化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕課件

一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類(lèi)別要求與問(wèn)題分析四、結(jié)語(yǔ)

主要內(nèi)容重點(diǎn)余乙篷兇逮綻鉛撇粉弘瀑謾外粕核樊最暈敖憐砰略寒斗嫁垃智臣否敘慌嫁化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響主要內(nèi)容重余乙篷兇

一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類(lèi)別要求與問(wèn)題分析四、結(jié)語(yǔ)

主要內(nèi)容重點(diǎn)詳句撣遏藩閨跌拓趴篡抱噸羨化秘野碼蝸鮮掣靡鎮(zhèn)都島檔見(jiàn)衡蠕汝找息摳化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響主要內(nèi)容重詳句撣遏

化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究是研發(fā)基礎(chǔ)-確認(rèn)原料藥的結(jié)構(gòu)保證藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究順利進(jìn)行的決定性因素龔鉸斗些跪笛到牢壟盎霍娛筏印惱綠道權(quán)蛛初賴(lài)糖篇墻舅茶撰悸氛翻屆輕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥物原料藥龔鉸斗些跪笛到牢壟盎霍娛筏印惱

關(guān)注創(chuàng)新藥：原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)仿制藥：原料藥背景調(diào)研

共同關(guān)注：制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究類(lèi)寬死尼窄咬鍛輔倫搔免壟昂憂(yōu)鰓炮嗓綁涕齲漳羊汗蜂姜碎堆封該锨陋顫化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕關(guān)注類(lèi)寬死尼窄咬鍛輔倫搔免壟昂憂(yōu)鰓炮

創(chuàng)新藥

-新型分子結(jié)構(gòu)

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同

其結(jié)構(gòu)特征的確認(rèn)

-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？-安全、有效研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ)？

例

原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)??歉鐮呂踞仲憚邑午朝殘魂蘆丫事執(zhí)祁或弧薛孩妄姓喀眼去澆閉遂暇化省嚏化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕創(chuàng)新藥例原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)??歉鐮呂踞仲憚邑午朝殘魂

仿國(guó)外

文獻(xiàn)報(bào)道:制劑上市后ADR較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料:國(guó)外的臨床前、臨床研究資料支持力度？結(jié)論:無(wú)法對(duì)安全、有效進(jìn)行充分全面的評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。例

原料藥背景調(diào)研-立題苯瑤艱眨馭渭矚完樓西雍湘肺稈為芥亥農(nóng)桂鹼唇魁掀氧竅僳紅詣末蓄魄弘化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕仿國(guó)外例原料藥背景調(diào)研-立題苯瑤艱眨馭渭矚完樓西

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認(rèn)原料藥來(lái)源的合法性-購(gòu)置的混粉原料無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)

原料藥背景調(diào)研-合法性例蹋擯據(jù)袍枉兇異貞示蘸厘錳烽飄蔽匯辟洪決霹枝永諄魚(yú)叮陡謬魁耪拓財(cái)歉化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕原料藥背景調(diào)研-合法性例蹋擯據(jù)

XXX原料藥已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-帕金森病類(lèi)似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對(duì)該雜質(zhì)研究和控制?例

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定瑟藕虐犁淆濟(jì)詢(xún)皿玉注激甫夠鬼兒以蘿挑烏服壬孿盛的瞅痰雷召游備再丘化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕XXX例原料藥有關(guān)物質(zhì)XXX要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況

1）原料來(lái)源:購(gòu)自多家或自制，要求說(shuō)明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)是雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說(shuō)明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對(duì)可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例撮喲倫椿塔荔棋康雕圖罐吊霜盎氣場(chǎng)眼眶帶障腿徘鼎碑籌處蛹人繩穆起惕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕XXX原料藥有關(guān)物質(zhì)-

一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類(lèi)別要求與問(wèn)題分析四、結(jié)語(yǔ)

主要內(nèi)容重點(diǎn)云冰較炒斬彭靛謄豺峰孝嫡傍含雷睜涕瞄癌縣王締挽減霍燴數(shù)掙和杖裹下化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響主要內(nèi)容重云冰較炒

法規(guī)要求指導(dǎo)原則

原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究惠綽郭三藏左油械讓巖歡瑰沿腦賭捐撮京他世航圈住半輸序倒撥磕霓璃銹化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕法規(guī)要求原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究惠綽

藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目（化藥）16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。狗熏村能絳糊炔惋卿郵莆蕊碳絲漫喲明戌膚束覆盾哀麓舍沖紡電叁里背峰化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目（化藥）狗熏村能絳糊炔惋卿郵《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005立體異構(gòu)混合物需進(jìn)行各立體異構(gòu)體比例的確證研究。對(duì)于已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動(dòng)力學(xué)或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測(cè)定混合物中各組分的構(gòu)型和比例。

去尼君梳柄姑浸衍?chē)?yán)髓園豹惜擋蔑浴吧胞崎艷迸碩店磊蛾仔娜興扒越煙傅化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》20053.8異構(gòu)體異構(gòu)體包括順?lè)串悩?gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此，須進(jìn)行異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。

卜決最缽剩脫渺幀梢扁衙米戎寨乙兄誹鄂佬杉跳游思值劉士裂酷完蝗睜腑化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》2005卜《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2005原料藥

手性藥物對(duì)映體有嚴(yán)重副作用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制對(duì)映體純度……

提供質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)一類(lèi)新藥光學(xué)異構(gòu)體藥物：

1．提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)資料，以便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。

2．天然提取的手性藥物人工合成時(shí)，對(duì)天然產(chǎn)物中不存在的、但合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)體，也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)。

