mCRC維持治療的方案探討與思考

mCRC維持治療的方案探討與思考mCRC維持治療的方案探討與思考mCRC維持治療的背景與理論基礎(chǔ)mCRC姑息治療的目標(biāo)：不可治愈控制腫瘤發(fā)展，延長生命提高生活質(zhì)量mCRC姑息治療的現(xiàn)狀：有效藥物越來越多，生存時間逐漸延長細胞毒化療藥物的毒性不可避免骨髓抑制奧沙利鉑的神經(jīng)毒性伊立替康的腹瀉氟尿嘧啶的手足綜合癥mCRC維持治療的背景與理論基礎(chǔ)mCRC姑息治療的目標(biāo)：維持治療的優(yōu)勢：降低化療藥物的累積毒性降低治療費用保存患者繼續(xù)接受進一步治療的能力提高生活質(zhì)量維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要理念維持治療的優(yōu)勢：維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer:

amulticentrerandomisedtrial.MaughanTS,JamesRD,KerrDJ,LedermannJA,SeymourMT,TophamC,McArdleC,CainD,StephensRJ;MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup.Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.ComparisonofintermittentandLancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Lancet.2019Feb8;361(9356):4Intermittent10.8mthContinuous11.3mthP=0.23OS與PFS

Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Intermittent10.8mthContinuo結(jié)論Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.結(jié)論Lancet.2019Feb8;361(9356)1.Tournigand,etal.JCO2019

2.Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治療失敗FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7無化療間期PFS9個月8.7個月8.3個月6.7個月OPTIMOX-1和-2研究1.Tournigand,etal.JCO2019OPTIMOX2研究結(jié)果Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX2研究結(jié)果Maindrault-Goebel,多少患者能擁有>3個月的無化療間期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1

(n=620)OPTIMOX-2

(n=202)OPTIMOX研究(n=822)無化療間期>3個月

(n=184)排除：治療無間期治療間期<3個月CFI3個月前手術(shù)CFI前疾病進展OPTIMOX-1:

(n=99)OPTIMOX-2:

(n=85)CFI=無化療間期Perez-StaubASCO2019多少患者能擁有>3個月的無化療間期（CFI）？19%42%O在>3個月無化療間期前

最佳的化療持續(xù)時間是多久？無化療間期前，最佳化療持續(xù)時間：≥6個月1.00.20.0OS估計值時間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時間>9個月

(n=58)中位OS：40.4個月至CFI時間3–9個月

(n=63)中位OS：26.7個月至CFI時間<3個月

(n=63)中位OS：23.9個月根據(jù)至CFI的總生存期1.00.20.0OS估計值時間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時間>6個月

(n=94)中位OS：39.8個月至CFI時間≤6個月

(n=90)中位OS：24.6個月根據(jù)至CFI的總生存期Perez-StaubASCO2019在>3個月無化療間期前

最佳的化療持續(xù)時間是多久？無化療間期維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要策略CFI也許不是一個適合大多數(shù)mCRC患者的治療策略O(shè)PTIMOX試驗的提示：維持治療：預(yù)后差的高?；颊?；CFI：預(yù)后好的低?；颊吣軗碛?gt;3個月的CFI患者僅為22%，而且基線無法預(yù)測患者群體維持治療：可能是適合多數(shù)患者的一種治療策略，越來越得到認(rèn)可和接受合適用于維持治療的藥物：有效低毒方便使用維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要策略CFI也許不是一個適卡培他濱一線維持治療卡培他濱一線維持治療WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.主要終點PFS次要終點有效率順應(yīng)性總生存時間XelQuali研究:XELOX序貫卡培他濱單藥治療SFDA未批準(zhǔn)希羅達在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥WaddellT,GollinsS,SoeW,eXelQuali研究:療效與生活質(zhì)量評估WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批準(zhǔn)希羅達在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XelQuali研究:療效與生活質(zhì)量評估WaddellTXELOX方案序貫卡培他濱維持治療無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生卡培他濱單藥序貫治療階段，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降藥物對患者的神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性進一步降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批準(zhǔn)希羅達在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOX方案序貫卡培他濱維持治療卡培他濱單藥序貫治療階段，貝伐珠單抗適合做維持治療嗎？貝伐珠單抗適合做維持治療嗎？在整個腫瘤生命周期中，VEGF均有表達腫瘤持續(xù)需要VEGF以形成新的脈管系統(tǒng)1即使當(dāng)繼發(fā)通路出現(xiàn)時，VEGF在整個腫瘤進展的過程中持續(xù)表達2-51.Inoue,etal.CancerCell2019;2.Kim,etal.Nature1993

