硝酸酯在心血管疾病中的規(guī)范化應(yīng)用

硝酸酯在心血管疾病中的規(guī)范化應(yīng)用硝酸酯的藥理學(xué)特性作用機制:降低心肌氧耗量：擴張靜脈血管，減少回心血量，使心臟前負荷和室壁張力下降；擴張外周阻力小動脈，使動脈血壓和心臟后負荷下降，兩者均可降低心肌氧耗量。擴張冠狀動脈和側(cè)支循環(huán)血管，使冠動脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動脈擴張，可避免‘冠狀動脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。降低肺血管床壓力和肺細血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能?？寡“寰奂?、抗栓、抗增殖、改善冠狀動脈內(nèi)皮功能和主動脈順應(yīng)性、降低主動脈收縮壓。硝酸酯的藥代動力學(xué)特點:硝酸甘油：硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達80%，2-3min起效，5min達最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30min，半衰期僅為數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度不足10%硝酸異山梨酯：硝酸異山梨酯：硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片、舌下含片以及靜脈制劑等。口服吸收完全，肝臟的首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度為20%~25%，平片15~40min起效，作用持續(xù)2~6h；緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h。舌下含服生物利用度約60%，3~5min起效，15min達最大效應(yīng)，作用持續(xù)1~2h。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1h，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4~5h，而另一個代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20min、1h和4h。5-單硝酸異山梨酯：是較新一代的硝酸酯藥物，臨床的合理劑型有口服平片和緩釋劑型，在胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，生物利用度接近l00％。母藥無需經(jīng)肝臟代謝而直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片30～60min起效，作用持續(xù)3～6h，緩釋片60～90min起效，作用可持續(xù)約12h，半衰期為4—5h。在肝臟經(jīng)脫硝基代謝為無活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議冠心病急性冠狀動脈綜合征：對無禁忌證的急性缺血患者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油0．3～0．6mg，每5min重復(fù)l次，總量不超過1．5mg。在最初24～48h內(nèi)，若患者存在進行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5～10μg／min（普通聚氯乙烯輸液器25μg／min），每3～5min以5—10μg／min遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg／min。硝酸酯還可首選用于緩解冠狀動脈痙攣引起的變異型心絞痛，亦可使約半數(shù)的X綜合征心絞痛患者的胸痛癥狀緩解。慢性穩(wěn)定性心絞痛：慢性穩(wěn)定性心絞痛缺血急性發(fā)作時應(yīng)首選硝酸甘油終止發(fā)作。而在長期抗缺血治療時，應(yīng)選用β受體阻滯劑，硝酸酯或鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥。無癥狀性心肌缺血：在臨床實踐中，尤其針對高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時，應(yīng)重點考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療，只要心肌缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用β受體阻滯劑、硝酸酯／鈣通道阻滯劑等進行長期的抗缺血治療。在PCI手術(shù)中的應(yīng)用：在實施冠狀動脈造影或PCI手術(shù)過程中，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油可迅速緩解手術(shù)中的冠狀動脈痙攣，減輕由此導(dǎo)致的心肌缺血。此種方法還可用于鑒別冠狀動脈狹窄的性質(zhì)。冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油的常用劑量為200μg／次。若冠狀動脈痙攣持續(xù)存在，可以5～200μg／min的劑量靜脈滴注硝酸甘油。心力衰竭急性心力衰竭：靜脈滴注硝酸甘油主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以l0～20μg／min作為起始劑量，最高可增至200μg／min。亦可靜脈滴注硝酸異山梨酯，起始劑量1mg／h，最高劑量10mg／h。用藥過程中需持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓和心率等。慢性心力衰竭：在β受體阻滯劑、ACEl或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時反復(fù)發(fā)作的心肌缺血。硝酸酯亦可減輕左心室射血分數(shù)正常的心功能不全患者的呼吸困難等癥狀。高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5μg／min起始，用藥過程中持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為l00μg／min，尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者。靜脈滴注硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術(shù)者。硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機制和預(yù)防方法定義、分類和發(fā)生機制硝酸酯的耐藥性是指連續(xù)使用硝酸酯后血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。可分為假性耐藥、真性耐藥亦稱血管性耐藥以及交叉性耐藥三類。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24h靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，未以非耐藥方式口服幾個劑量的硝酸異山梨酯或5一單硝酸異山梨酯等。隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問題日益突出，但確切機制目前仍未明確。硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯時必須采用非耐藥方法。預(yù)防耐藥性的常用方法硝酸酯耐藥現(xiàn)象呈劑量和時間依賴，以及短時間內(nèi)易于恢復(fù)等特點。克服耐藥性常采用如下偏心給藥方法：（1）小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供8～12h的無藥期。（2）每天使用l2h硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。（3）偏心方法口服硝酸酯，保證8～12h的無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期。避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法藥物名稱給藥方法硝酸甘油靜脈滴注連續(xù)靜滴l0～12h后停藥，空出l0～12h的無藥期透皮貼片貼敷l0～12h后撤除，空出l0～12h的無藥期硝酸異山梨酯靜脈滴注連續(xù)靜滴l0～12h后停藥，空出l0～12h的無藥期口服平片每天3次給藥，每次間隔5h或每天4次給藥，每次給藥間隔4h口服緩釋制劑每天2次給藥，每次間隔7～8h5-單硝酸異山梨酯口服平片每天2次給藥間隔7～8h口服緩釋制劑每天l次給藥硝酸酯的不良反應(yīng)頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥l～2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。面部潮紅心率加快低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等。舌下含服硝酸甘油可引起口臭。少見皮疹。長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。硝酸酯的禁忌證對硝酸酯過敏急性下壁伴右室心肌