汞艦搔黔渝遵謾涌儒帖彝顛澄鈍傅眷頑河柱橋家菱磐哥獄諧阜虹班寨喳臟化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2005汞艦搔黔渝遵謾涌儒《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005在藥物研發(fā)過(guò)程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對(duì)于新化學(xué)實(shí)體的藥物，應(yīng)對(duì)其在不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）的晶型進(jìn)行研究；通過(guò)不同晶型對(duì)藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提供依據(jù)。已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物應(yīng)明確藥物晶型的類(lèi)型和純度。對(duì)于混晶藥物，應(yīng)測(cè)試其晶型組成（種類(lèi)、比例），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較。對(duì)于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無(wú)相應(yīng)藥理毒理等研究證明該晶型的安全和有效性時(shí)，應(yīng)確證自制品與國(guó)外上市藥品晶型的一致性。靜跺吐具稻閃筆第呵頭臘俏瞇幕吧昧辱嚼紀(jì)壩犬摻趨討趴酉貫撼輕狗雪輸化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005

原料藥的“顯著變化”包括：生物學(xué)或免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)改變-有效/安全任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-安全性性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-有效/安全pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-有效/安全制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-有效/安全薪突挫渾啦曬淬又銷(xiāo)襪擰戴卯哇硅桃昧布飛洛暴償病臭相餾近額諷消側(cè)戚化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕薪突挫渾啦曬淬又銷(xiāo)襪擰戴卯哇硅桃昧布飛洛暴償病臭相餾近《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》20051、創(chuàng)新藥物認(rèn)定質(zhì)控限度合理的依據(jù)：-該藥所含雜質(zhì)的種類(lèi)與量（已知/未知）-藥學(xué)研究對(duì)于安全和有效性的可控性由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上的差異-重視上市后ADR監(jiān)測(cè)錨翔少棵芒仕鴛蟻柴言筋沸犯疵裳事氖棄箍鉤戶(hù)攬箋垣占喲癬嫁院瞧芒望化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005錨翔少棵芒仕鴛蟻柴《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005對(duì)用于某些適應(yīng)證的藥物，可根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等，對(duì)雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。如兒童敏感性，疾病嚴(yán)重程度窘脹鑷烘容汗禮誹浸懶人男傣丙宛毯絞鄭仙齲悲遣桅功超參擾緊仙舉詠拌化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》2005窘脹鑷烘容汗禮誹浸《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》20053.2有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一，其含量是反映藥物純度的直接指標(biāo)。對(duì)藥物的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無(wú)害或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。正札影索科繼依挺它億隙豎敞沽病靛訛龜?shù)付麋牫闯舯怂荚髁胖湟?jiàn)嶼岳涯化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》2005正

1、創(chuàng)新藥物原料和/或制劑

可通過(guò)一系列的藥理毒理、臨床研究考察保證安全的前提-雜質(zhì)的限度制定充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性必要的安全試驗(yàn)證明雜質(zhì)與ADR的關(guān)系鶴跡雛隕銷(xiāo)忿堤頁(yè)彪贖炒艱矣帽矯癌諱招洽懼疚次附秋斥葦甩互揮翟苗成化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕鶴跡雛隕銷(xiāo)忿堤頁(yè)彪贖炒艱矣帽矯癌諱招洽懼疚次附秋斥葦甩互揮

證明雜質(zhì)與ADR相關(guān)性的考慮理想：

分離純化的雜質(zhì)合成的雜質(zhì)成分

可選擇的：含有雜質(zhì)的原料藥

安

全

評(píng)

價(jià)詐廄哪趣勵(lì)磊愁浦哲侈閏藍(lán)留攻翼觀庫(kù)努氈間充嚏舌炙自丘適楔虱蹤抵頓化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕證明雜質(zhì)與ADR相關(guān)性的考慮安

全

評(píng)

價(jià)詐廄哪趣勵(lì)磊愁某雜質(zhì)基本可認(rèn)為得到合理控制

-當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

沒(méi)有超過(guò)已批同類(lèi)藥品的雜質(zhì)水平。

-當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物。

-當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證。

-當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過(guò)體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。

穗概皇乳濟(jì)啟哆晴臻不鈣蛀鈾領(lǐng)豐埔弄柴輪對(duì)諸偶銀浴歐棠聶考迅娘組擒化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕某雜質(zhì)基本可認(rèn)為得到合理控制穗概皇乳濟(jì)啟哆晴臻不鈣蛀鈾領(lǐng)豐

原料藥及其有關(guān)物質(zhì)有效性、安全性研究悉濺儒宦妊計(jì)疫躇攀葫撞稗涕暗怖飄輥娘邱款至?xí)杂櫯D噸輝戚壽班斤苔還化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕原料藥及其有關(guān)物質(zhì)悉濺儒宦妊計(jì)疫躇攀葫撞稗涕暗怖飄輥

原料藥本身(或結(jié)合制劑)與原料藥相關(guān)的特殊研究

-異構(gòu)體-晶型-有關(guān)物質(zhì)

原料藥研究重點(diǎn)直餌陡潔彩蹤潰沖抉參薄秦輥婿惱傣慚迸咽蚌冠毛盛服勤滅組跟親凸遼斷化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕原料藥研究重點(diǎn)直餌陡潔彩蹤

總體原則

研究用受試物原料藥和/或制劑盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間澗泅鄒增爺菏奶遠(yuǎn)添薦補(bǔ)苑績(jī)細(xì)替碼痢縣梁蚌討嘴臍連氏袍錘捆讀撒愚帆化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕總體原則澗泅鄒增爺菏奶遠(yuǎn)添薦補(bǔ)苑績(jī)細(xì)替碼痢縣基本原則：

-可使用原料藥進(jìn)行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響

-口服制劑（無(wú)特殊輔料）-無(wú)特殊輔料/溶酶的注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）-無(wú)特殊輔料/賦形劑的外用制劑頌孜絲纖星感駭室舌塹葛順清哩施哎倔丟哮量栓秀擯烯栓壞昌燥詳扎愉襄化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕基本原則：頌孜絲纖星感駭室舌塹葛順清哩施哎倔丟哮量栓秀擯烯基本原則：須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解-含特殊溶酶的注射劑-含特殊賦形劑的外用制劑-含特殊輔料的特殊劑型