3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2019

4.Mesiano,etal.AmJPathol2019;5.Melnyk,etal.JUrol2019在整個腫瘤生命周期中，VEGF均有表達腫瘤持續(xù)需要VEGF以貝伐珠單抗精準(zhǔn)抑制VEGF-AAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO2019異型體：121165189205內(nèi)皮前提招募遷移/侵襲增殖、存活滲透血管發(fā)生與血管生成淋巴管生成貝伐珠單抗精準(zhǔn)抑制VEGF-AAdaptedfromHi晚期效應(yīng)抑制腫瘤血管的生長晚期作用抑制血管生長因血管收縮而減少血流破壞癌癥干細胞小環(huán)境逆轉(zhuǎn)因VEGF導(dǎo)致的免疫抑制早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤血管系統(tǒng)的退化降低血管滲透性早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤脈管系統(tǒng)的退縮降低血管滲透性腫瘤血管刪除因血管收縮而減少血流對腫瘤細胞的直接作用抗VEGF治療：潛在的作用機制貝伐珠單抗的關(guān)鍵作用治療持續(xù)時間AdaptedfromEllis.ASCO2019晚期效應(yīng)晚期作用早期效應(yīng)早期效應(yīng)抗VEGF治療：潛在的作用機臨床前研究16966持續(xù)治療組作用機制已公布的維持研究MACRO,DREAM,STOPandGO正進行的維持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治療持續(xù)使用的證據(jù)臨床前研究16966作用機制已公布的維持研究正進行的維持研究使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，

可維持腫瘤的長期控制在人體CRC移植瘤模型中，相比于較短的治療持續(xù)時間，較長的貝伐珠單抗*治療持續(xù)時間與更有效的腫瘤抑制與生存期的顯著延長相關(guān)*鼠的貝伐珠單抗替代，B20-4.1與B20-4.1.1100806040200較長的抗VEGF治療減少腫瘤生長接受較長抗VEGF治療動物的存活時間的延長更大2000160012008004000平均腫瘤體積(mm3)1020304050時間(天)仍在研究中的動物數(shù)(%)1030406080時間(天)205070對照短期抗VEGF長期抗VEGF00對照短期抗VEGF長期抗VEGFBagri,etal.ClinCancerRes2019使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，

可維持腫瘤的長期控制在人體持續(xù)抗血管生成抑制可預(yù)防血管再生在臨床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空殼，后者為血管重新生長提供了構(gòu)架1-31.Mancuso,etal.JClinInvest2019;2.Baluk,etal.CurrOpinGenetDiv2019;3.Inai,etal.AmJPathol2019持續(xù)抗血管生成抑制可預(yù)防血管再生在臨床前研究中，VEGF抑制NO16966：“持續(xù)治療”患者的臨床獲益Bev+FOLFOX4/XELOX安慰劑+FOLFOX4/XELOXPFS估計值1.00.20*預(yù)設(shè)次要分析 0 5 10 15 20時間(月)總體：HR=0.83(PFS:9.4vs8.0個月,p=0.0023)持續(xù)治療：HR=0.63

(PFS:10.4vs7.9個月,p<0.0001)6個月過早中止貝伐珠單抗治療的代價是臨床有效性的降低Saltz,etal.ASCO2019;Saltz,etalJCO2019NO16966：“持續(xù)治療”患者的臨床獲益Bev+FOLMACRO：貝伐珠單抗+XELOX±貝伐珠單抗

