WP和WDG開(kāi)發(fā)難點(diǎn)分析

WP和WDG開(kāi)發(fā)難點(diǎn)分析編者按：山東省農(nóng)藥信息交流會(huì)連續(xù)多年舉辦了高手解難題專場(chǎng)，旨在解決農(nóng)藥制劑加工生產(chǎn)中遇到的實(shí)際問(wèn)題,深受與會(huì)代表的積極參與及關(guān)注。2015年第十五屆山東省農(nóng)藥信息交流會(huì)期間建立了“高手解難題”微信群，該群不定期邀請(qǐng)相關(guān)專家探討農(nóng)藥制劑加工中所涉及的填料、溶劑、設(shè)備、儀器、助劑等問(wèn)題，由專業(yè)企業(yè)或科研院所老師在本群主持專題討論。本刊將陸續(xù)刊登相關(guān)內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注！微信群：高手解難題（山東）主持人：秦敦忠總工（擎宇化工）主講：南開(kāi)大學(xué)寇俊杰農(nóng)藥新劑型的發(fā)展趨勢(shì)正朝著水基化、粒狀、緩釋、多功能、省力、精細(xì)化和高濃度化方向發(fā)展。一些高效、安全、經(jīng)濟(jì)、省力的劑型正在興起，如微乳劑、水乳劑、水分散粒劑、干懸劑、微膠囊劑、可分散油懸浮劑等，高效、安全、無(wú)污染的農(nóng)藥新劑型將成為其主要任務(wù)之一，但可濕性粉劑仍然是占有很大比重的傳統(tǒng)劑型，很多企業(yè)都有這個(gè)劑型產(chǎn)品，而且也有很多開(kāi)發(fā)難點(diǎn)，不容易解決。如何提高這個(gè)老劑型產(chǎn)品的質(zhì)量，使之發(fā)揮良好的藥效，其實(shí)也是符合國(guó)家當(dāng)下農(nóng)藥減量的政策的。制劑要朝著精細(xì)化方向發(fā)展，制劑研究人員除了要滿足基本的制劑標(biāo)準(zhǔn)和藥效以外，還要從加工、包裝角度等多方面考慮問(wèn)題，這就要求制劑人員要進(jìn)行產(chǎn)品線全方面跟蹤，以達(dá)到產(chǎn)品最佳，比如制劑的流動(dòng)性和密度等會(huì)影響自動(dòng)化包裝的準(zhǔn)確性，填料等會(huì)影響加工的速度和細(xì)度。為了達(dá)到最佳防治效果，很多藥劑會(huì)桶混使用，那么還要進(jìn)一步研究相關(guān)桶混助劑的相容性和穩(wěn)定性，避免絮凝和反應(yīng)或懸浮率降低等，以免影響藥效。有些WP里面過(guò)多的加入無(wú)機(jī)鹽等，對(duì)制劑本身會(huì)顯得外觀漂亮，沉淀少，但桶混有時(shí)候會(huì)影響其他助劑的穩(wěn)定性和懸浮率。1木質(zhì)素介紹可濕性粉劑的用量最大的助劑木質(zhì)素磺酸鹽，如何選擇木質(zhì)素磺酸鹽？很多都不知道如何鑒別和檢測(cè)，先介紹一下木質(zhì)素。1.1木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)木質(zhì)素：一種廣泛存在于植物體中的無(wú)定形的、分子結(jié)構(gòu)中含有氧代苯丙醇或其衍生物結(jié)構(gòu)單元的芳香性高聚物。木質(zhì)素是由聚合的芳香醇構(gòu)成的一類物質(zhì)，存在于木質(zhì)組織中，主要作用是通過(guò)形成交織網(wǎng)來(lái)硬化細(xì)胞壁。木質(zhì)素主要位于纖維素纖維之間，起抗壓作用。在木本植物中，木質(zhì)素占25%，是世界上第二位最豐富的有機(jī)物（纖維素是第一位）。1.2木質(zhì)素的性能木質(zhì)素巨大的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可托起懸浮物質(zhì)。木質(zhì)素不溶于水，必須經(jīng)過(guò)磺化（亞硫酸鹽）、堿化（OH）才能溶解于水。磺化：木質(zhì)素磺酸鹽可溶于各種pH值的水溶液中，易溶于水，分散能力強(qiáng)。