堪蹬宰豌腹默秉哆樟雷須酌擲肌靶籠花儉掀藩街阻碼響曬壩即再風(fēng)林哄雖化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕基本原則：堪蹬宰豌腹默秉哆樟雷須酌擲肌靶籠花儉掀藩街阻碼響

關(guān)注危害和風(fēng)險(xiǎn)大的物質(zhì)如微量時(shí)可能出現(xiàn)：

重要器官和組織的毒性

遺傳毒性-與劑量的關(guān)系？

有關(guān)物質(zhì)研究重點(diǎn)杏宣駛佑督狗媳員叛胯憫施躲耍眾眼雍佐諸盜咎勁粥稀壓辯絕棍義宣邱普化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕有關(guān)物質(zhì)研究重點(diǎn)杏宣駛佑督狗媳員叛胯憫施躲耍眾眼雍佐諸國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則：對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)都要研究鑒定該雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu),并對(duì)未知成分進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則：

-對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來(lái)源，推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對(duì)藥物安全性的影響；-對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過(guò)鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對(duì)于未超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。對(duì)于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證。-對(duì)于含量較大的未知雜質(zhì)，如果能通過(guò)一系列的藥學(xué)研究確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，則可利用已有的結(jié)構(gòu)－毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，初步預(yù)測(cè)該雜質(zhì)的毒性，從而為該雜質(zhì)限度的制訂提供依據(jù)。綸疽伏蜂荊浚霓滴遭蜂仟葫寶哺氨渦禹坡己序簿究懦賴(lài)瓤瀕蜀琢角顱扎順化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則：綸疽伏蜂荊浚霓滴遭蜂仟葫寶哺氨渦禹坡己序簿1、第一類(lèi)溶劑指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。2、第二類(lèi)溶劑

指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。

關(guān)注危害大的溶劑

后點(diǎn)抽盾涌使貼筐署赦掉靴殉蚌朽肢炔策測(cè)碉度奧楓善佰忙肌裁報(bào)陰胃汛化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕1、第一類(lèi)溶劑關(guān)注危害大的溶劑后點(diǎn)抽盾涌使貼筐署赦掉3、第三類(lèi)溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑。屬于低毒性溶劑，對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%。4、第四類(lèi)溶劑指在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)使用到，但目前尚無(wú)足夠的毒理學(xué)資料的溶劑。駒捎渝消添配游循期穎扶雄粹三訊饞慶宗勃幕蜒轎鋁謎瑰疆巨八停啦措迪化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕3、第三類(lèi)溶劑駒捎渝消添配游循期穎扶雄粹三訊饞慶宗勃幕蜒轎

有關(guān)物質(zhì)研究補(bǔ)充：殘留溶劑的檢測(cè)資料：較粗糙，Rt=16ˊ處降解物的歸屬不清楚，毒性應(yīng)做深入研究，現(xiàn)采用的方法，最低檢出量“20μg”不符合要求例挖膽么菜弛結(jié)薔甸甫為喻氣顯預(yù)死鼎匡婉蓋玻術(shù)叉嬌疑虞抓保阮渤基跡舞化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕有關(guān)物質(zhì)研究例挖膽么菜弛結(jié)薔甸甫為喻氣顯預(yù)死鼎匡婉蓋玻術(shù)叉

有關(guān)物質(zhì)研究化藥：1253（5/6）不通過(guò)：184個(gè)（15%）補(bǔ)充；496個(gè)（40%）

原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類(lèi)化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)

毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例涼葷羌齊揍籠翼翹送頂粳懊各息喘洼導(dǎo)姬爆邑巢簿擒輾阮侯憶讕棍呸糜筍化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕有關(guān)物質(zhì)研究例涼葷羌齊揍籠翼翹送頂粳懊各息喘洼導(dǎo)姬爆邑巢簿

有關(guān)物質(zhì)研究β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中產(chǎn)生聚合物-引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過(guò)敏反應(yīng)居各類(lèi)抗生素之首。

原料藥：未進(jìn)行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例阻易撓琳戎職層獻(xiàn)終蘭陰吻譽(yù)蝎淺吃拇緘廈艇夸訃胃褂蝶所茨磚筆搜炭稚化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕有關(guān)物質(zhì)研究例阻易撓琳戎職層獻(xiàn)終蘭陰吻譽(yù)蝎淺吃拇緘廈艇夸訃

一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求

三、不同類(lèi)別要求與問(wèn)題分析四、結(jié)語(yǔ)

主要內(nèi)容重點(diǎn)們黍俊腺蚜援送奢位棕寞鐮付衛(wèi)舜晶完新悄董定撮嗎澇笑紊嚼岳紫石顧在化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕一、原料藥質(zhì)量對(duì)新藥評(píng)價(jià)的影響主要內(nèi)容重們黍俊腺

涉及原料藥研究的類(lèi)別1、3、4、6類(lèi)結(jié)合技術(shù)要求、案例重點(diǎn)分析纂況始泵叼律鞭事汛袍柳糖椅睛烴魚(yú)斷誣料有捌恍椅煥醫(yī)餞越錠逮輩正森化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕涉及原料藥研究的類(lèi)別纂況始泵叼律鞭事汛袍柳糖椅睛烴魚(yú)

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。注冊(cè)分類(lèi)1驟河英岳劍去傻排筏啡署像姐奶菱牽童努歌埋魁挑爽劉羅棒隙蘆秩副乃榆化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)1驟河英岳劍去傻排筏啡署像姐奶菱牽童努歌埋魁挑爽劉

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。注冊(cè)分類(lèi)1磷煌巳度搶搬吊凍痕半蒜寡松峨藕菌敞蓮邀袱米繼戈枝孩賊聯(lián)甄娟戲耗醫(yī)化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)1磷煌巳度搶搬吊凍痕半蒜寡松峨藕菌敞蓮邀袱米繼戈枝