維持治療的III期非劣效性研究Tabernero,etal.ASCO2019ab3501主要終點：PFS次要終點：OS、ORR、安全性非劣效性研究貝伐珠單抗單藥既往未接受過治療的mCRC患者(n=480)PD貝伐珠單抗+XELOX7.5mg/kg,奧沙利鉑130mg/m2,卡培他濱1000mg/m2d1-14,q3w

(n=239)貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)

(n=241)PDRMACRO：貝伐珠單抗+XELOX±貝伐珠單抗

維持MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.中位隨訪29.0個月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+貝伐珠單抗(n=239)23.210.4貝伐珠單抗單藥(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000369121518212427303336394245485154時間(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650369121518212427303336394245480.000.250.500.751.00時間(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioMACRO：治療相關(guān)的3/4級不良事件Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.(%)XELOX+貝伐珠單抗(n=238)貝伐珠單抗單藥(n=238)P感覺神經(jīng)病變268<0.0001腹瀉11130.50手足皮膚反應(yīng)1370.03疲勞1040.01高血壓470.11蛋白尿<120.22血栓形成<111.00胃腸穿孔<1<10.62出血<1<11.00胃腸道梗阻0<1-心肌缺血0<1-MACRO：治療相關(guān)的3/4級不良事件Diaz-RubioSTOPandGO：III期、隨機、多中心維持治療研究主要終點：PFS次要終點：OS,ORR(根據(jù)RECIST),安全性貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

(n=123)PD貝伐珠單抗

+XELOX

(n=62)貝伐珠單抗

+XELOX

(6個周期)

(n=61)PDRYalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.STOPandGO：III期、隨機、多中心維持治療研究主STOPandGO：研究結(jié)果YalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.療效A組(n=62)B組(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)ORR，%58.966.70.861STOPandGO：研究結(jié)果YalcinS,etaOPTIMOX3：DREAM方案a奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),5-FU2.4g/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),卡培他濱1.25–1.5g/m2bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m2d1,5-FU2.4mg/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

貝伐珠單抗aXELOX2+貝伐珠單抗bFOLFIRI+貝伐珠單抗c貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD隨機未PDn=222n=2242019年1月4日-2019年10月13日誘導(dǎo)階段(N=700)維持階段(N=446)貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登記TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.OPTIMOX3：DREAM方案a奧沙利鉑100mg/mDREAM主要研究終點：維持治療階段的PFS

(自隨機起)貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼患者數(shù)224222事件數(shù)177(79%)150(68%)刪失47(21%)72(32%)中位[95%CI]4.57[4.1–5.5]5.75[4.5–6.2]HR[95%CI]0.73[0.59–0.91]p值0.0050維持PFS(%)020406080100時間(月)260481012貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.DREAM主要研究終點：維持治療階段的PFS

(自隨機起)貝DREAM：生存小結(jié)總生存期(所有患者):25.44個月[95%CI：22.96–28.19]TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.隨機患者

貝伐珠單抗(N=224)貝伐珠單抗+厄洛替尼(N=222)HR[95%CI]p值維持治療階段的PFS(自隨機起)4.57[4.11–5.52]5.75[4.50–6.20]0.73[0.59-0.91]

0.0050PFS(自登記起)9.23[8.54–10.05]10.22[9.63–11.10]0.73[0.59-0.91]

0.0045DREAM：生存小結(jié)總生存期(所有患者):25.44個月DREAM：作者結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后在貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上增加厄洛替尼維持治療顯著延長維持治療階段的PFS貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的耐受性良好，但腹瀉與皮膚毒性的發(fā)生率有所增加這些結(jié)果提示厄洛替尼可能對mCRC患者有活性，并為VEGF和EGFR的雙重抑制提供了臨床基礎(chǔ)總生存與KRAS分析正在進行之中DREAM：作者結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后在貝伐珠單抗正在進行的III期維持研究：AIO0207(ML21768)主要終點：維持及再次誘導(dǎo)治療的至治療失敗時間次要終點：安全性，PFS，OS，ORR，切除率/ct2/show/NCT00973609貝伐珠單抗+5-FU/LV或卡培他濱觀察未經(jīng)治療的不可切除mCRC(n=760)XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗誘導(dǎo)期:(24周)貝伐珠單抗PD1XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗

