乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)試驗課件

乳腺癌的內(nèi)分泌治療1乳腺癌的內(nèi)分泌治療1乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年

卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌1922年放療卵巢去勢1939年雄性激素1944年人工合成雌激素1951年孕激素1953年腎上腺切除和下丘腦切除1973年三苯氧胺1981年芳香化酶抑制劑1990‘s

新一代的芳香化酶抑制劑2乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌乳癌內(nèi)分泌治療藥物3乳癌內(nèi)分泌治療藥物3三苯氧胺TAM

（Tamoxifen,他莫昔芬）目前最常用的非甾體類抗雌激素藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療乳癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療高危健康婦女預(yù)防乳癌4三苯氧胺TAM

（Tamoxifen,他莫昔芬）4TamoxifenAdjuvantTherapyEarlyBreastCancerTriallistsreporton55trialsin37,000women.Lancet1998;351:1451

5TamoxifenAdjuvantTherapyEarlTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(I)6TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(II)7TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(III)8TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(IV)9TamoxifenAdjuvantTherapyforAromataseAromataseTheRoleofAromataseinEstrogenBiosynthesisandTumorGrowthAdrenalglandPeripheraltissuesPostmenopausalwomenTumor=Estrogen=AndrostenedioneReceptor10AromataseAromataseTheRoleofEstroneEstradiolTestosteroneAromatase

Inactivators

and

Aromatase

InhibitorsAndrostenedioneAnti-AromataseAgents:

MechanismofActionCholesterolCortisolProgesteroneAldosteronePregnenolone11EstroneEstradiolTestosteroneAr

GenerationFirstSecondThird

Anti-AromataseAgentsbyGenerationNonsteroidal

InhibitorsAminoglutethimideFadrozoleAnastrozoleLetrozoleSteroidal

InactivatorsTestolactoneFormestaneExemestane12

GenerationAnti-AromataseAgen高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶作用強度更強不良反應(yīng)更輕13高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶13Femara(Letrozole)

vs

Aminoglutethimide(AG)PhaseIIITrial14Femara(Letrozole)

vs

AminogFemara>AG

ClinicalBenefit(CR+PR+SD>=6個月)%P=0.0315Femara>AG

ClinicalBenefitFemara>AG

MedianDurationof

ClinicalBenefit(months)P=0.0314個月21個月16Femara>AG

MedianDurationoAnastrozole(Arimdex)

vs

MegestrolAcetate

inAdvancedBreastCancer

PhaseIIITrials17Anastrozole(Arimdex)

vs

MegSurvivalData

Anastrozole/MAMediantimetodeath(months)2yearsurvivalrate(%)P<0.0518SurvivalData

Anastrozole/MAFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asFirst-LineTherapy

02519Femara?(letrozole)

vs

TamCross-OverDesign

916MBC458Letrozole458Tamoxifen

Progression

Cross-OverProgressionSurvivalFollow-upLetrozoleTamoxifen20Cross-OverDesign

916MBC45845Letrozole>Tamoxifen

ResponseRate(%)P<0.001P<0.00121Letrozole>Tamoxifen

Respon

TTP:Kaplan-MeierCurveLetrozole

Tamoxifen

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00

3

691215182124MonthsProportionofpatients

withoutprogression22TTP:KaplFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asPre-OperativeTherapy02423Femara?(letrozole)

