計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)

計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)第一頁(yè)，共57頁(yè)。藥物：是人類(lèi)用來(lái)預(yù)防、治療、診斷疾病，或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的化學(xué)品。新藥需求：對(duì)生活水平要求提高；對(duì)新疾?。℉IV、SARS、H1N1）的診斷與治療；耐藥性。藥物的設(shè)計(jì)與研發(fā)：成為一門(mén)新的學(xué)科。第二頁(yè)，共57頁(yè)。我國(guó)制藥業(yè)目前狀況：以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2％-3％。藥物研發(fā)的時(shí)間和費(fèi)用：一種新藥，花費(fèi)10~12年，耗資10億美元。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)：發(fā)展新的理論計(jì)算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現(xiàn)到計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)。第三頁(yè)，共57頁(yè)。第四頁(yè)，共57頁(yè)。新藥研究的三個(gè)重要階段先導(dǎo)(導(dǎo)向)化合物(Leadcompound)的發(fā)現(xiàn);先導(dǎo)化合物的優(yōu)化研究;臨床與開(kāi)發(fā)研究。第五頁(yè)，共57頁(yè)。第六頁(yè)，共57頁(yè)。第七頁(yè)，共57頁(yè)。新藥物研究的主要途徑天然產(chǎn)物的獲得(先導(dǎo)藥物主要來(lái)源);現(xiàn)有藥物的開(kāi)發(fā)(包括部分結(jié)構(gòu)改造);生理學(xué)機(jī)理研究(包括代謝研究);90年代誕生了組合化學(xué)(CombinatorialChemistry)；偶然發(fā)現(xiàn)與隨機(jī)篩選藥物合理設(shè)計(jì)與高通量篩選(MassScreeningorHighThroughputScreening)第八頁(yè)，共57頁(yè)。第九頁(yè)，共57頁(yè)。青霉素的發(fā)現(xiàn)

1928年的一天，弗萊明和往常一樣，一到實(shí)驗(yàn)室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長(zhǎng)情況。突然，他發(fā)現(xiàn)一個(gè)培養(yǎng)皿里生長(zhǎng)了一團(tuán)青綠色的霉。他注意到，青霉周?chē)尸F(xiàn)出一片清澈。弗萊明立刻意識(shí)到，這是葡萄球菌被殺死的跡象。為了證實(shí)自己的判斷，弗萊明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察。結(jié)果，溶液里一個(gè)葡萄球菌也沒(méi)有。發(fā)現(xiàn)，青霉所分泌的物質(zhì)，對(duì)白喉菌、炭疽菌等，都有強(qiáng)效的殺菌效果。第十頁(yè)，共57頁(yè)。第十一頁(yè)，共57頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)具有很大的盲目性，一般平均要篩選10000種化合物以上才能得到一種新藥，因此開(kāi)發(fā)效率很低。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及計(jì)算化學(xué)、分子生物學(xué)和藥物化學(xué)的發(fā)展，藥物設(shè)計(jì)進(jìn)入了理性階段，它是依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對(duì)潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其它類(lèi)源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，利用計(jì)算化學(xué)和分子模擬方法設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。第十二頁(yè)，共57頁(yè)。第十三頁(yè)，共57頁(yè)。第十四頁(yè)，共57頁(yè)。第十五頁(yè)，共57頁(yè)。第十六頁(yè)，共57頁(yè)。第十七頁(yè)，共57頁(yè)。白血病青光眼第十八頁(yè)，共57頁(yè)。第十九頁(yè)，共57頁(yè)。藥物設(shè)計(jì)目標(biāo)：設(shè)計(jì)一個(gè)與受體結(jié)合能力強(qiáng)的化合物第二十頁(yè)，共57頁(yè)。依據(jù)酶催化反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)第二十一頁(yè)，共57頁(yè)。計(jì)算受體與配體相互作用的方法量子化學(xué)法QM分子力學(xué)MM量子化學(xué)與分子力學(xué)結(jié)合方法QM/MM第二十二頁(yè)，共57頁(yè)。分子力學(xué)方法第二十三頁(yè)，共57頁(yè)。分子力學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：計(jì)算速度快概念清楚，便于理解及應(yīng)用缺點(diǎn)：不能處理電荷的極化現(xiàn)象不能很好處理金屬原子不能處理化學(xué)鍵的斷裂第二十四頁(yè)，共57頁(yè)。第二十五頁(yè)，共57頁(yè)。第二十六頁(yè)，共57頁(yè)。0.5~1.0第二十七頁(yè)，共57頁(yè)。第二十八頁(yè)，共57頁(yè)。第二十九頁(yè)，共57頁(yè)。第三十頁(yè)，共57頁(yè)。第三十一頁(yè)，共57頁(yè)。第三十二頁(yè)，共57頁(yè)。第三十三頁(yè)，共57頁(yè)。第三十四頁(yè)，共57頁(yè)。第三十五頁(yè)，共57頁(yè)。第三十六頁(yè)，共57頁(yè)。第三十七頁(yè)，共57頁(yè)。類(lèi)藥5規(guī)則類(lèi)藥五原則，是輝瑞公司資深藥物化學(xué)家ChristopherA.Lipinski在1997年提出的篩選類(lèi)藥分子的五條基本法則，符合Lipinski規(guī)則的化合物會(huì)有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過(guò)程中會(huì)有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。類(lèi)藥五原則（ruleoffive）也稱(chēng)為L(zhǎng)ipinski規(guī)則，其內(nèi)容如下：一個(gè)小分子藥物中要具備以下性質(zhì)