再次誘導(dǎo)直至二次進展R正在進行的III期維持研究：AIO0207(ML21768正在進行的III期維持研究：CAIRO-3主要終點：PFS2次要終點：PFS1,ORR,OS,安全性/ct2/show/NCT00442637未治療的

mCRC

(n=635)R貝伐珠單抗

+XELOXCRPRSD貝伐+常規(guī)劑量的卡培他濱PD2貝伐+低劑量的卡培他濱觀察PD1PD

不符合條件PFS2PFS1正在進行的III期維持研究：CAIRO-3主要終點：PFS2小結(jié)：貝伐珠單抗維持治療可能的方案貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)MACRO貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM貝伐+常規(guī)劑量的卡培他濱CAIRO3*貝伐+低劑量的卡培他濱貝伐5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進展PD1AIO0207*PD1*正在進行的研究XELOX/FOLFOX+貝伐誘導(dǎo)(24周)貝伐珠單抗

+XELOX小結(jié)：貝伐珠單抗維持治療可能的方案貝伐珠單抗+初始貝伐珠單抗總結(jié)維持治療是優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌姑息治療的重要策略和手段維持治療應(yīng)選擇：療效好、低毒、使用方便的藥物貝伐珠單抗、卡培他濱均是理想的可選擇藥物研究顯示，貝伐珠單抗單藥，或聯(lián)合卡培他濱、厄洛替尼的方案是可行、有效的維持治療手段總結(jié)維持治療是優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌姑息治療的重要策略和手段謝謝謝謝mCRC維持治療的方案探討與思考mCRC維持治療的方案探討與思考mCRC維持治療的背景與理論基礎(chǔ)mCRC姑息治療的目標(biāo)：不可治愈控制腫瘤發(fā)展，延長生命提高生活質(zhì)量mCRC姑息治療的現(xiàn)狀：有效藥物越來越多，生存時間逐漸延長細胞毒化療藥物的毒性不可避免骨髓抑制奧沙利鉑的神經(jīng)毒性伊立替康的腹瀉氟尿嘧啶的手足綜合癥mCRC維持治療的背景與理論基礎(chǔ)mCRC姑息治療的目標(biāo)：維持治療的優(yōu)勢：降低化療藥物的累積毒性降低治療費用保存患者繼續(xù)接受進一步治療的能力提高生活質(zhì)量維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要理念維持治療的優(yōu)勢：維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer:

amulticentrerandomisedtrial.MaughanTS,JamesRD,KerrDJ,LedermannJA,SeymourMT,TophamC,McArdleC,CainD,StephensRJ;MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup.Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.ComparisonofintermittentandLancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Lancet.2019Feb8;361(9356):4Intermittent10.8mthContinuous11.3mthP=0.23OS與PFS

Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Intermittent10.8mthContinuo結(jié)論Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.結(jié)論Lancet.2019Feb8;361(9356)1.Tournigand,etal.JCO2019

2.Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治療失敗FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7無化療間期PFS9個月8.7個月8.3個月6.7個月OPTIMOX-1和-2研究1.Tournigand,etal.JCO2019OPTIMOX2研究結(jié)果Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX2研究結(jié)果Maindrault-Goebel,多少患者能擁有>3個月的無化療間期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1

(n=620)OPTIMOX-2

(n=202)OPTIMOX研究(n=822)無化療間期>3個月

(n=184)排除：治療無間期治療間期<3個月CFI3個月前手術(shù)CFI前疾病進展OPTIMOX-1:

(n=99)OPTIMOX-2:

(n=85)CFI=無化療間期Perez-StaubASCO2019多少患者能擁有>3個月的無化療間期（CFI）？19%42%O在>3個月無化療間期前

最佳的化療持續(xù)時間是多久？無化療間期前，最佳化療持續(xù)時間：≥6個月1.00.20.0OS估計值時間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時間>9個月