堿化：堿木質(zhì)素接OH根，堿木質(zhì)素的分子量大體在1000一2000之間，在中性和堿性條件下溶解，溶解度差、分散能力差。1.3怎樣選擇木質(zhì)素國(guó)內(nèi)的木質(zhì)素很多，差別很大，因?yàn)闆](méi)有有效的手段去區(qū)別，如果了解清楚的話，對(duì)做制劑很有好處，因?yàn)槟举|(zhì)素是做WP和WDG最常用的分散劑，而且經(jīng)常與其他分散劑等復(fù)配。國(guó)內(nèi)的木質(zhì)素太亂，批次差異性大，國(guó)外的基本性質(zhì)相同，以后制劑出口的多了，了解國(guó)內(nèi)外穩(wěn)定的木質(zhì)素彳艮有好處。a.鈉鹽的pH高（10左右），鈣鹽pH稍低，分散懸浮性能鈉鹽稍好些，但不明顯。b-分子量大，分散性能好；磺化度高，水溶性好，分散性能好。c-國(guó)外木質(zhì)素質(zhì)量穩(wěn)定，含糖和纖維素量低，不容易吸潮。木槳比草漿效果好。d.所謂改性木質(zhì)素就是通過(guò)化學(xué)手段提高木質(zhì)素的聚合度即增大分子量。e?國(guó)內(nèi)好多木質(zhì)素都是以部分堿木質(zhì)素混合磺化木質(zhì)素,分子量小，pH高，水溶性差，但便宜。1.4木質(zhì)素的3個(gè)重要指標(biāo)（分子量、磺化度、糖分）分子量：就是分子量的大小，這個(gè)取決于原材料本身和以后的化學(xué)改性。比如為什么挪威、加拿大、美國(guó)那邊的木質(zhì)素好，主要是制漿都是用樹(shù)木，木質(zhì)素分子量大，國(guó)內(nèi)很多的木質(zhì)素用歐式麥草，纖維短，木質(zhì)素分子量也小?；腔龋壕褪腔撬峄c總分子量的比，單位有的用毫摩爾克比，主要反映木質(zhì)素的磺化程度，磺化越好，水溶性好，無(wú)論酸堿都溶解的很好。國(guó)內(nèi)很多木質(zhì)素賣(mài)的很便宜，其實(shí)就是磺化度很低，還含有很多的堿木質(zhì)素，因?yàn)槟举|(zhì)素不溶于水、磺化度低、溶解度差、堿木質(zhì)素加大含堿量，讓其在堿性條件下溶解，所以木質(zhì)素的pH很高，其實(shí)很多成分是堿木質(zhì)素，分散性能差。糖分：糖分的壞作用就是吸潮結(jié)塊，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)使木質(zhì)素很硬，影響木質(zhì)素的分散和使用，所以好的木質(zhì)素有效成分比接近100%，雜質(zhì)含量低，不容易結(jié)塊，分散性好。所以好的木質(zhì)素就是綜合分子量和相應(yīng)的磺化度，不是磺化度越高越好。按照相同的磺化度，分子量越大，分散和懸浮性會(huì)更好，因?yàn)榉肿恿看?，空間位阻效應(yīng)越大，可防止原藥的下層或轉(zhuǎn)移。2WP難點(diǎn)分析絮凝、脹包、不好潤(rùn)濕、有效成分屬低熔點(diǎn)或液體、混配產(chǎn)品中某成分懸浮率低、原藥成分含金屬離子、結(jié)塊。WP產(chǎn)品大多數(shù)還是很好做的，只是大家做的精細(xì)度差別，但有些確實(shí)不太容易做，當(dāng)然，群內(nèi)高手可能很多都會(huì)做，還是要給普通的劑型人員交流一下。2.1絮凝產(chǎn)品及分析70%殺螺胺WP50%乙磷鋁?代森錳鋅WP80%乙磷鋁WP這幾個(gè)容易絮凝的原藥，一般都是有機(jī)鹽類，在水中有那么一些溶解度，但不完全，在水中電離不平衡，所以就會(huì)造成絮凝。乙磷鋁代森錳鋅這兩個(gè)產(chǎn)品混劑，把pH調(diào)到酸性條件下，能夠解決其絮凝問(wèn)題，但同時(shí)造成了代森錳鋅分解，導(dǎo)致稀釋后，溶液不是淡黃色，而是發(fā)黑，從合成的角度，找出抑制其分解的抗分解劑，能夠減少代森錳鋅的分解，溶液入水為淡黃色的。