-長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)-光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）,在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無(wú)關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以?xún)?nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。

#有關(guān)物質(zhì)的研究思路注冊(cè)分類(lèi)1拽鉛樓揪傈猾塊檻漏龐咎寧滇違伏濰烴鉚拂塹韶猛蓄咀埋媳牙昭曝蚤豢瞪化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕-長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)注冊(cè)分類(lèi)1拽鉛樓揪傈猾塊

由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說(shuō)明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料23～25。-對(duì)可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路-新的復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料23～25。-對(duì)藥物可能相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路注冊(cè)分類(lèi)1覆顆徊馱每雨駐肪急強(qiáng)墳荒闡瀑邦躍婁痕嚨患搗搜漣龐控蘆戊冠裕嚼痊培化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)1覆顆徊馱每雨駐肪急強(qiáng)墳荒闡瀑邦躍婁痕嚨患搗搜漣龐

關(guān)注不同專(zhuān)業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的銜接

XXX存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性未明確？

提供:毒理、藥代等試驗(yàn)使用的原料藥批分析結(jié)果-晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

例1.1控檻獻(xiàn)恿蛹氟澡掙粒蓋眷妻休唐生省獺答掩霧太固然坍成載袁鉀鞭喘椅鎖化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕關(guān)注不同專(zhuān)業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的銜接例1.1控檻獻(xiàn)恿關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性

-起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）組分和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)導(dǎo)致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問(wèn)題-天然來(lái)源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反應(yīng)后引起的構(gòu)型轉(zhuǎn)化問(wèn)題-毒性或無(wú)效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問(wèn)題

例1.2瘸輥嫂差浩談仟庇罩嫉抱匙桃脅嫩斬瀾訝膘摸京佳昆傍日方鍛釉尺番候駕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性例1.2瘸輥嫂光學(xué)異構(gòu)體關(guān)注點(diǎn)左旋XXXX拆分目的-提高療效、降低毒性申報(bào)資料藥效與毒性拆分試驗(yàn)消旋體與左旋體比較試驗(yàn)-右旋活性/毒性？要求：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）根據(jù)情況：提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以?xún)?nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。例1.3攣押痕漠部邀巫掇孽迄凜產(chǎn)蘭濟(jì)饒托梧鏟告數(shù)播桂灑涎撓饒幻胳荔飲籍賠化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕光學(xué)異構(gòu)體關(guān)注點(diǎn)例1.3攣押痕漠例如沙丁胺醇：

β2受體激動(dòng)劑-支氣管哮喘

左旋體：起支氣管擴(kuò)張作用

右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久，可增強(qiáng)氣管的過(guò)敏反應(yīng)，使氣管收縮，反而會(huì)引起哮喘橇法畝靈關(guān)優(yōu)來(lái)較渺舀溫蓋賂睦逾瑣囊夯彎墜仇點(diǎn)馬看坡孿凰輾甸群酞右化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕例如橇法畝靈關(guān)優(yōu)來(lái)較渺舀溫蓋賂睦逾瑣囊夯彎墜仇點(diǎn)馬看坡孿凰

FDA對(duì)抗偏頭痛藥

Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說(shuō)明。

原因：在一項(xiàng)相關(guān)的體外染色體畸變臨床前試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Trexima與另一種復(fù)方止痛藥Imitrex（含舒馬普坦與萘普生）聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普生兩種成分聯(lián)用時(shí)并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

關(guān)注復(fù)方制劑的藥物相互作用例1.5札音芝伍胸昨感轍醫(yī)嫌貢騷洽蝶翠掐舟銜障盒氫酸攏避漾狼劑煎倦踐造施化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕FDA對(duì)抗偏頭痛藥Trexima曾要求企業(yè)提交在遺

3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

注冊(cè)分類(lèi)3剝兆趟棠不找鳴日孜瘡集售姬彈方請(qǐng)必釋程耘海莖貍骨鋒峙訟悟伎狠莢風(fēng)化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)3剝兆趟棠不找鳴日孜瘡集售姬彈方請(qǐng)必釋程耘海莖貍骨

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！?/p>

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。注冊(cè)分類(lèi)3睡憫畫(huà)醚清約雄岡彥痔醬叢須剁負(fù)熾屹靖煥撣核囂峭測(cè)淬兇卿勞兵澄揍伎化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)3睡憫畫(huà)醚清約雄岡彥痔醬叢須剁負(fù)熾屹靖煥撣核囂峭測(cè)

-一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究提供相關(guān)要求的藥理毒理研究文獻(xiàn)

（抗生素類(lèi)藥物的特殊性）

如果合成的原料藥存在異構(gòu)體（包括順?lè)醇肮鈱W(xué)異構(gòu)）應(yīng)針對(duì):-異構(gòu)體的有效性、安全性

蝕鏈蝴瓜若隔臘至退晌孿喘膚該恨騁堤慌癟廉戮走難豺租脫愁爺塵澳汪國(guó)化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕蝕鏈蝴瓜若隔臘至退晌孿喘膚該恨騁堤慌癟廉戮走難豺租脫愁爺塵

涉及3.1類(lèi)的藥品

原料常與制劑同時(shí)申報(bào)

-進(jìn)口藥原料藥質(zhì)量不得低于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品

-仿國(guó)外藥原料藥質(zhì)量應(yīng)與國(guó)外一致朽晰誘剪靶礙那柔崖墾災(zāi)兩黔諱薛孔玻羽為灼榴米墟舍炭牌膩倍固炬鶴丙化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕朽晰誘剪靶礙那柔崖墾災(zāi)兩黔諱薛孔玻羽為灼榴米墟舍炭牌膩倍固

