2022參與炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病的免疫細(xì)胞(全文)

2022參與炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病的免疫細(xì)胞(全文)動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病發(fā)病基礎(chǔ),動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂可導(dǎo)致急性心肌梗死的發(fā)生?炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成?斑塊破裂發(fā)揮了重要的作用?此外,已發(fā)生心血管疾病的患者即便嚴(yán)格控制了血壓?血脂和血糖的情況下仍可再次發(fā)生心肌梗死,中風(fēng)和心血管死亡?這種現(xiàn)象稱之為心血管殘留風(fēng)險(xiǎn),定義為即使經(jīng)過較佳治療也仍然存在的風(fēng)險(xiǎn)?對(duì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),亞臨床血管炎癥的存在是殘留風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)志,血管炎癥指標(biāo)的降低預(yù)示了這些患者預(yù)后的改善?以往的研究提示,動(dòng)脈粥樣硬化是一種通過獲得性和先天免疫介導(dǎo)的復(fù)雜慢性炎癥性疾病,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化硬化斑塊易損或不穩(wěn)定是通過靶向特定炎癥介質(zhì)信號(hào)通路所引起?而炎癥的發(fā)生?動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂導(dǎo)致血管事件均需免疫細(xì)胞的參與?了解機(jī)體免疫細(xì)胞可以尋找早期診斷動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物和開發(fā)出靶向抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物?單核細(xì)胞在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)期間,單核細(xì)胞存在于血液?骨髓和脾臟中?單核細(xì)胞可分為兩大類:經(jīng)典單核細(xì)胞(小鼠的Ly6Chigh和人類的CD14+CD16-)和非經(jīng)典單核細(xì)胞(小鼠為Ly6Clow,人類為CD14lowCD16+)?在動(dòng)脈粥樣硬化中,趨化因子受體CCR2?CCR5和CX3CR1參與后,經(jīng)典單核細(xì)胞被招募到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中[1]?在斑塊中,單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,顯示出高度的功能和表型異質(zhì)性[2]?在小鼠[3]和人類[4]中,血單核細(xì)胞池的增加與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度增加有關(guān)?對(duì)小鼠進(jìn)行的臨床前研究表明,脾臟Ly6Chigh單核細(xì)胞有助于動(dòng)脈粥樣硬化的形成和斑塊的不穩(wěn)定性[5]?然而,單核細(xì)胞募集也在動(dòng)脈粥樣硬化的消退中起著重要作用[6],而來自Ly6Chig單核細(xì)胞的“巡邏”Ly6Clow單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的維持至關(guān)重要[7]?高膽固醇血癥?應(yīng)激?炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的其他危險(xiǎn)因素可誘發(fā)緊急造血,包括脾臟的髓外造血[8],并通過使骨髓中的造血干細(xì)胞向單核細(xì)胞傾斜而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展[9]?巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞在小鼠動(dòng)脈中發(fā)現(xiàn)兩種不同的常駐巨噬細(xì)胞群,一種在內(nèi)膜,另一種在外膜[10]?這兩種巨噬細(xì)胞群都來源于胚胎前體,它們的存活取決于是否存在集落刺激因子1?在出生后的一段時(shí)間內(nèi),外膜巨噬細(xì)胞由骨髓來源的單核細(xì)胞補(bǔ)充,并在成年后通過局部增殖維持[11]?在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中,單核細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化早期重建動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)的巨噬細(xì)胞數(shù)量[10],然而,病變巨噬細(xì)胞的局部增殖有助于晚期病變中巨噬細(xì)胞的積聚[12]?在健康和疾病中,表達(dá)淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1(LYVE1)的外膜巨噬細(xì)胞主要通過調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)中的膠原生成來防止不利的動(dòng)脈重塑[13]?