殺螺胺也是這個(gè)問(wèn)題，但用高分子內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)分散劑，對(duì)于某些放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)就會(huì)結(jié)晶出或沉淀出來(lái)的藥劑，可以起到分散穩(wěn)定的作用。 趙建亮：50%乙嘧酚磺酸酯WP如何解決絮凝？回復(fù)：乙嘧酚磺酸酯我還真沒(méi)做過(guò)WP，這個(gè)產(chǎn)品容易分解，熔點(diǎn)那么低，還有合成不完全，可做成ME;做EC葡萄用藥容易出現(xiàn)藥害。2.2脹包產(chǎn)品及分析75%乙酰甲胺磷WP福美系列WP尤其這些產(chǎn)品到了四川，都要扎眼的。原因：AI分解、成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、水分偏高。解決辦法：穩(wěn)定劑、氣體吸收劑、控制水分。比如福美系列容易分解出二氧化硫，所以制劑要嚴(yán)格控制水分，但還是容易出來(lái)氣體的情況下，可以選擇一些這類氣體的固體吸收劑。王麗珍：有使用廣的抗脹氣劑嗎？還是具體到哪個(gè)原藥？可能產(chǎn)生什么氣體？對(duì)癥下藥呢？回復(fù)：脹氣要根據(jù)具體什么原因來(lái)找相應(yīng)的解決辦法，這個(gè)沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，比如：有的廠家里面加了植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑DA-6，導(dǎo)致脹包，這個(gè)是他原藥的問(wèn)題，你要換原藥。2.3難潤(rùn)濕產(chǎn)品及分析25%毗蚜酮WP80%乙磷鋁WP80%莠去津等均三氮苯類WP還有很多生物制劑的潤(rùn)濕性更讓人頭痛?，F(xiàn)象：潤(rùn)濕時(shí)間慢，有的長(zhǎng)達(dá)幾分鐘。潤(rùn)濕問(wèn)題，有些產(chǎn)品的水溶性極強(qiáng)的產(chǎn)品，WP潤(rùn)濕反而潤(rùn)濕很難，加潤(rùn)濕劑不管用，還有些產(chǎn)品親油性強(qiáng)，需要多加潤(rùn)濕劑，生物藥劑的潤(rùn)濕有些需要假潤(rùn)濕，有些胺類的助劑能提高其潤(rùn)濕效果，原因：AI水溶性強(qiáng)，AI親油性強(qiáng)。也有的是設(shè)備靜電的原因。解決辦法：增加潤(rùn)濕劑，假潤(rùn)濕。2.4有效成分屬低熔點(diǎn)或液體類產(chǎn)品及分析25%丙流克百威WP20%乙草胺WP50%毒死蜱WP40%殺撲磷WP30%炔螨特WP有些產(chǎn)品的來(lái)歷：比如50%毒死蜱WP，我們知道毒死蜱主要是乳油產(chǎn)品EC，但由于其毒性原因，造成環(huán)境污染比較嚴(yán)重，所以有些國(guó)家制定了一些政策，比如改成相同含量的WP，再用上水溶袋包裝，是許可上市的，也可以減免很多登記費(fèi)用，所以基于這些原因，就出來(lái)了這種不靠譜的產(chǎn)品，但既然要上市，那么就要滿足基本的指標(biāo)要求，所以加工起來(lái)有一定的難度。這些產(chǎn)品很多廠家是用炭黑吸附，或用做乳粉，其實(shí)可以再設(shè)備上下下功夫，好的工藝，也可以像其他粉劑一樣做出很好的懸浮率。2.5混配產(chǎn)品中某有效成分懸浮率上不去類產(chǎn)品及分析20.5%阿維?噠螨靈WP（阿維懸浮率上不去）解決方案：調(diào)整加工工藝，主要還是阿維含量太低，彳艮多廠家又采用流化床氣流粉碎機(jī)，由于其重量較輕，還沒(méi)有經(jīng)過(guò)粉碎就直接倒吸走了，所以最好是先做成高含量的阿維在粉碎，然后在加進(jìn)去一塊粉碎，就可以解決了。2.6含金屬離子類產(chǎn)品及分析77%氫氧化銅WP85%氧氯化銅WP問(wèn)題：懸浮率上不去，甚至?xí)霈F(xiàn)藥害現(xiàn)象。