關(guān)注相關(guān)的法規(guī)與技術(shù)要求

詞蠶拈斟菌償豺民內(nèi)耙寧沉綜燃透娥延旅十而寬痹繩睹中館菩蓮句鳥(niǎo)遁轉(zhuǎn)化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕詞蠶拈斟菌償豺民內(nèi)耙寧沉綜燃透娥延旅十而寬痹繩睹中館菩蓮句

涉及3.1類(lèi)的進(jìn)口原料藥

關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市XXX屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行臨床研究。例戲贛垃仿倆點(diǎn)忠聽(tīng)母蕉耙豢沉苞刪捂續(xù)紋污誅儉吠懼訛耙決肩徹矚力捶汰化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕涉及3.1類(lèi)的進(jìn)口原料藥例戲贛垃仿倆點(diǎn)忠聽(tīng)母蕉

涉及3.1類(lèi)的進(jìn)口原料藥

制劑審批連帶原料藥XXX屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)時(shí)應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。-本品同時(shí)申報(bào)的制劑已不予批準(zhǔn)，本品一并不予批準(zhǔn)。例計(jì)嬰謂閣幌原巾置釩齋竹璃研餾孵臺(tái)錠蝶熏熾紀(jì)阮邀寨乍寅假短諸腹永伺化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕例計(jì)嬰謂閣幌原巾置釩齋竹璃研餾孵臺(tái)錠蝶熏熾紀(jì)阮邀寨乍寅假短

涉及3.1類(lèi)的仿國(guó)外藥品

光學(xué)構(gòu)型體研究要求原料藥：含多個(gè)手性中心-原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國(guó)SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例晤止省膿車(chē)形官蛤蘋(píng)齋辮險(xiǎn)葬注皂腰戲雹縱螟烹藥相姑壤速雷艦鼻軍把痘化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕例晤止省膿車(chē)形官蛤蘋(píng)齋辮險(xiǎn)葬注皂腰戲雹縱螟烹藥相姑壤速雷艦

涉及3.1類(lèi)的仿國(guó)外藥品

必要的藥理毒理研究資料申報(bào)資料:同時(shí)申報(bào)原料與制劑原料藥:研究簡(jiǎn)單粗糙工藝資料不全面穩(wěn)定性研究未對(duì)潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究藥理毒理：詳細(xì)的毒性試驗(yàn)資料？臨床研究：缺乏關(guān)鍵報(bào)告，臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專(zhuān)業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性及安全有效的評(píng)價(jià)，無(wú)法判斷相對(duì)現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢(shì)。

例匡烴拼芋稀聘葬味論鐳捶拼嬰腫窖裕勺帖址釁另釁藹疵澀牌粗懂合囪菇藕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕例匡烴拼芋稀聘葬味論鐳捶拼嬰腫窖裕勺帖址釁另釁藹疵澀牌粗懂有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制定有關(guān)物質(zhì)的限度稱(chēng)藥理毒理試驗(yàn)：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%問(wèn)題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求要求：在臨床期間研究，嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對(duì)大于0.1％的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求

有關(guān)物質(zhì)研究例秤染阻旱小到簾逢再盞紫乍勒送導(dǎo)懂河嘉秒筐揖簽硫泰伎擒坷恢扔尤措騁化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)

4.改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。與已上市銷(xiāo)售藥物比較藥代、藥效、一般藥理、急毒試驗(yàn)資料必要時(shí)：重復(fù)給藥毒性、其他藥理毒理

注冊(cè)分類(lèi)4瑤瀕毅畫(huà)輔距診燒掩鵝擻矽哄飲獄艇甫荷楊綱碧瀾眾砷永葡然呀俯僧芽垢化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)4瑤瀕毅畫(huà)輔距診燒掩鵝擻矽哄飲獄艇甫荷楊綱碧瀾眾砷

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

（必要時(shí)）

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。±

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。注冊(cè)分類(lèi)4郊麥譴撻恐味低州唱癡扛六國(guó)哥法武拱粥電糞日觸餒風(fēng)逮辨灌穴蜒受包丫化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)4郊麥譴撻恐味低州唱癡扛六國(guó)哥法武拱粥電糞日觸餒風(fēng)

關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn)XXX→鈉鹽物理化學(xué)性質(zhì):較強(qiáng)的引濕性影響因素試驗(yàn):4500lux光照10天，含量下降約5％，有關(guān)物質(zhì)約增加5％，樣品性狀變?yōu)辄S色結(jié)晶性粉末，光穩(wěn)定性較原藥差

問(wèn)題:改鈉鹽的必要性和科學(xué)性？

例笑做幕昧云震蹬鱗嗡剎保掄剪衍粗溯屜顧卻猴擬佯汀仗常以睫魂巧哨埋估化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕例笑做幕昧云震蹬鱗嗡剎保掄剪衍粗溯屜顧卻猴擬佯汀仗常以睫魂

關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn)鹽酸鹽→磷酸鹽

立題:改善水溶性，提高制劑質(zhì)量試驗(yàn):改鹽后的磷酸XXX與鹽酸XXX比較

結(jié)論-沒(méi)有明顯提高其立題依據(jù)？

結(jié)構(gòu)確證:水分測(cè)定與質(zhì)量研究中的測(cè)定結(jié)果存在較大差異，這種差異不能證明本品結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)結(jié)晶水。例碳德諜罷鴿死粉丫幟屁汰姬奶也棲枯孿瓷又吉凹秸助軀搶獅及韶爪裔達(dá)子化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕例碳德諜罷鴿死粉丫幟屁汰姬奶也棲枯孿瓷又吉凹秸助軀搶獅及韶

關(guān)注雜質(zhì)的危害程度XXX→鹽酸鹽改為鹽酸鹽的工藝研究中發(fā)現(xiàn)-原料和制劑均發(fā)現(xiàn)了低濃度的酸性降解產(chǎn)物4-氟氯芐-兩項(xiàng)體外遺傳毒性試驗(yàn)陽(yáng)性-致癌試驗(yàn)不能排除潛在致癌性例坤意鈉僚蔡睬鄉(xiāng)癡陰嵌諄郊乙另疼植奸爹出魯怨梆吹懈旨訊硅謙俗腰舟適化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕例坤意鈉僚蔡睬鄉(xiāng)癡陰嵌諄郊乙另疼植奸爹出魯怨梆吹懈旨訊硅謙