動(dòng)脈內(nèi)膜駐留的巨噬細(xì)胞具有促動(dòng)脈粥樣硬化功能,消融這些巨噬細(xì)胞可防止損傷形成[10]?表達(dá)固有免疫受體C型凝集素CLEC4A2的LYVE1+血管巨噬細(xì)胞亞群具有抗動(dòng)脈粥樣硬化功能,而消融該巨噬細(xì)胞群可增加損傷形成[14]?動(dòng)脈巨噬細(xì)胞具有獨(dú)特的功能和個(gè)體發(fā)生特征,這種可塑性反映了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的異質(zhì)環(huán)境,這一點(diǎn)越來越受到重視?遺傳譜系追蹤和單核細(xì)胞命運(yùn)定位研究已開始探索單核細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化中特定巨噬細(xì)胞亞群的貢獻(xiàn)[15],并有助于了解局部祖細(xì)胞和常駐巨噬細(xì)胞的增殖如何促進(jìn)斑塊進(jìn)展[16]?在對(duì)人類[17]和小鼠[18]動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的單細(xì)胞研究中,發(fā)現(xiàn)了三種具有不同炎癥特性的主要巨噬細(xì)胞群,這表明斑塊中的巨噬細(xì)胞異質(zhì)性不能簡單地用M1-M2巨噬細(xì)胞極化范式來解釋[19],在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)的促炎癥巨噬細(xì)胞群表達(dá)高水平的白介素1β(IL-1β)[17],這是動(dòng)脈粥樣硬化中公認(rèn)的免疫靶點(diǎn),進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這種細(xì)胞因子與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的相關(guān)性?已確定的巨噬細(xì)胞亞群的另一個(gè)群體具有更具常駐性的表型,并且富含與抗原呈遞和內(nèi)吞有關(guān)的蛋白轉(zhuǎn)錄[20]?泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志?這些細(xì)胞來源于巨噬細(xì)胞?樹突狀細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞[21]?泡沫細(xì)胞通過攝取斑塊內(nèi)脂質(zhì)推動(dòng)壞死核心的形成,從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加和細(xì)胞死亡[21]?對(duì)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變的單細(xì)胞研究表明,斑塊TREM2高巨噬細(xì)胞,這也是脂肪組織中的一個(gè)亞群,表達(dá)與脂質(zhì)處理相關(guān)的基因,并具有與泡沫巨噬細(xì)胞表型一致的特征[18]?人類和小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變中的TREM2高巨噬細(xì)胞不表達(dá)編碼炎癥因子的基因,表明這些亞群在斑塊中具有穩(wěn)態(tài)脂質(zhì)處理作用[22]?該巨噬細(xì)胞亞群的特征與證據(jù)一致,表明膽固醇生物合成前體橋甾醇的細(xì)胞內(nèi)積累通過激活肝臟X受體靶基因的轉(zhuǎn)錄和抑制炎癥來維持巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[22]?這一發(fā)現(xiàn)在心血管疾病和肥胖的病理生理學(xué)之間有著重要的相似之處,突出了目前兩種最常見的代謝性疾病之間的共同途徑[23-24]?同時(shí),這些發(fā)現(xiàn)對(duì)脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)炎癥的概念提出了質(zhì)疑?有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究,以糾正該疾病的炎癥和脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)因素?斑塊巨噬細(xì)胞生物學(xué)需要考慮的另一個(gè)方面是這些細(xì)胞通過產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶和組織因子在斑塊破裂和血栓形成中的作用[25],以及斑塊內(nèi)胞吐的協(xié)調(diào),這是解決動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的關(guān)鍵機(jī)制[26]?樹突細(xì)胞樹突細(xì)胞是驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥的另一種重要細(xì)胞類型,它連接固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)?樹突狀細(xì)胞可分為三個(gè)主要亞群:漿細(xì)胞樣樹突狀上皮細(xì)胞?1型常規(guī)樹突狀內(nèi)皮細(xì)胞(cDC1s)和2型常規(guī)樹突細(xì)胞(cCD2s)?漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞通常位于血液和淋巴組織中?在遇到病原體后,這些細(xì)胞產(chǎn)生大量的I型干擾素(IFN)?