一般的有機(jī)農(nóng)藥都比較輕，好懸浮，所以使用木質(zhì)素分子量不需要太大的也可以，如果考慮不結(jié)塊，含糖量要低或者沒(méi)有，和用高分子的木質(zhì)素在懸浮率上差別不大。用一般低分子的木質(zhì)素配合一些陰非離子的分散劑，陰非離子分散劑和有機(jī)農(nóng)藥親和性好，懸浮率會(huì)很高。但遇到含有金屬的農(nóng)藥，如有機(jī)錫，含有鋅，含有錳或銅制劑，這些比重比較大，做WP,一方面要盡量粉碎的足夠細(xì)，最好達(dá)到1000目以上，另一方面要用高分子的木質(zhì)素，主要利用空間位阻來(lái)提高懸浮率。我覺(jué)得懸浮率還是上不去的話，可以配合一點(diǎn)磺化度低的木質(zhì)素一塊使用，提高吸附原藥的能力。木質(zhì)素提高懸浮率不是靠親水和親油平衡,主要還是靠空間位阻，高分子的木質(zhì)素提高位阻，懸浮率還上不去的話，用磺化度低的木質(zhì)素提高電荷，協(xié)同吸附住原藥，提高懸浮。含金屬的農(nóng)藥，一般非離子或其他的分散劑作用不大，我覺(jué)得就是高分子的木質(zhì)素起作用。木質(zhì)素磺酸鈣能金屬絡(luò)合我不太清楚，但有時(shí)候?qū)τ诤饘俚霓r(nóng)藥提高懸浮率還是上不去的話，需要絡(luò)合。2.7易結(jié)塊類產(chǎn)品及分析50%烯啶蟲(chóng)胺WP50%利谷隆WP熱儲(chǔ)懸浮率下降很快。烯啶蟲(chóng)胺的問(wèn)題大家都知道，既容易吸潮，又容易降解,所以WP不需要粉碎，把填料和助劑粉碎一下，混合一下就可以了。填料最好選用抗結(jié)塊能力的，否則容易結(jié)塊。利谷隆也有這類問(wèn)題，選擇好的抗結(jié)塊劑，熱儲(chǔ)后懸浮率會(huì)下降的少些。其實(shí)還有很多甲？，比如苯菌靈，解決脹包但解決不了懸浮率，其實(shí)國(guó)外也是這樣，將就著用了。以上問(wèn)題看似都不太難，但要做的完美還是不容易。3WDG難點(diǎn)分析水分散性粒劑（WG）是在可濕性粉劑（WP）和懸浮劑(SC)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新劑型，它放入水中能較快的崩解、分散、形成高懸浮的分散體系；所用的分散劑基本為木質(zhì)素磺酸鹽類、聚羧酸鹽及其衍生物、荼磺酸鹽及其改性化合物。由于所用的助劑的價(jià)格和使用量都較大，所以最初開(kāi)發(fā)的特點(diǎn)是高含量的WDG，以期待有良好的性價(jià)比。但是隨著國(guó)家環(huán)保政策的提升以及農(nóng)藥登記對(duì)環(huán)境不友好傳統(tǒng)劑型^DEC和WP)的限制，致使很多產(chǎn)品開(kāi)始登記WDG，從而導(dǎo)致形成了很多低含量的WDG產(chǎn)品和低熔點(diǎn)的WDG產(chǎn)品，這些產(chǎn)品增加了WDG研發(fā)的難度，當(dāng)然也有一些含量高的產(chǎn)品，由于原藥自身的穩(wěn)定性、粘結(jié)性等因素開(kāi)發(fā)也有很大的難度。WDG研發(fā)的思路是著重填料的選擇，因?yàn)閃DG的助劑選擇種類有限，也就是二元或三元組合，因填料量大、對(duì)制劑性能影響很大。同一產(chǎn)品填料不同崩解速度和懸浮率是不一樣的。好的填料選擇要有良好的崩解速度，產(chǎn)品要有一定的硬度，還要保證加工過(guò)程中，良好的出料速度和成型率。常用的填料有膨潤(rùn)土、煅燒級(jí)高嶺土、玉米淀粉、煅燒級(jí)硅藻土、無(wú)機(jī)鹽類等，選擇哪一種填料應(yīng)依據(jù)大量實(shí)驗(yàn)作出結(jié)論。另外一個(gè)好的WDG產(chǎn)品，制劑配方是占一半，加工工藝占一半，良好的加工工藝是選擇合適的造粒方法、混合方法、出料速度、烘干方式和烘干溫度。其中的每一個(gè)工藝步驟都會(huì)對(duì)WDG最終產(chǎn)品產(chǎn)生影響。