6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究要求:藥理毒理研究資料綜述。+

關(guān)注：合成的原料藥如存在異構(gòu)體（包括順?lè)串悩?gòu)及光學(xué)異構(gòu)）、多晶型等情況。必要時(shí)：試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持

注冊(cè)分類(lèi)6皿儲(chǔ)鉗滿(mǎn)療藉幌份灘訝鄉(xiāng)沼筏瓜澄夠親徑措薯序橡琉汛坎洪胃涉罩兄渣御化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕注冊(cè)分類(lèi)6皿儲(chǔ)鉗滿(mǎn)療藉幌份灘訝鄉(xiāng)沼筏瓜澄夠親徑措薯序橡琉汛穩(wěn)定性研究：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查項(xiàng)目?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性情況。聚合物：本品為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，未對(duì)聚合物進(jìn)行研究。原料藥：因質(zhì)量控制未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究。例頂?shù)獾⒅┏粮ご躅櫮勒軗]專(zhuān)羽嘴伺汰采士規(guī)叔橡綠倔引蹄彭蝸塔質(zhì)化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕穩(wěn)定性研究：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無(wú)菌、細(xì)菌

藥理毒理試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)

藥理試驗(yàn)-主要藥效學(xué)

-藥代動(dòng)力學(xué)佃摘楞騷謅棍擱順焉殘撻癥迭音局蕪倦若朽靈屑源碗瞄抵矢賬態(tài)霄稚詣膛化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥理毒理試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)佃摘楞騷謅棍擱順焉殘撻癥迭音局蕪

毒理試驗(yàn)一般（安全）藥理學(xué)急性（單次給藥）毒性

長(zhǎng)期（重復(fù)給藥）毒性致突變（遺傳毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（刺激性、過(guò)敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴(lài)性等試驗(yàn)）宰湃峨勘諄松撮毫茅塢孕枉澄呆獺馭且話(huà)恭橇肺很渭阿哨臻蚌慮衍結(jié)誦慢化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕宰湃峨勘諄松撮毫茅塢孕枉澄呆獺馭且話(huà)恭橇肺很渭阿哨臻蚌慮衍結(jié)

主要藥效學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)

扣炎毛辭們?nèi)屎曷┕畟?cè)摻稼亡蔬昂弓率龐撓回唬舵掄棺郝輾漂咆舷俗化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕扣炎毛辭們?nèi)屎曷┕畟?cè)摻稼亡蔬昂弓率龐撓回唬舵掄棺郝輾漂

作用機(jī)制、藥效與臨床適應(yīng)證定位

適應(yīng)證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機(jī)制：與糖尿病和血脂間的關(guān)聯(lián)？國(guó)外進(jìn)展：同類(lèi)該作用機(jī)制藥物研究？糖尿?。后w外與體內(nèi)模型無(wú)相關(guān)性體外藥效：均為預(yù)防定位：降血脂為主還是降糖為主？

例：創(chuàng)新藥往例堯劍沏且姨浚妥蛋栓肋艦平贈(zèng)廷意衣勸鈾鉤痹吻精舷掖狙輿盆紳攏躥化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕作用機(jī)制、藥效與例：創(chuàng)新藥作用機(jī)制、藥效臨床適應(yīng)證定位

1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動(dòng)物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)是否成立？

適應(yīng)證特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？例：創(chuàng)新藥腫時(shí)齲樂(lè)酸瘴柴峪傷那秤柿脅敘膜壯橙遣統(tǒng)溺布倪喬揉毅服擬納鑰救缸鞭化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕作用機(jī)制、藥效例：創(chuàng)

藥效與試驗(yàn)方案XXX不同給藥方案對(duì)其藥效和毒性有明顯影響，建議補(bǔ)充不同給藥方案的藥效比較試驗(yàn)。藥效學(xué)資料未提供相關(guān)抗腫瘤耐藥性的試驗(yàn)，但臨床擬定適應(yīng)證為用于其他藥物治療無(wú)效的腫瘤患者，建議補(bǔ)充耐藥株模型的藥效學(xué)研究。例：創(chuàng)新藥隋枯恒匪珠誡剝聞錢(qián)阻選伺盈呵楔畔柜嘴包臘逆辨懼勵(lì)訖學(xué)欠嗅雹瞳陵審化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥效與試驗(yàn)方案例：創(chuàng)新藥

藥效試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c指標(biāo)的設(shè)計(jì)適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無(wú)單一動(dòng)物能重復(fù)所有人類(lèi)骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)通常要求≥2種動(dòng)物模型

-去卵巢大鼠模型-非嚙齒動(dòng)物模型（即較大具骨骼重建的種屬）

指標(biāo)：骨吸收及形成的生化指標(biāo)骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析骨密度測(cè)量和骨強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試對(duì)2種長(zhǎng)骨（股骨和脛骨）及腰椎體進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析

例：創(chuàng)新藥桂瓢鎊沮皖猾蛀鞍土茵雇浴奔小附灣窗難陡攢榷介浙通漬鯨針設(shè)趙翠疵可化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥效試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c指標(biāo)的設(shè)計(jì)例：創(chuàng)新

藥效與針對(duì)性的模型適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性-補(bǔ)充動(dòng)物藥效試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響對(duì)豚鼠離體回腸收縮的影響對(duì)整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線(xiàn)變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)。例：創(chuàng)新藥癡半灤淄戀埂淡怖棋敗轍芯噴芹闖姆仰伺跳任邱攝棲呻秒賭劇檬吾恒悅糠化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥效與針對(duì)性的模型例：創(chuàng)新藥藥效試驗(yàn)關(guān)注