(n=58)中位OS：40.4個月至CFI時間3–9個月

(n=63)中位OS：26.7個月至CFI時間<3個月

(n=63)中位OS：23.9個月根據(jù)至CFI的總生存期1.00.20.0OS估計值時間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時間>6個月

(n=94)中位OS：39.8個月至CFI時間≤6個月

(n=90)中位OS：24.6個月根據(jù)至CFI的總生存期Perez-StaubASCO2019在>3個月無化療間期前

最佳的化療持續(xù)時間是多久？無化療間期維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要策略CFI也許不是一個適合大多數(shù)mCRC患者的治療策略O(shè)PTIMOX試驗的提示：維持治療：預(yù)后差的高?；颊?；CFI：預(yù)后好的低危患者能擁有>3個月的CFI患者僅為22%，而且基線無法預(yù)測患者群體維持治療：可能是適合多數(shù)患者的一種治療策略，越來越得到認(rèn)可和接受合適用于維持治療的藥物：有效低毒方便使用維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要策略CFI也許不是一個適卡培他濱一線維持治療卡培他濱一線維持治療WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.主要終點PFS次要終點有效率順應(yīng)性總生存時間XelQuali研究:XELOX序貫卡培他濱單藥治療SFDA未批準(zhǔn)希羅達在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥WaddellT,GollinsS,SoeW,eXelQuali研究:療效與生活質(zhì)量評估WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批準(zhǔn)希羅達在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XelQuali研究:療效與生活質(zhì)量評估WaddellTXELOX方案序貫卡培他濱維持治療無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生卡培他濱單藥序貫治療階段，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降藥物對患者的神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性進一步降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批準(zhǔn)希羅達在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOX方案序貫卡培他濱維持治療卡培他濱單藥序貫治療階段，貝伐珠單抗適合做維持治療嗎？貝伐珠單抗適合做維持治療嗎？在整個腫瘤生命周期中，VEGF均有表達腫瘤持續(xù)需要VEGF以形成新的脈管系統(tǒng)1即使當(dāng)繼發(fā)通路出現(xiàn)時，VEGF在整個腫瘤進展的過程中持續(xù)表達2-51.Inoue,etal.CancerCell2019;2.Kim,etal.Nature1993

3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2019

4.Mesiano,etal.AmJPathol2019;5.Melnyk,etal.JUrol2019在整個腫瘤生命周期中，VEGF均有表達腫瘤持續(xù)需要VEGF以貝伐珠單抗精準(zhǔn)抑制VEGF-AAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO2019異型體：121165189205內(nèi)皮前提招募遷移/侵襲增殖、存活滲透血管發(fā)生與血管生成淋巴管生成貝伐珠單抗精準(zhǔn)抑制VEGF-AAdaptedfromHi晚期效應(yīng)抑制腫瘤血管的生長晚期作用抑制血管生長因血管收縮而減少血流破壞癌癥干細胞小環(huán)境逆轉(zhuǎn)因VEGF導(dǎo)致的免疫抑制早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤血管系統(tǒng)的退化降低血管滲透性早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤脈管系統(tǒng)的退縮降低血管滲透性腫瘤血管刪除因血管收縮而減少血流對腫瘤細胞的直接作用抗VEGF治療：潛在的作用機制貝伐珠單抗的關(guān)鍵作用治療持續(xù)時間AdaptedfromEllis.ASCO2019晚期效應(yīng)晚期作用早期效應(yīng)早期效應(yīng)抗VEGF治療：潛在的作用機臨床前研究16966持續(xù)治療組作用機制已公布的維持研究MACRO,DREAM,STOPandGO正進行的維持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治療持續(xù)使用的證據(jù)臨床前研究16966作用機制已公布的維持研究正進行的維持研究使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，