所以制劑開(kāi)發(fā)人員的實(shí)驗(yàn)室配方，一定要根據(jù)自己廠家的加工設(shè)備和工藝進(jìn)行測(cè)試和調(diào)整，有的是需要配方的調(diào)整，有的是需要設(shè)備的調(diào)整。3.1水分散粒劑常見(jiàn)典型問(wèn)題3.1.顆粒不崩解，或者崩解速度慢3.1.2分散差、懸浮率低或熱儲(chǔ)后不崩解或懸浮率降低很多10%苯醚甲環(huán)哩、5%甲維鹽WG:有的崩解20一30次，有的就幾次，其實(shí)選擇合適的填料組合就能達(dá)到很好的崩解,有的還找到了一些助崩解劑。崩解率對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有多大影響，其實(shí)最終還是要看崩解后的懸浮率和細(xì)度，但在產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激烈的情況下，快速的崩解也是很好的賣(mài)點(diǎn)，提高產(chǎn)品的銷(xiāo)售競(jìng)爭(zhēng)力。50%肟菌酯WDG:實(shí)驗(yàn)室做出來(lái)很容易，但大生產(chǎn)的時(shí)候很容易造成擠壓過(guò)程不流暢，或者擠壓粘結(jié)成泥。解決辦法：改進(jìn)方法，調(diào)整配方的分散劑，加入些減水劑，使之?dāng)D壓流暢。50%烯啶蟲(chóng)胺WDG:由于都是水溶性的，容易造成擠壓造粒顆粒不飽滿。解決辦法：用乳糖與無(wú)機(jī)鹽配方，造粒流暢顆粒飽滿。25%苯氧威WDG:由于低熔點(diǎn)，擠壓造粒造成融化，不崩解。解決辦法：要防止擠壓熱量，選擇合適的填料，增加其擠壓的流動(dòng)性，擠壓后還要快速凝固定型，烘干后才有一定的崩解性；烘干選擇履帶烘干。有些WDG也出現(xiàn)類似懸浮劑的問(wèn)題，和原藥的關(guān)系也比較大，30%茚蟲(chóng)威WDG（崩解慢，熱儲(chǔ)后懸浮率下降很多），70%二氰蒽醌WDG（崩解不好）等；茚蟲(chóng)威WDG，有些廠家的茚蟲(chóng)威原藥可以做，有些就不好做，這與原藥的生產(chǎn)工藝有關(guān)，也和S與R體比例有關(guān)，有人以前提出過(guò)，從極性溶劑出來(lái)的茚蟲(chóng)威原藥好做，從非極性溶劑中出來(lái)的茚蟲(chóng)威原藥不好做，這個(gè)需要大家去驗(yàn)證。3.2有關(guān)設(shè)備及工藝配方的研究大家都做了很多，也都有自己的心得，現(xiàn)在主要介紹一些設(shè)備和工藝方面。設(shè)備方面的改進(jìn)，對(duì)工藝和生產(chǎn)也是在不斷的進(jìn)步。造粒方式：主要的就是擠壓造粒，現(xiàn)在的擠壓造粒機(jī)經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐與改進(jìn)，有了很大的調(diào)整，比如基本都有了風(fēng)冷和水冷，降低了擠壓造成的熱量。擠壓轉(zhuǎn)數(shù)可以無(wú)級(jí)調(diào)速,這樣對(duì)每種產(chǎn)品可以根據(jù)自身的需要選擇合適的轉(zhuǎn)數(shù)。出料也有加入濕切，避免粘連?，F(xiàn)在造粒也有用剪切造粒和圓盤(pán)造粒，出來(lái)是不規(guī)則的球狀等，但這種造粒方式對(duì)一些粘度稍大的產(chǎn)品不合適；沸騰造粒成品率低，污染大；噴霧造粒適合大規(guī)模的產(chǎn)品，成套設(shè)備價(jià)格較高，清理比較麻煩。現(xiàn)在有的單位開(kāi)發(fā)出類似沸騰造粒與噴霧造粒結(jié)合的設(shè)備，產(chǎn)品出來(lái)接近噴霧干燥的產(chǎn)品，但產(chǎn)量較低?；旌戏绞剑阂灿辛撕艽蟮母淖儯郧按蟛糠钟玫氖悄蠛蠙C(jī)，高混機(jī)的出現(xiàn)使用水量減少，混合度均勻，混合時(shí)間快，無(wú)結(jié)塊。對(duì)造粒的質(zhì)量和速度都大大提高。關(guān)于