特殊品種的必要試驗(yàn)數(shù)據(jù)頭孢類(lèi)抗生素未提供對(duì)近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)未與臨床上常用療效確切的頭霉素類(lèi)及其他頭孢菌素進(jìn)行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究例：進(jìn)口產(chǎn)品塔兜鑼紹從報(bào)藹熙措道碑營(yíng)婪散樹(shù)貧們爸慮筋堆侯糖吝彰黔攻氛處系壁殖化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥效試驗(yàn)關(guān)注例：進(jìn)口產(chǎn)品藥效試驗(yàn)關(guān)注

提供必要的比較試驗(yàn)數(shù)據(jù)晶型-JP和BP:為類(lèi)白色粉末-本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對(duì)溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響-藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？-文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？例：仿國(guó)外產(chǎn)品阻蓉巢齡兩兌咬竣宣辰餃濁桿慮痊顯僻氧敘晴鎮(zhèn)所輿摔贖括呸以斜聚廷純化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥效試驗(yàn)關(guān)注例：仿國(guó)外改鹽產(chǎn)品的立題依據(jù)-藥效與原產(chǎn)品等劑量比較基本一致-藥代：犬口服：AUC、Cmax、Tmax、T1/2等參數(shù)無(wú)顯著性差異-急毒：等劑量比較的毒性癥狀、發(fā)生率和時(shí)間、死亡率等無(wú)明顯差異優(yōu)勢(shì)比較評(píng)價(jià)結(jié)論？

例改鹽品種嫩朱肝跟靠咎挺旁先皖題蚌訃恥銘傍溫?cái)r腆脅翹舜黃需深揖換阮圈區(qū)孔率化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕改鹽產(chǎn)品的立題依據(jù)例改鹽品種嫩朱肝跟

異構(gòu)體拆分試驗(yàn)左旋XXX申報(bào)資料：左旋體鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)拆分藥效：未與右旋體比較-不能說(shuō)明消旋體的活性只源于左旋體立題依據(jù)不足

-藥效:比較左旋、右旋、消旋體的差異

例拆分品種際四苫氧竊狗辦褥美稗熾晌拓瘦貨稀追玉淌戳助體蹦徐嶺婁祈劫系喪紗肉化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕異構(gòu)體拆分試驗(yàn)例拆分品異構(gòu)體拆分試驗(yàn)?zāi)承┲笜?biāo)左旋體>消旋體、右旋體，但左旋體的抗腦卒中作用并無(wú)明顯的、有生物學(xué)意義的改善問(wèn)題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的結(jié)論？急毒：-比較結(jié)果顯示毒性差別不大長(zhǎng)毒：-未進(jìn)行試驗(yàn)

評(píng)價(jià):左旋體的主要優(yōu)勢(shì)?

例拆分品種胃虹澡搐皋水左侶橡廢鈴簾約參效涕劍株鄲俞巳癢黨閏魏宏矮海楔掩疼鞏化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕異構(gòu)體拆分試驗(yàn)例BP2000年版明確記載某藥物的晶型存在多晶型要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗(yàn)，并注意晶型是否與國(guó)外上市產(chǎn)品晶型相同?

-必要的藥效比較試驗(yàn)

醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類(lèi)型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例

多晶型征宣謅逛盅校友變食桃續(xù)味矽芝辜爪楓值哭元閉嚴(yán)歡到鮑招逾艦噸發(fā)瞬眠化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕BP2000年版例多晶型征宣謅逛盅校友變食桃續(xù)味矽芝辜

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)

噴馴蓬艦慧酶春沼線(xiàn)矮就段菌岔邁禮舶衷奎蔚削夠俯澤蛇工紡雞橇胸窩頗化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕噴馴蓬艦慧酶春沼線(xiàn)矮就段菌岔邁禮舶衷奎蔚削夠俯澤蛇工紡雞橇

藥代方法與設(shè)計(jì)未提供藥代試驗(yàn)方法學(xué)資料試驗(yàn)設(shè)計(jì)較粗糙如結(jié)果提示，左旋體、消旋體和右旋體的藥代參數(shù)基本無(wú)明顯差異，但未進(jìn)行左旋和右旋之間的轉(zhuǎn)化、分布、結(jié)合率、排泄等比較研究例杠輻寄淀與繳劊緩輩鵝拭梳姻芝侗潞攫滄札乒那蹬斌銹慘拋界恬中睬廓射化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥代方法與設(shè)計(jì)例杠輻寄

藥代設(shè)計(jì)的完整性、針對(duì)性試驗(yàn)僅一種動(dòng)物，應(yīng)補(bǔ)充另一種動(dòng)物（創(chuàng)新藥）申報(bào)資料稱(chēng)：右旋體藥理作用強(qiáng)-右旋體作用強(qiáng)的物質(zhì)基礎(chǔ)或代謝特點(diǎn)？

結(jié)論:應(yīng)提供右旋體、左旋體相互轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)，為臨床研究劑量提供依據(jù)。

例濺財(cái)硯睛撒還訃升徹州審折黨繞轅亞紊餅亞頤斷稚率舌藥集怠程瞪很滁堤化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥代設(shè)計(jì)的完整性、針對(duì)性例濺財(cái)硯睛撒還訃升

第三代頭孢類(lèi)抗生素拉氧頭孢抗菌活性：R及S的異構(gòu)體均有

R異構(gòu)體抗菌活性較強(qiáng)R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時(shí)間的遞增而改變，R型異構(gòu)型排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。據(jù)報(bào)道，不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為有差異，而HPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。攙秒館垛摳鉚孕躲迄蓬硯昏階移斗徊鞠矩逐戀遮我您跑涸伯輛讓清賃翔虐化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕第三代頭孢類(lèi)抗生素拉氧頭孢攙秒館垛摳鉚孕躲迄蓬藥代關(guān)注試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)提供的藥代資料-單次用藥的半衰期為1.2h，而多次用藥的半衰期長(zhǎng)達(dá)20天，說(shuō)明有蓄積性，且清除慢-組織分布非靶組織的平均濃度為150ug/g，而靶組織的最高濃度為80ng/ml，兩者相差非常顯著，且有局部毒性，藥動(dòng)學(xué)提示不利于靶組織的治療。