可維持腫瘤的長期控制在人體CRC移植瘤模型中，相比于較短的治療持續(xù)時間，較長的貝伐珠單抗*治療持續(xù)時間與更有效的腫瘤抑制與生存期的顯著延長相關(guān)*鼠的貝伐珠單抗替代，B20-4.1與B20-4.1.1100806040200較長的抗VEGF治療減少腫瘤生長接受較長抗VEGF治療動物的存活時間的延長更大2000160012008004000平均腫瘤體積(mm3)1020304050時間(天)仍在研究中的動物數(shù)(%)1030406080時間(天)205070對照短期抗VEGF長期抗VEGF00對照短期抗VEGF長期抗VEGFBagri,etal.ClinCancerRes2019使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，

可維持腫瘤的長期控制在人體持續(xù)抗血管生成抑制可預(yù)防血管再生在臨床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空殼，后者為血管重新生長提供了構(gòu)架1-31.Mancuso,etal.JClinInvest2019;2.Baluk,etal.CurrOpinGenetDiv2019;3.Inai,etal.AmJPathol2019持續(xù)抗血管生成抑制可預(yù)防血管再生在臨床前研究中，VEGF抑制NO16966：“持續(xù)治療”患者的臨床獲益Bev+FOLFOX4/XELOX安慰劑+FOLFOX4/XELOXPFS估計值1.00.20*預(yù)設(shè)次要分析 0 5 10 15 20時間(月)總體：HR=0.83(PFS:9.4vs8.0個月,p=0.0023)持續(xù)治療：HR=0.63

(PFS:10.4vs7.9個月,p<0.0001)6個月過早中止貝伐珠單抗治療的代價是臨床有效性的降低Saltz,etal.ASCO2019;Saltz,etalJCO2019NO16966：“持續(xù)治療”患者的臨床獲益Bev+FOLMACRO：貝伐珠單抗+XELOX±貝伐珠單抗

維持治療的III期非劣效性研究Tabernero,etal.ASCO2019ab3501主要終點：PFS次要終點：OS、ORR、安全性非劣效性研究貝伐珠單抗單藥既往未接受過治療的mCRC患者(n=480)PD貝伐珠單抗+XELOX7.5mg/kg,奧沙利鉑130mg/m2,卡培他濱1000mg/m2d1-14,q3w

(n=239)貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)

(n=241)PDRMACRO：貝伐珠單抗+XELOX±貝伐珠單抗

維持MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.中位隨訪29.0個月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+貝伐珠單抗(n=239)23.210.4貝伐珠單抗單藥(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000369121518212427303336394245485154時間(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650369121518212427303336394245480.000.250.500.751.00時間(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioMACRO：治療相關(guān)的3/4級不良事件Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.(%)XELOX+貝伐珠單抗(n=238)貝伐珠單抗單藥(n=238)P感覺神經(jīng)病變268<0.0001腹瀉11130.50手足皮膚反應(yīng)1370.03疲勞1040.01高血壓470.11蛋白尿<120.22血栓形成<111.00胃腸穿孔<1<10.62出血<1<11.00胃腸道梗阻0<1-心肌缺血0<1-MACRO：治療相關(guān)的3/4級不良事件Diaz-RubioSTOPandGO：III期、隨機、多中心維持治療研究主要終點：PFS次要終點：OS,ORR(根據(jù)RECIST),安全性貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

(n=123)PD貝伐珠單抗

+XELOX

(n=62)貝伐珠單抗

+XELOX

(6個周期)

(n=61)PDRYalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.STOPandGO：III期、隨機、多中心維持治療研究主STOPandGO：研究結(jié)果YalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.療效A組(n=62)B組(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)ORR，%58.966.70.861STOPandGO：研究結(jié)果YalcinS,etaOPTIMOX3：DREAM方案a奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),5-FU2.4g/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),卡培他濱1.25–1.5g/m2bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m2d1,5-FU2.4mg/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

貝伐珠單抗aXELOX2+貝伐珠單抗bFOLFIRI+貝伐珠單抗c貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD隨機未PDn=222n=2242019年1月4日-2019年10月13日誘導(dǎo)階段(N=700)維持階段(N=446)貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登記TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.OPTIMOX3：DREAM方案a奧沙利鉑100mg/mDREAM主要研究終點：維持治療階段的PFS

(自隨機起)貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼患者數(shù)224222事件數(shù)177(79%)150(68%)刪失47(21%)