抗心律失常藥物的安全性問題及穩(wěn)心顆粒治療中的優(yōu)勢課件

抗心律失常中藥穩(wěn)心顆粒的優(yōu)勢

及國外研究新進(jìn)展

北京大學(xué)人民醫(yī)院郭繼鴻抗心律失常藥物的安全性問題

及穩(wěn)心顆粒治療中的優(yōu)勢

北京大學(xué)人民醫(yī)院郭繼鴻主要內(nèi)容1、抗心律失常西藥面臨的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)2、中藥穩(wěn)心顆粒的應(yīng)用與安全性的優(yōu)勢3、國際研究穩(wěn)心顆粒最新成果主要內(nèi)容抗心律失常藥物的作用及安全性膜片鉗與離子通道步長穩(wěn)心顆粒的抗心律失常作用及安全性優(yōu)勢心律失常的治療1.藥物治療2.非藥物治療（1）興奮與刺激迷走神經(jīng)（2）電學(xué)：①起搏器：根治緩慢性治療快速性②除顫：體外手動(dòng)：DC

體外自動(dòng)：AED

穿戴式：WCD

體內(nèi)自動(dòng)：ICD③消融術(shù)：射頻、冷凍、超聲…….

根治某些快速心律失常（3）外科興奮和刺激迷走神經(jīng)終止室顫的除顫技術(shù)DC（手動(dòng)除顫：體外）ICD（自動(dòng)除顫：體內(nèi)）AED（自動(dòng)除顫：公共）WCD（自動(dòng)除顫：穿戴）心律失常的治療正確的電極位置1947年，體外手動(dòng)除顫開始應(yīng)用ICD是人類控制和征服猝死艱難曲折道路上的一座豐碑。先驅(qū)者M(jìn)irowski的開拓性工作永遠(yuǎn)被世人懷念。1980年2月4日，第一臺ICD置入人體Dr.MichelMirowski1924-1990

二.體內(nèi)自動(dòng)除顫（ICD）猝死與AED、WCD目擊者發(fā)現(xiàn)猝死迅速取到AED貼好電極片AED語音提示指導(dǎo)操作猝死與AED、WCD2000年克林頓推廣AED技術(shù)猝死與AED、WCD2000年克林頓推廣AED技術(shù)消防隊(duì)30%警車49%公共場所69%賭場74%芝加哥1.8%國家平均值5%NoAEDAED猝死與AED、WCD三.AED：公眾體外自動(dòng)除顫器為挽救大量的院外猝死，AED應(yīng)運(yùn)而生，AED是體外自動(dòng)除顫器，其安置于公共場所，供公眾搶救猝死者使用。1999年FDA批準(zhǔn)AED應(yīng)用猝死與AED、WCD猝死與AED、WCD背部除顫電極胸前除顫電極除顫和監(jiān)測器感知電極感知/除顫電極穿在上身除顫器主機(jī)跨在腰間氣囊加壓電極貼緊，釋放導(dǎo)電糊病人意識清醒手動(dòng)終止除顫猝死與AED、WCD2002年被FDA批準(zhǔn)正式應(yīng)用于臨床猝死與AED、WCD1.醫(yī)生手動(dòng)除顫（1947）

3.公眾自動(dòng)除顫(AED)

（1999）4.穿戴式除顫（WCD）（2002）2.體內(nèi)自動(dòng)除顫（ICD）（1980）除顫征服猝死猝死與AED、WCD1999年以后FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用體外自動(dòng)除顫器心律失常的治療心律失常的藥物治療抗心律失常藥物VaughanWilliams分類法類別機(jī)制藥物Ⅰ阻斷鈉通道（向內(nèi)）利多卡因、心律平Ⅱ阻斷b受體倍他樂克Ⅲ阻斷鉀通道（向外）胺碘酮Ⅳ阻斷鈣通道（向內(nèi)）異搏定局限性：VaughanWilliams分類方法的資料來源于單細(xì)胞微電極記錄、全細(xì)胞的電壓鉗制和膜片鉗，較簡單的顯示了這些藥物在正常組織中如何調(diào)節(jié)離子通道的傳導(dǎo)性的。相對于體內(nèi)的電生理作用來說，所能夠提供的信息是貧乏的。CAST試驗(yàn)：心律失常藥物抑制試驗(yàn)背景：急性心梗室性心律失常發(fā)生率80%-100%，并增加心梗死亡率。醫(yī)生常用藥物控制頻發(fā)室早，希望降低死亡率。這一作法是否合理需要驗(yàn)證目的：通過抗心律失常藥物治療，減少心?；颊呤倚栽绮八劳雎手鞒郑好绹姆窝翰⊙芯克?4個(gè)中心方法：多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對照預(yù)計(jì)時(shí)間：10年3.Ⅰ類抗心律失常藥物受到質(zhì)疑心律失常的藥物治療CAST試驗(yàn)：心律失常藥物抑制試驗(yàn)