相比之下,傳統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞存在于淋巴和非淋巴部位?cDC1s參與抗原的交叉呈現(xiàn)并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng),而cDC2s參與T細(xì)胞初凝[27]?在人類中,牙菌斑樹突狀細(xì)胞數(shù)量與牙菌斑的脆弱性呈正相關(guān)[28]?如前所述,在小鼠模型中,樹突狀上皮細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)具有促動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能[29]?樹突狀內(nèi)皮細(xì)胞引起包括T細(xì)胞和B細(xì)胞在內(nèi)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[29]?在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化消退過程中,樹突狀細(xì)胞可以在趨化因子配體CCL19和CCL21及其受體CCR7介導(dǎo)的過程中離開病灶并遷移到淋巴組織[30]?表達(dá)CCL17的樹突狀上皮細(xì)胞在小鼠中具有促動(dòng)脈粥樣硬化作用[31]?CD103+cDC1s可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞反應(yīng)[32]?CD11c+樹突狀細(xì)胞中髓樣分化因子88(MyD88)信號(hào)的丟失導(dǎo)致Treg細(xì)胞的丟失和膠束中動(dòng)脈粥樣硬化的增加[33]?相比之下,據(jù)報(bào)道,漿細(xì)胞樣樹突狀上皮細(xì)胞在小鼠中既有促動(dòng)脈粥樣硬化作用,也有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,這可能是由于該亞類中細(xì)胞的細(xì)微異質(zhì)性[34-35]?中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化的所有階段[36-71]?在小鼠中,中性粒細(xì)胞耗竭可減少動(dòng)脈粥樣硬化,而循環(huán)中性粒細(xì)胞水平的增加會(huì)加劇斑塊的形成,這表明這種細(xì)胞類型在病變發(fā)展中起著作用[37]?中性粒細(xì)胞通過分泌活性氧物種促進(jìn)血管炎癥,這導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞屏障的通透性增加[38]?中性粒細(xì)胞通過分泌趨化分子來吸引單核細(xì)胞,并可以通過擠壓核物質(zhì)(如中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs))來激活巨噬細(xì)胞[39]?NETs含有組蛋白H4,與VSMC結(jié)合并誘導(dǎo)細(xì)胞溶解,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[40]?此外,NETs誘導(dǎo)斑塊侵蝕和血小板聚集,導(dǎo)致血栓形成[41]?總體而言,中性粒細(xì)胞具有促動(dòng)脈粥樣硬化作用?然而,在血栓性事件中,中性粒細(xì)胞通過促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)和血管生成而具有修復(fù)功能[42]?6T細(xì)胞細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要,如前所述[43-44]?一項(xiàng)大規(guī)模細(xì)胞術(shù)研究顯示,人頸動(dòng)脈斑塊中T細(xì)胞的數(shù)量超過巨噬細(xì)胞[45],而小鼠斑塊中T淋巴細(xì)胞的總比例較低?人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中T細(xì)胞比外周血T細(xì)胞表現(xiàn)出更多的激活相關(guān)和衰竭相關(guān)基因表達(dá)?由于慢性抗原刺激,抑制分子PD1的高表達(dá)可能導(dǎo)致T細(xì)胞效應(yīng)器功能低下和斑塊內(nèi)免疫反應(yīng)的失調(diào)[36]?一旦激活,T細(xì)胞直接介導(dǎo)動(dòng)脈壁的效應(yīng)器功能或幫助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體?CD4+T細(xì)胞是小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中最豐富的T細(xì)胞,并且主要極化為促炎癥表型(T輔助細(xì)胞1(TH1)細(xì)胞)[44]?CD4+T細(xì)胞已被證明根據(jù)所涉及的亞群,既能保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化,又能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化?TH1細(xì)胞一直被證明具有促動(dòng)脈粥樣硬化作用,而Treg細(xì)胞被認(rèn)為通過IL-10和TGFβ分泌具有保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化的作用[43]?TH2細(xì)胞和TH17細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用存在爭(zhēng)議[43]?使用單細(xì)胞RNA測(cè)序?qū)?dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中的CD4+T細(xì)胞進(jìn)行表型分型,結(jié)果顯示CD4+T細(xì)胞群[46]與載脂蛋白B(ApoB)-反應(yīng)CD4+細(xì)胞具有轉(zhuǎn)錄相似性[47]?