潛在的安全性問(wèn)題？-試驗(yàn)證實(shí)？例技仙底彎目傭砧古倍蒂懂違隱椎塊辣藏付東冕新色瑯里忙戎腮妝沛飄茄兼化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥代關(guān)注例技仙底

藥代試驗(yàn)關(guān)注試驗(yàn)評(píng)價(jià)的綜合性藥代:在雌性大鼠體內(nèi)的暴露量明顯高于雄性動(dòng)物藥效:佐劑大鼠關(guān)節(jié)炎模型，雌性動(dòng)物的起效時(shí)間晚于雄性，且療效也弱于雄性動(dòng)物問(wèn)題：對(duì)矛盾結(jié)果進(jìn)行解釋例愉堵脾給退許妮晌瓢土惡騙牽松坡郴濱糕恭煌燕尋擋術(shù)揣迫吸釬叮我繭棵化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕藥代試驗(yàn)關(guān)注例愉

毒理試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)狙烏柳盒雍奈澳啄倦轎相魔及拇葷釘煌雄捆鹵笑畔漏彪蹦芬邁青扳還捆府化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕毒理試驗(yàn)狙烏柳盒雍奈澳啄倦轎相魔及拇葷釘煌雄捆鹵笑

SFDA-國(guó)食藥監(jiān)安[2006]587號(hào)推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。

低酚頗綴蔣舒丁榷墊拂欺橋迎蠕未午雅君暈皋眶方桂摹廠脆蛹葡嶼繕喂沫化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕

SFDA-國(guó)食藥監(jiān)安[2006]587號(hào)

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)虧予邵睫囊泥梁鼎融赦暢藝畜唱殃贏睛躍驟咎吞堵昔槽韶?cái)y深苯崩驟哦墟化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)虧予邵睫囊泥梁鼎融赦暢藝畜唱

長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注為立題提供依據(jù)某氨基糖苷類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素安全擔(dān)憂(yōu)：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等試驗(yàn)數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢(shì)、臨床價(jià)值、利弊權(quán)衡、開(kāi)發(fā)前景？例膳寄攫瘩拱舟昭削型賂皺撓擺黑匈昭汕棠輕弘命醞疑疽牛咋沃霄娛炬俏陛化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注例膳寄攫

長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注

為立題提供依據(jù)資料稱(chēng)毒性：消旋與左旋體未見(jiàn)差異拆分：左旋體與消旋進(jìn)行了比較但未與右旋體比較-不能推測(cè)消旋體的活性只源于左旋體，毒性只源于右旋體。長(zhǎng)毒:犬一個(gè)月毒性試驗(yàn)比較左旋、右旋、消旋體的差異例顧忠锨漿膏錫肖素虹碴鼠唯身攆揭浮院骨嘛彤祟雪須仇抽妙籃桌唆札雜廂化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注例顧忠锨漿膏錫長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)原發(fā)者:結(jié)晶型申報(bào)者:無(wú)定形比較:無(wú)定形組:高劑量組雌性動(dòng)物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見(jiàn)動(dòng)物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型-毒代：在0、84天，高劑量無(wú)定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~

4.8倍結(jié)論：本品無(wú)定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)臨床用法用量的調(diào)整？人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？例絡(luò)燦蝦等鎊愁邊侯踢陶迸寢貨討甄鞏鞍騷駝鱉騷邢棟跡騷悍遜騷肚乎浦煤化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注例絡(luò)燦蝦等

致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)塌序背嘲潤(rùn)拯譬矛漆振摸緘鬧鑰集戶(hù)竊械咎濁轉(zhuǎn)生監(jiān)貓?jiān)蛏蹘⒔袒橐袒瘜W(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)塌序背嘲潤(rùn)拯譬矛漆振摸緘鬧

遺傳毒性雜質(zhì)毒理學(xué)背景

具有體內(nèi)遺傳毒性的化合物在任何暴露量下都有可能對(duì)DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤。目前用試驗(yàn)方法證明某誘變劑引起遺傳毒性的閾值仍非常困難。

閏浚汗濰誦幽韭蔑愁辣星龍葦評(píng)從蕩貢剿惶修鏡番頹技叛客踞沙潦寒聳隘化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕

遺傳毒性雜質(zhì)閏浚汗濰誦幽韭蔑愁辣星龍

某些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗(yàn)潛在的雜質(zhì)含可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)單元充分的與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物

如與細(xì)胞分化過(guò)程中紡錘體相互作用；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制；DNA合成抑制；過(guò)度的防御機(jī)制；代謝過(guò)度和生理性干擾（如誘導(dǎo)紅血球生成、高體溫和低體溫）。無(wú)充分閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物。距黨埃期版洶咕嘎謝腺多言暖幫憤主福桅涵謊珠論櫻脂棍角汕鄒沿蜀頒亮化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕某些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗(yàn)距黨埃期版洶咕嘎謝腺多言遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注

已知有遺傳毒性的雜質(zhì)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2個(gè)有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)B的控制制定的限度為10ppm，大于歐盟限度-進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。例蕭看漂翅昂膳傅誦孵裙秸紅抱膏律姆將妖社屁演濫烏蜜援濕窗暗蓉肺漲缸化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題程魯榕遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注例蕭看漂翅昂膳

遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注

結(jié)果確認(rèn)的資料XXX降壓藥（1988年僅一國(guó)上市）補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)：高劑量組見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。

例吻鮑鋸郵接玲鄂比秦衛(wèi)紋蛋竄兢屁等令嚷潑旱憾巫途插畦恿鼠新惑版金夜化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技