A.預(yù)試驗(yàn)：1983-1986年，證實(shí)抗心律失常藥物的有效性

B.正式試驗(yàn)：1987-1992年，證實(shí)是否降低死亡率預(yù)試驗(yàn)（1983-1986）

藥物:英卡胺、氟卡胺、乙嗎噻嗪、丙咪嗪入組：①心梗后6-60天；②<75歲；③EF>20%；④室早>10次/h或短陣室速

3.Ⅰ類抗心律失常藥物受到質(zhì)疑心律失常的藥物治療CAST試驗(yàn)：心律失常藥物抑制試驗(yàn)

正式試驗(yàn)（1987-1992年）

藥物:英卡胺、氟卡胺、乙嗎噻嗪入組：①心梗后6d-2年；②<80歲；③EF值：6-90d≦55%，90d–2年<40%④室早>6次/h或短陣室速(<15次)

結(jié)果：（1）入組人數(shù)：1455例（2）CASTI：1989年4月公布中期試驗(yàn)結(jié)果（英卡胺和氟卡胺）死亡率7.7%vs3%，英卡胺、氟卡胺停止試驗(yàn)（3）CASTII：1991年8月公布中期試驗(yàn)結(jié)果（乙嗎噻嗪）死亡率2.3%vs0.3%，乙嗎噻嗪停止試驗(yàn)結(jié)論：I類抗心律失常藥物能有效控制心梗后室早，卻明顯增加死亡率

3.Ⅰ類抗心律失常藥物受到質(zhì)疑心律失常的藥物治療CAST試驗(yàn)影響與評價(jià)：（1）CAST試驗(yàn)的意外結(jié)果震驚中外，是心臟病學(xué)史的里程碑，也是心律失常藥物治療領(lǐng)域安全性研究最重要的事件之一。（2）藥物增加死亡率的機(jī)制至今不清，可能與負(fù)性肌力、致命性心律失常有關(guān)（3）美國FDA規(guī)定：I類藥物不能用于心梗后無癥狀的室性心律失?；颊?，僅限于治療威脅生命的惡性室性心律失常

抗心律失常藥物，尤其是I類藥物臨床應(yīng)用的安全性受到了質(zhì)疑與挑戰(zhàn)3.Ⅰ類抗心律失常藥物受到質(zhì)疑心律失常的藥物治療CAST試驗(yàn)后的幾項(xiàng)藥物試驗(yàn)結(jié)果相似IMPACT試驗(yàn)：美西律治療心梗病人心律失常時(shí)，隨訪12個(gè)月中死亡率7.6%，明顯高于安慰劑組（4.8%）。提示：

1.評價(jià)抗心律失常藥物的療效不僅要看急性短期療效，還要重視遠(yuǎn)期預(yù)后（死亡率等）。種類多時(shí)間長經(jīng)驗(yàn)多

※2.藥物治療的天平似乎向Ⅲ類抗心律失常藥物傾斜III類I類種類少時(shí)間短經(jīng)驗(yàn)少質(zhì)疑！3.Ⅰ類抗心律失常藥物受到質(zhì)疑心律失常的藥物治療CAST試驗(yàn)后的幾項(xiàng)藥物試驗(yàn)結(jié)果相似IMPACT試驗(yàn)：美西律治療心梗病人心律失常時(shí)，隨訪12個(gè)月中死亡率7.6%，明顯高于安慰劑組（4.8%）。種類多時(shí)間長經(jīng)驗(yàn)多

III類I類種類少時(shí)間短經(jīng)驗(yàn)少質(zhì)疑！3.Ⅰ類抗心律失常藥物受到質(zhì)疑心律失常的藥物治療提示：

1.I類抗心律失常藥物增加了無癥狀性心律失常和缺血性患者的死亡率※2.藥物治療的天平似乎向Ⅲ類抗心律失常藥物傾斜

種類多時(shí)間長經(jīng)驗(yàn)多III類I類種類少時(shí)間短經(jīng)驗(yàn)少質(zhì)疑！III類藥物的優(yōu)勢無負(fù)性血流動(dòng)力學(xué)的作用對心房、心室組織均有作用可靜脈也可口服種類多時(shí)間長經(jīng)驗(yàn)多III類I類種類少時(shí)間短經(jīng)驗(yàn)少質(zhì)疑！膜片鉗與離子通道膜片鉗80年代心臟細(xì)胞電生理學(xué)標(biāo)志性進(jìn)展1.分離單細(xì)胞技術(shù)2.膜片鉗技術(shù)這兩項(xiàng)進(jìn)展的結(jié)果使人們（1）在單一成活的心肌細(xì)胞上觀察整個(gè)細(xì)胞的電活動(dòng)（2）在細(xì)胞膜的單一離子通道上直接記錄該通道的電流，所得信息要比經(jīng)典的微電極記錄資料準(zhǔn)確可靠，為此1992年，膜片鉗技術(shù)的兩位主要發(fā)明者獲Noble生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)膜片鉗ErwinNeher(1944年生于德國蘭茨貝格)和BertSakman70年代發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜單離子通道，開創(chuàng)膜片鉗技術(shù)1992年Nobel生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)一、膜片鉗的概念