1.分子量小于500；

2.氫鍵給體數(shù)目小于5；3.氫鍵受體數(shù)目小于10；4.脂水分配系數(shù)小于5；

5.可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過(guò)10個(gè)。第三十八頁(yè)，共57頁(yè)。類(lèi)藥5規(guī)則在長(zhǎng)期的實(shí)踐過(guò)程中，藥物化學(xué)家們對(duì)Lipinski規(guī)則作出簡(jiǎn)化，形成“四規(guī)則”和“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時(shí)仍然被稱(chēng)作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為5或500。簡(jiǎn)化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進(jìn)一步去掉了對(duì)氫鍵受體數(shù)量的限制。這是根據(jù)口服藥物總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)型規(guī)律，是小分子藥物設(shè)計(jì)的有效指導(dǎo)原則。第三十九頁(yè)，共57頁(yè)。脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)（lipo-hydropartitioncoefficient）為化合物在脂相和水相間達(dá)到平衡時(shí)的濃度比值，通常是以化合物在有機(jī)相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)親脂性或疏水性，而易溶于水的現(xiàn)象稱(chēng)為親水性脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機(jī)相中濃度Co，在水相的濃度Cw

第四十頁(yè)，共57頁(yè)。脂水分配系數(shù)(cont.)Sincethedifferencesareusuallyonaverylargescale,Log10(P)isused.OH1-octanolOHHwater第四十一頁(yè)，共57頁(yè)。第四十二頁(yè)，共57頁(yè)?；诿芏确汉碚撆c蛋白模型的流感病毒抑制劑的設(shè)計(jì)第四十三頁(yè)，共57頁(yè)。Neuraminidases

cleavehostreceptorshelpreleaseofnewvirions第四十四頁(yè)，共57頁(yè)。流感病毒神經(jīng)氨酸酶與抑制劑的復(fù)合物第四十五頁(yè)，共57頁(yè)。第四十六頁(yè)，共57頁(yè)。基于密度泛函與蛋白模型的方法傳統(tǒng)力場(chǎng)計(jì)算方法：缺點(diǎn)：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點(diǎn)：速度快。傳統(tǒng)量子力學(xué)方法：缺點(diǎn)：速度慢，體系小，沒(méi)有被廣泛應(yīng)用；優(yōu)點(diǎn)：精度高；基于蛋白模型與密度泛函的方法：簡(jiǎn)化計(jì)算體系，提高計(jì)算精度；第四十七頁(yè)，共57頁(yè)。蛋白模型方法的應(yīng)用

－流感病毒抑制劑的設(shè)計(jì)流感病毒的危害性：傳染性強(qiáng)；威脅生命安全，例如H5N1、H1N1。神經(jīng)氨酸酶流感藥物：扎那米韋(Zanamivir)、奧塞米韋(Oseltamivir)。新型流感病毒抑制劑的必要性：抗藥性的新變異病毒的出現(xiàn)；提高藥效。第四十八頁(yè)，共57頁(yè)。蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDB:1FKG）受體蛋白質(zhì)模型（~400個(gè)原子）DFT方法優(yōu)化各項(xiàng)構(gòu)型（蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體）計(jì)算各項(xiàng)能量受體蛋白與配體的相互作用能判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱配體設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDBcode:1FKG）受體蛋白質(zhì)模型（~400個(gè)原子）DFT方法優(yōu)化各項(xiàng)構(gòu)型（蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體）計(jì)算各項(xiàng)的能量受體蛋白與配體的相互作用能判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱配體設(shè)計(jì)研究方法第四十九頁(yè)，共57頁(yè)。FKBP12與抑制劑的復(fù)合物thebindingpocketofFKBP12第五十頁(yè)，共57頁(yè)。FKBP12與抑制劑的復(fù)合物

DFT結(jié)果第五十一頁(yè)，共57頁(yè)。FKBP12與抑制劑的復(fù)合物

Autodock結(jié)果第五十二頁(yè)，共57頁(yè)。第五十三頁(yè)，共57頁(yè)。基于奧塞米韋(Oseltamivir)的抑制劑設(shè)計(jì)

已設(shè)計(jì)了5個(gè)化合物，其活性約為奧塞米韋的1