以上各期病人，如果受體陽性，那么在化放療結束后給予內分泌治療IV期：采用化療和內分泌治療為主的綜合治療各期乳腺癌治療原那么I期：手術治療〔改進根治或保乳手術〕，目51淋巴結陰性乳腺癌患者的預后因素患者年齡<35歲腫瘤直徑>1cm核分級為III級脈管瘤栓ER陰性HER-2過度表達淋巴結陰性乳腺癌患者的預后因素患者年齡<35歲52淋巴結陽性乳腺癌一般應考慮術后輔助化療對70歲以上患者輔助化療的療效尚未確定淋巴結陽性乳腺癌一般應考慮術后輔助化療53聯合化療降低年復發(fā)和死亡危險度的作用亞組復發(fā)(%)死亡(%)年齡<50,ER陰性(n=1,398)40±735±9Age<50,ER陽性(n=1,115)33±820±10Age50,ER陰性(n=3,240)30±517±6Age50,ER陽性(n=6,793)18±49±5EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.1998;352:930-942.聯合化療降低年復發(fā)和死亡危險度的作用亞組復發(fā)(%)死亡(54化療藥物與方案的選擇化療藥物與方案的選擇55乳腺癌輔助化療進展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手術CMF1蒽環(huán)類藥物AC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12紫杉類藥物10,11,13DI14

Sequene生物治療

1Bonadonna19762B-15,B-231990,20003SECSG19944Coombes1996

5Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG2001

9Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!乳腺癌輔助化療進展1960’s1970’s56CMF方案中位隨訪28.5年的結果。左圖：單獨手術〔179例〕與CMF方案〔207例〕的無復發(fā)生存曲線。多變量分析：風險比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005〕；右圖：總生存曲線。風險比0.79〔0.63-0.98;P=0.04〕CMF方案中位隨訪28.5年的結果。57

淋巴結陰性與ER陰性病人的20年隨訪結果。左圖：單純手術〔45例〕與CMF〔IV〕〔95％CI0.47-0.90;P=0.009〕；右圖：總生存率。風險比0.65〔0.47-0.92;P=0.01〕

58CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位59確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的

臨床試驗研究方案結果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF優(yōu)于CMF確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的

臨床試驗研究60蒽環(huán)類藥物是乳腺癌

術后輔助化療的基石蒽環(huán)類藥物是乳腺癌

術后輔助化療的基石613.病毒性肺炎如冠狀病毒、腺病毒、流感病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等。4.真菌性肺炎如白念珠菌、曲霉、放射菌等。5.其它病原體所致的肺炎如立克次體、弓形蟲、原蟲、寄生蟲如肺包蟲、肺吸蟲、肺血吸蟲〕等。機體免疫力低下者〔如艾滋病患者〕容易伴發(fā)肺部卡氏肺包子蟲、軍團菌、鳥形分支桿菌、結核菌、弓形體等感染。6.理化因素所致的肺炎如放射性肺炎、胃酸吸入、藥物等引起的化學性肺炎等。7.支原體肺炎由肺炎支氣體引起。編輯本段發(fā)病原因

肺炎患肺炎的原因可能是：接觸到一些厲害的病菌或病毒身體抵抗力弱，如長期吸煙。上呼吸道感染時，沒有正確處理。例如是沒有正確地看醫(yī)生、沒有正確地看服藥，又或者是濫用止咳藥止咳以至痰和菌愈積愈多〔Sputumretention)。如果一年內有多過一次真正的肺炎〔一些醫(yī)生誤看X光片或濫用了肺炎的診斷)，原因可能是：身體抵抗力弱〔先天性或后天性)氣管有異物。尤其是幼童。心肺有其它病變：如癌病、氣管擴張、肺塵埃沉著病、沒有正確地看醫(yī)生、沒有正確地看服藥，又或者是濫用止咳藥止咳以至痰和菌愈積愈多〔Sputumretention)工作環(huán)境有問題。注意改善空氣流通、冷氣系統(tǒng)。打造最權威的專業(yè)課件醫(yī)學精品課件本文檔免費瀏覽閱讀，下載后可以編輯修改。3.病毒性肺炎如冠狀病毒、腺病毒、流感病毒、巨細胞病毒、單62評估紫杉類與蒽環(huán)類方案輔助治療乳腺癌的5個隨機臨床試驗：5年DFS和OSCALGB9344

(n=3170)NSABPB28

(n=3060)PACS01

(n=1999)NSABPB27*

(n=2411)BCIRG001(n=1491)ACAC-PACAC-PFECFEC-TACAC-TFACTAC5-yearDFS(%)657072767378677268755-yearOS(%)77808585879181838187RRforrecurrence0.83P=.00230.83P=.0080.83P=.0410.86P=.100.72P=.001RRformortality0.82P=.00640.94P=0.460.77P=.050.94P=.570.70P=.008*比較ArmI和ArmII評估紫杉類與蒽環(huán)類方案輔助治療乳腺癌的5個隨機臨床試驗：5年63

含紫杉醇的聯合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。

含多西他賽的聯合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是1～3個淋巴結陽性患者的療效含紫杉醇的聯合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是64劑量密集方案動搖了“對淋巴結陽性的乳腺癌病人，術后輔助化療應采用每3周為一個周期〞的傳統(tǒng)觀點