vs

TamDesignDouble-blind,double-dummy,randomized,parallelgroup,

multicenter(55centersin16countries),phaseIIb/IIItrialFemara?(letrozole)2.5mgo.d.Tamoxifen20mgo.d.SurgeryFollow-uptherapy(investigatordriven)4monthsProtocol024-Dataonfile,NovartisPharmaAG24DesignDouble-blind,double-dum(2002年)(2004年)(2003年)ATAC試驗IES031試驗MA-17試驗阿那曲唑依西美坦來曲唑輔助化療5年輔助三苯氧胺是標(biāo)準(zhǔn)手段（2005年）（2005年)BIG1-98試驗ARNO試驗來曲唑阿那曲唑25(2002年)(2NSABP-14試驗進(jìn)一步證實了口服TAM能提高ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者的療效，治療組和對照組患者的4年DFS分別為83%與77%（P＜0.00001），而NATO試驗則表明TAM能提高淋巴結(jié)陽性患者的DFS和OS。關(guān)于TAM的給藥時間，EBCTCG已經(jīng)證實5年的效果明顯優(yōu)于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14試驗中，對無病生存5年的淋巴結(jié)陰性、ER陽性患者，再隨機分為繼續(xù)使用TAM或安慰劑5年，結(jié)果顯示，繼續(xù)口服TAM并未增加療效。然而，尚缺乏淋巴結(jié)陽性患者使用TAM5年以上的臨床試驗結(jié)果，但目前一般認(rèn)為TAM的最佳給藥時間是連用5年。然而，長期使用TAM有可能產(chǎn)生耐藥，并有引起血栓栓塞以及子宮內(nèi)膜癌等副作用的危險性。近年來，新一代芳香化酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗，試驗結(jié)果對TAM的地位提出了挑戰(zhàn)。26NSABP-14試驗26芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗證明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更好。BIG1-98試驗證明5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好。MA-17試驗證明5年三苯氧胺后再用5年來曲唑的療效進(jìn)一步提高。B-33試驗證明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦療效進(jìn)一步提高。而IES-031研究證明在2-3年三苯氧胺治療后，序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效，改善患者預(yù)后，表明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑，都能取得較好療效，這些研究都對5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn)27芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗證明5年阿那曲唑比5年ATAC(Arimidex，TamoxifenAloneorinCombination)試驗ATAC是目前有正式結(jié)論的最大樣本數(shù)的乳腺癌臨床試驗。本試驗共入組9366例，比較了阿那曲唑與TAM用于乳腺癌輔助治療的療效。中位隨訪68個月，與TAM相比，阿那曲唑可明顯延長無病生存（阿那曲唑組事件數(shù)575個，TAM組651個，P＝0.01）和復(fù)發(fā)時間（402比498，P＝0.05），而且顯著減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（324比375，P＝0.04）和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生（35比59，P=0.01）。28ATAC(Arimidex，TamoxifenAloneMA.17是一組多個國家參加的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。5187例絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后病人，先口服TAM5年，然后隨機分為兩組，一組病人改服來曲唑，另一組病人服用安慰劑。中位隨訪時間2.4年，結(jié)果顯示，兩組乳腺癌事件數(shù)（局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與新發(fā)乳腺癌）分別為75例與132例，4年無病生存率分別為93％與87％（p=0.000077）。這一結(jié)果表明，在給予標(biāo)準(zhǔn)TAM治療5年后，再用來曲唑5年能進(jìn)一步提高療效。29MA.17是一組多個國家參加的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。5國際乳腺組（BIG）1-98試驗BIG1-98是關(guān)于來曲唑作為絕經(jīng)后早期乳腺癌輔助治療與TAM單藥或序貫用藥對比的III期臨床試驗。入組患者8028例，隨機分為4組：A組TAM；B組來曲唑；C組TAM2年序貫來曲唑3年；D組來曲唑2年序貫TAM3年。經(jīng)過26個月的中位隨訪，無病生存事件風(fēng)險來曲唑組比TAM組降低19％。當(dāng)統(tǒng)計中去除非癌死亡時，其結(jié)果更加顯著（21％）。30國際乳腺組（BIG）1-98試驗BIG1-98是關(guān)于來曲唑IES031（IntergroupExemestaneStudy031）試驗