膜片鉗技術(shù)是記錄離子通道的離子流的技術(shù)，其反映細(xì)胞膜上單一（或多個(gè)）離子通道的離子跨膜活動(dòng)。能對跨過離子通道的微小離子流做動(dòng)態(tài)或靜態(tài)的觀察

膜片鉗二、膜片鉗工作原理用尖端光潔、直徑約0.5~3μm的玻璃微電極吸附細(xì)胞膜而不刺入膜片鉗二、膜片鉗工作原理在微電極另一端施加負(fù)壓，將小片膜吸入電極尖端的纖細(xì)開口吸附的小片膜上只包含一個(gè)或幾個(gè)通道膜片鉗二、膜片鉗工作原理在微電極尾端的測量儀可測量出單一開放通道的電流或電導(dǎo)對離子通道的特點(diǎn)與功能進(jìn)行研究膜片鉗5.對離子通道的特點(diǎn)與功能進(jìn)行研究膜片鉗膜片鉗5.對離子通道的特點(diǎn)與功能進(jìn)行研究（單細(xì)胞鉀、鈉離子通道的激活）膜片鉗5.對離子通道的特點(diǎn)與功能進(jìn)行研究（雙心肌細(xì)胞間電傳導(dǎo)）膜片鉗膜片鉗吸附的種類膜片鉗

膜片鉗技術(shù)的問世使各種心電現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制的解釋上升到分子水平

洛克非勒大學(xué)的RoderickMacKinnon1998年元旦前夜繪出世界第一張鉀通道三維結(jié)構(gòu)圖；霍普金斯大學(xué)的PeterAgre發(fā)現(xiàn)水通道2003年Nobel生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)離子通道一、離子通道概念離子通道是細(xì)胞膜上一種跨膜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，它跨越雙層脂膜，具有離子通過的高度選擇性。離子通道二、離子通道的特性1．選擇性：

優(yōu)先讓某種離子通過，另一些離子不容易通過的特性。影響因素：①通道直徑與離子直徑：只有通道最小直徑大于某離子直徑時(shí)，該離子才可能通過。②通道中組成親水通道的電荷數(shù)量：有較多的正電荷時(shí)，則正離子不易通過，反之負(fù)離子不易通過。離子通道二、離子通道的特性2．開關(guān)特性

通道存在開放和關(guān)閉兩種狀態(tài)，由控制閘門決定，閘門的變化使通道開放或關(guān)閉的過程稱為門控。多數(shù)情況時(shí)，離子通道關(guān)閉，只在一定條件下開放。由關(guān)閉轉(zhuǎn)為開放的過程稱為激活

由開放轉(zhuǎn)為關(guān)閉的過程稱為失活

離子通道四、離子通道的分類根據(jù)離子通道選擇性分為鈉通道鉀通道鈣通道氯通道各種通道又分為若干亞型離子通道四、離子通道的分類根據(jù)通道開放的影響條件分為電壓依賴性配體門控性機(jī)械敏感性電壓依賴性通道最為常見。離子通道不同濃度的甘松對兔心室肌細(xì)胞鈉電流的阻滯作用

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制不同濃度甘松對兔心室肌細(xì)胞鈣電流的影響

對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制對心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流Ik的影響

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制步長穩(wěn)心顆粒的抗心律失常作用中藥穩(wěn)心顆粒的應(yīng)用與安全性的優(yōu)勢內(nèi)容提要穩(wěn)心顆粒的研發(fā)歷程穩(wěn)心顆粒的組方及中醫(yī)理論穩(wěn)心顆粒的適應(yīng)證穩(wěn)心顆粒的給藥方法及用藥原則穩(wěn)心顆粒的作用機(jī)制穩(wěn)心顆粒的臨床療效穩(wěn)心顆粒的安全性評價(jià)

一、研發(fā)歷程二、組方及中醫(yī)理論穩(wěn)心顆粒研發(fā)歷程1.1987年穩(wěn)心顆粒成為中國中醫(yī)藥研究院及國家“八五”功關(guān)課題，至今研發(fā)歷史已達(dá)20年。2.1996年穩(wěn)心顆粒通過了國家“八五”攻關(guān)驗(yàn)收與鑒定，達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平－十年磨一劍3.近年來獲得了國內(nèi)外高度評價(jià)，并進(jìn)入