－Dr.Piccart劑量密集方案動搖了“對淋巴結陽性的乳腺癌病人，術后輔助化療應65Her-2Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細胞增殖有關。約25～30%的乳腺癌Her-2過度表達。Her-2的過度表達的乳腺癌患者生存期短，預后差。成為乳腺癌治療的理想靶點。

Her-2Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細胞增殖有66HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響HER2HER2陽性狀態(tài)與乳腺腫瘤的預后差相關HER2是腫瘤復發(fā)和總生存期長短的獨立預后因子HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結及激素受體外的重要預后因子HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響HER267HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響

內分泌治療HER2陽性患者相對耐藥

CMF方案 HER2陽性患者相對耐藥

蒽環(huán)類 對蒽環(huán)類相對敏感紫杉類藥物

相對敏感HER2狀態(tài):預示腫瘤對治療的反響68累計生存率1.000.750.500.2500

24

48

72

96

120

144無擴增擴增基因擴增:>10拷貝數無基因擴增:<3拷貝數臨界值:不包括死亡時間(月數)Logrankp<0.001RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413–428HER2陽性狀態(tài)的患者無病生存期亦縮短淋巴結陰性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936–42

0

12

24

36

48

60

72淋巴結陽性100806040200無病生存概率死亡時間(月數)HER2基因<3拷貝數HER2基因33拷貝數對數秩檢驗p=0.001累計生存率1.0002469HER2成為早期乳腺癌預后判斷的首要指標HER2狀態(tài)HER2陽性高風險HER2陰性淋巴結陽性淋巴結陰性中風險淋巴結陰性低風險HER2成為早期乳腺癌預后判斷的首要指標HHER2陽性高風70赫賽汀?

(曲妥珠單抗):

人源化抗HER2單克隆抗體高度親和性(Kd=0.1nM)和特異性95%人源化,5%鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA)全球第一種治療實體瘤的單克隆抗體，為HER2癌基因陽性的腫瘤患者帶來了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原決定簇的人類IgG1κ的人體球蛋白赫賽汀?(曲妥珠單抗):

人源化抗HER2單克隆抗體高度71KillercellMacrophageHerceptin?

stimulatesADCC

(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)FcreceptorHerceptin?:作用機制KillercellMacrophageHerceptin72赫賽汀?為HER2陽性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段1992-1995赫賽汀?單藥應用治療HER2陽性的轉移性乳腺癌1995-1998FAD批準赫賽汀?與化療藥物一線聯合應用治療HER2陽性的轉移性乳腺癌2001-2002完成中國注冊臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽性的轉移性乳腺癌并在中國上市2004年歐盟批準赫賽汀?一線聯合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉移性乳腺癌的新適應癥2006年歐盟批準赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療歐洲上市

美國上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國上市2004MBC新適應癥

2006輔助治療

赫賽汀?為HER2陽性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段199273適合中國國情的HER2檢測推薦CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新檢測-+赫賽汀?

治療赫賽汀?

治療-+赫賽汀?

治療IHC:免疫組織化學法CISH:顯色原位雜交法FISH:熒光原位雜交法腫瘤標本〔石蠟包埋〕CISH/FISH重新檢測+適合中國國情的HER2檢測推薦CISH/FISH3+0/1+74H0648gSlamonAC赫賽汀?+AC紫杉醇赫賽汀?+紫杉醇M77001Marty證實赫賽汀?提供最正確的生存優(yōu)勢兩個關鍵性臨床多西紫杉醇赫賽汀?+多西紫杉醇(n=469)(n=188)AC:環(huán)磷酰胺,表阿霉素H0648gACM77001證實赫賽汀?提供最正確的生存優(yōu)勢750時間(月)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5018月25月生存概率-40%赫賽汀?

+紫杉醇紫杉醇赫賽汀?一線聯合紫杉醇生存優(yōu)勢顯著(H0648g)7個月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92時間(月) 0 5 10 15 20 25 30 35 476Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.生存概率36P3258.5個月22.7月31.2月赫賽汀?+多西紫杉醇多西紫杉醇33302724211815129630赫賽汀?一線聯合多西紫杉醇延長患者總生存期時間(月)Extraetal.EurJCancer.20077化療方案

有效率(%)

TTP(月)

生存期(月)紫杉醇17

18

赫賽汀?+紫杉醇1,2

49

25

赫賽汀?

二線/三線治療

18

35

赫賽汀?

一線單藥治療4HER2陽性轉移性乳腺癌，越早使用赫賽汀?獲益越多多西紫杉醇34赫賽汀?+多西紫杉醇3611Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783–792.2BaselgaJ.Oncology.2001;61(Suppl.2):14–21.3Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.Abstract2394VogelC,etal.JClinOncol2002;20:719–26.化療方案有效率(%)TTP(月)生存期(月)紫杉醇78赫賽汀?輔助治療突破性的臨床數據相關復發(fā)風險降低(%)01020304022%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003化療赫賽汀

vs化療

Piccart2005三苯氧胺vs對照組Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-化療+赫賽汀

vs化療

Romond20055052%HER2+2005ASCO赫賽汀?輔助治療突破性的臨床數據相關復發(fā)風險降低(%)0179170315911434112774238314016981535133098463933412710080604020