共納入4742例絕經(jīng)后受體陽性的乳腺癌患者，在手術(shù)后先用TAM2～3年（每日口服20mg），然后隨機分為兩組，一組（2362例）改用依西美坦治療（每日口服25mg），另一組（2380例）繼續(xù)接受TAM治療2～3年。中位隨訪30.6個月的結(jié)果顯示，依西美坦和TAM組事件數(shù)（局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌或死亡）分別為183與266。與TAM組相比，依西美坦組未經(jīng)校正的風(fēng)險比為0.68(P<0.001)，表明在隨機分組后3年時，患者的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險下降了32％。兩組無瘤生存率分別為91.5%與86.8%，總生存率上沒有顯著差異。根據(jù)以上試驗結(jié)果，目前芳香化酶抑制劑已成為乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。31IES031（IntergroupExemestaneEBCTCG于1998年發(fā)表了55組共37000例隨機臨床試驗的薈萃分析結(jié)果。口服TAM5年能顯著提高患者的10年DFS和OS。對淋巴結(jié)陽性和陰性患者，能使絕對復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低15.2%與10.9%以及14.9%與5.6%（P值均＜0.00001），并能使對側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險降低一半。口服TAM2年的療效優(yōu)于1年，5年優(yōu)于2年。32EBCTCG于1998年發(fā)表了55組共37000例隨機臨床試2009NCCN最新研究結(jié)果對于絕經(jīng)后激素受體陽性的患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇：①術(shù)后5年AI（阿那曲唑、來曲唑或依西美坦）治療；②已用TAM2~3年者，可換用依西美坦、阿那曲唑或來曲唑用滿5年內(nèi)分泌治療；③已用TAM5年者,后續(xù)強化治療可以用阿那曲唑或來曲唑或依西美坦5年；④各種原因不能承受AI治療者，仍可用TAM治療5年。

332009NCCN最新研究結(jié)果對于絕經(jīng)后激素受體陽性的患者，

乳腺癌的內(nèi)分泌治療34乳腺癌的內(nèi)分泌治療1乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年

卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌1922年放療卵巢去勢1939年雄性激素1944年人工合成雌激素1951年孕激素1953年腎上腺切除和下丘腦切除1973年三苯氧胺1981年芳香化酶抑制劑1990‘s

新一代的芳香化酶抑制劑35乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌乳癌內(nèi)分泌治療藥物36乳癌內(nèi)分泌治療藥物3三苯氧胺TAM

（Tamoxifen,他莫昔芬）目前最常用的非甾體類抗雌激素藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療乳癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療高危健康婦女預(yù)防乳癌37三苯氧胺TAM

（Tamoxifen,他莫昔芬）4TamoxifenAdjuvantTherapyEarlyBreastCancerTriallistsreporton55trialsin37,000women.Lancet1998;351:1451

38TamoxifenAdjuvantTherapyEarlTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(I)39TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(II)40TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(III)41TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(IV)42TamoxifenAdjuvantTherapyforAromataseAromataseTheRoleofAromataseinEstrogenBiosynthesisandTumorGrowthAdrenalglandPeripheraltissuesPostmenopausalwomenTumor=Estrogen=AndrostenedioneReceptor43AromataseAromataseTheRoleofEstroneEstradiolTestosteroneAromatase

Inactivators

and

Aromatase

InhibitorsAndrostenedioneAnti-AromataseAgents:

MechanismofActionCholesterolCortisolProgesteroneAldosteronePregnenolone44EstroneEstradiolTestosteroneAr

GenerationFirstSecondThird

Anti-AromataseAgentsbyGenerationNonsteroidal

InhibitorsAminoglutethimideFadrozoleAnastrozoleLetrozoleSteroidal

InactivatorsTestolactoneFormestaneExemestane45

GenerationAnti-AromataseAgen高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶作用強度更強不良反應(yīng)更輕46高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶13Femara(Letrozole)

vs

Aminoglutethimide(AG)PhaseIIITrial47Femara(Letrozole)

vs

AminogFemara>AG

ClinicalBenefit(CR+PR+SD>=6個月)%P=0.0348Femara>AG

ClinicalBenefitFemara>AG

MedianDurationof

ClinicalBenefit(months)P=0.0314個月21個月49Femara>AG

MedianDurationoAnastrozole(Arimdex)

vs

MegestrolAcetate

inAdvancedBreastCancer

PhaseIIITrials50Anastrozole(Arimdex)

vs

MegSurvivalData

Anastrozole/MAMediantimetodeath(months)2yearsurvivalrate(%)P<0.0551SurvivalData

Anastrozole/MAFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asFirst-LineTherapy