在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過程中,載脂蛋白B-反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞經(jīng)歷了從Treg細(xì)胞向促炎表型的轉(zhuǎn)變,這可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)一步惡化[47]?動(dòng)脈粥樣硬化病變中的CD8+T細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)具有雙重功能,其促動(dòng)脈粥樣硬化作用由IFNγ產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞激活介導(dǎo),而保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化作用則通過B細(xì)胞調(diào)節(jié)[43]?小鼠中的CD8+T細(xì)胞被確定為斑塊炎癥和凋亡的驅(qū)動(dòng)因素,促進(jìn)不穩(wěn)定的斑塊表型和斑塊侵蝕[48-49]?在晚期人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中,CD8+T細(xì)胞數(shù)量超過CD4+T細(xì)胞[48],血液中CD8+T細(xì)胞數(shù)量的增加與心血管疾病的存在有關(guān)[50-51]?不變自然殺傷T(iNKT)細(xì)胞是T細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特亞群,表達(dá)獨(dú)特的不變T細(xì)胞受體和自然殺傷細(xì)胞表面分子,如CD161(在小鼠中也稱為NK1.1)和殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(類似于小鼠中的Ly49家族)[52]?鑒于脂質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化中的中心作用,iNKT細(xì)胞是一種相關(guān)的細(xì)胞類型,因?yàn)樗鼈儗?duì)CD1d在抗原呈遞細(xì)胞上呈現(xiàn)的脂質(zhì)抗原作出反應(yīng)?在小鼠中,iNKT細(xì)胞被認(rèn)為是促動(dòng)脈粥樣硬化的,因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,如IFNγ[52]?在人類中,易破裂斑塊的iNKT細(xì)胞數(shù)量高于穩(wěn)定斑塊[53],但該觀察的確切機(jī)制尚不清楚?7B細(xì)胞細(xì)胞亞群對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有不同的作用[54]?B細(xì)胞是體液免疫的中心,并介導(dǎo)針對(duì)氧化特異性表位的抗體的產(chǎn)生,以幫助抑制炎癥?B細(xì)胞分為兩個(gè)譜系:B1細(xì)胞,主要產(chǎn)生于胎肝,B2細(xì)胞,起源于骨髓?B1細(xì)胞進(jìn)一步細(xì)分為B1a和B1b亞群?B2細(xì)胞可以分化為過渡(T1和T2邊緣區(qū)祖細(xì)胞)B細(xì)胞?邊緣區(qū)B細(xì)胞?濾泡B細(xì)胞和分泌抗體的漿細(xì)胞[54]?在動(dòng)脈粥樣硬化中,B細(xì)胞并不總是出現(xiàn)在斑塊中,更常見于外膜或淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)中,稱為第三淋巴器官,由于慢性炎癥形成于外膜[44]?B1細(xì)胞在小鼠中被描述為具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用,因?yàn)槠洚a(chǎn)生的IgM抗體會(huì)阻止病變中巨噬細(xì)胞攝取oxLDL[55]?相比之下,B2細(xì)胞總體上被證明是促動(dòng)脈粥樣硬化的,通過生發(fā)中心B細(xì)胞反應(yīng)形成的抗體反應(yīng)進(jìn)一步推動(dòng)適應(yīng)性免疫[54]?在喂食高膽固醇飲食的小鼠中,具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)功能的B2細(xì)胞亞群出現(xiàn)在次級(jí)淋巴器官,如淋巴結(jié)(T2邊緣區(qū)祖細(xì)胞B細(xì)胞)[56]和脾(邊緣區(qū)B細(xì)胞)[57]?這些亞群通過PDL1介導(dǎo)的T濾泡輔助細(xì)胞抑制[57]或IL-10發(fā)揮作用,盡管IL-10在不同的小鼠模型中的作用不同(IL-10在Apoe中起作用-/-膠束[56],但不在Ldlr中-/-嵌合膠束)[58],并依賴于微生物組[59]和B細(xì)胞亞群的放射抗性[60]?小結(jié)世紀(jì)開始,從最早的單純脂質(zhì)儲(chǔ)積?內(nèi)皮損傷?內(nèi)皮功能障礙?平滑肌增殖到慢性炎癥假說,各種機(jī)制互相補(bǔ)充,共同構(gòu)成了目前我們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)?從目前研究的證據(jù)顯示,免疫細(xì)胞從始至終參與炎癥的發(fā)生?動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展?血單核細(xì)胞池的增加與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度增加有關(guān),巨噬細(xì)胞具有促