02552Femara?(letrozole)

vs

TamCross-OverDesign

916MBC458Letrozole458Tamoxifen

Progression

Cross-OverProgressionSurvivalFollow-upLetrozoleTamoxifen53Cross-OverDesign

916MBC45845Letrozole>Tamoxifen

ResponseRate(%)P<0.001P<0.00154Letrozole>Tamoxifen

Respon

TTP:Kaplan-MeierCurveLetrozole

Tamoxifen

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00

3

691215182124MonthsProportionofpatients

withoutprogression55TTP:KaplFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asPre-OperativeTherapy02456Femara?(letrozole)

vs

TamDesignDouble-blind,double-dummy,randomized,parallelgroup,

multicenter(55centersin16countries),phaseIIb/IIItrialFemara?(letrozole)2.5mgo.d.Tamoxifen20mgo.d.SurgeryFollow-uptherapy(investigatordriven)4monthsProtocol024-Dataonfile,NovartisPharmaAG57DesignDouble-blind,double-dum(2002年)(2004年)(2003年)ATAC試驗IES031試驗MA-17試驗阿那曲唑依西美坦來曲唑輔助化療5年輔助三苯氧胺是標(biāo)準(zhǔn)手段（2005年）（2005年)BIG1-98試驗ARNO試驗來曲唑阿那曲唑58(2002年)(2NSABP-14試驗進(jìn)一步證實了口服TAM能提高ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者的療效，治療組和對照組患者的4年DFS分別為83%與77%（P＜0.00001），而NATO試驗則表明TAM能提高淋巴結(jié)陽性患者的DFS和OS。關(guān)于TAM的給藥時間，EBCTCG已經(jīng)證實5年的效果明顯優(yōu)于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14試驗中，對無病生存5年的淋巴結(jié)陰性、ER陽性患者，再隨機分為繼續(xù)使用TAM或安慰劑5年，結(jié)果顯示，繼續(xù)口服TAM并未增加療效。然而，尚缺乏淋巴結(jié)陽性患者使用TAM5年以上的臨床試驗結(jié)果，但目前一般認(rèn)為TAM的最佳給藥時間是連用5年。然而，長期使用TAM有可能產(chǎn)生耐藥，并有引起血栓栓塞以及子宮內(nèi)膜癌等副作用的危險性。近年來，新一代芳香化酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗，試驗結(jié)果對TAM的地位提出了挑戰(zhàn)。59NSABP-14試驗26芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗證明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更好。BIG1-98試驗證明5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好。MA-17試驗證明5年三苯氧胺后再用5年來曲唑的療效進(jìn)一步提高。B-33試驗證明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦療效進(jìn)一步提高。而IES-031研究證明在2-3年三苯氧胺治療后，序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效，改善患者預(yù)后，表明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑，都能取得較好療效，這些研究都對5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn)60芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗證明5年阿那曲唑比5年ATAC(Arimidex，TamoxifenAloneorinCombination)試驗ATAC是目前有正式結(jié)論的最大樣本數(shù)的乳腺癌臨床試驗。本試驗共入組9366例，比較了阿那曲唑與TAM用于乳腺癌輔助治療的療效。中位隨訪68個月，與TAM相比，阿那曲唑可明顯延長無病生存（阿那曲唑組事件數(shù)575個，TAM組651個，P＝0.01）和復(fù)發(fā)時間（402比498，P＝0.05），而且顯著減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（324比375，P＝0.04）和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生（35比59，P=0.01）。61ATAC(Arimidex，TamoxifenAloneMA.17是一組多個國家參加的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。5187例絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后病人，先口服TAM5年，然后隨機分為兩組，一組病人改服來曲唑，另一組病人服用安慰劑。中位隨訪時間2.4年，結(jié)果顯示，兩組乳腺癌事件數(shù)（局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與新發(fā)乳腺癌）分別為75例與132例，4年無病生存率分別為93％與87％（p=0.000077）。這一結(jié)果表明，在給予標(biāo)準(zhǔn)TAM治療5年后，再用來曲唑5年