《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》。組方及中醫(yī)理論穩(wěn)心顆粒組方

黨參、黃精、三七、琥珀、甘松中醫(yī)理論本品是借鑒古方“心動(dòng)悸”“脈結(jié)代”，炙甘草湯主治之旨，以調(diào)節(jié)機(jī)體氣血，穩(wěn)定心悸之法，益氣寧心，活血復(fù)脈，虛實(shí)兼顧，反復(fù)篩選研制而成的臨床驗(yàn)方。組方及中醫(yī)理論穩(wěn)心顆粒組方

黨參、黃精、三七、琥珀、甘松中醫(yī)理論本品是借鑒古方“心動(dòng)悸”“脈結(jié)代”，炙甘草湯主治之旨，以調(diào)節(jié)機(jī)體氣血，穩(wěn)定心悸之法，益氣寧心，活血復(fù)脈，虛實(shí)兼顧，反復(fù)篩選研制而成的臨床驗(yàn)方。組方及中醫(yī)理論穩(wěn)心顆粒組方

黨參、黃精、三七、琥珀、甘松中醫(yī)理論本品是借鑒古方“心動(dòng)悸”“脈結(jié)代”，炙甘草湯主治之旨，以調(diào)節(jié)機(jī)體氣血，穩(wěn)定心悸之法，益氣寧心，活血復(fù)脈，虛實(shí)兼顧，反復(fù)篩選研制而成的臨床驗(yàn)方。三、穩(wěn)心顆粒的適應(yīng)證適應(yīng)證

房性早搏室性早搏竇性心動(dòng)過速心臟神經(jīng)官能癥病毒性心肌炎、冠心病、心衰合并心律失常四、給藥方法及用藥原則給藥方法常用劑量

1袋（9g），一日3次較大劑量（病情較重者）

2袋（18g)，一日3次。有無糖劑型，適合糖尿病患者服用1.單獨(dú)服用：良性、功能性心律失?；颊撸?.聯(lián)合用藥：嚴(yán)重心律失?；颊?，可和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類抗心律失常藥物合用，合用時(shí)藥物可減量。3.替代西藥：西藥減量時(shí)，加服步長穩(wěn)心顆粒；病情穩(wěn)定后，單獨(dú)服用步長穩(wěn)心顆粒；4.轉(zhuǎn)復(fù)房顫：可與胺碘酮等藥物合用，減少胺碘酮用量；用藥原則5.射頻術(shù)后：長期服用，減少癥狀。6.更年期綜合征：服用谷維素、安定時(shí)，加服穩(wěn)心顆粒，提高療效。7.心肌炎：確診心肌炎者，加服穩(wěn)心顆粒，可有效減少心律失常的發(fā)生，副作用小。用藥原則

五、穩(wěn)心顆粒的作用機(jī)制

1.穩(wěn)心顆粒對烏頭堿誘發(fā)的心律失常的預(yù)防作用表一對烏頭堿誘發(fā)的心律失常預(yù)防的作用

組別劑量相當(dāng)成人給藥心律失常（分）

g/kg用量倍數(shù)途徑開始時(shí)間持續(xù)時(shí)間水對照組灌胃8.30±4.88114.50±37.26大劑量組1820灌胃39.82±28.39**71.27±31.20*小劑量組4.55灌胃16.20±7.74*91.40±34.92苯妥英鈉組0.110灌胃10.50±6.3393.50±38.68*與對照組比，t-檢驗(yàn)p<0.05,**p<0.01結(jié)論：對烏頭堿誘發(fā)的心律失常有明顯的預(yù)防作用，大小不同劑量組比對照組心律失常開始時(shí)間分別延長4.79倍和1.9倍，持續(xù)時(shí)間各縮短37.99%和20.18%，療效優(yōu)于苯妥英鈉。預(yù)防實(shí)驗(yàn)性心律失常穩(wěn)心顆粒對氯化鋇引起的心律失常的預(yù)防作用表二對氯化鋇引起的心律失常的預(yù)防作用組別劑量途徑心律失常延續(xù)時(shí)間（分）p值水對照組灌胃50.50±31.55大劑量組18g/kg灌胃18.96±8.57<0.05小劑量組4.5g/kg灌胃31.89±18.63利多卡因組5mg/kg注射18.22±20.57<0.05預(yù)防實(shí)驗(yàn)性心律失常結(jié)論：能明顯預(yù)防氯化鋇所致的心律失常，其中：大劑量組心律失常發(fā)作的持續(xù)時(shí)間比對照組縮短62.4%，療效與利多卡因相似。預(yù)防實(shí)驗(yàn)性心律失常穩(wěn)心顆粒對腎上腺素引起心律失常的預(yù)防作用表三對腎上腺素引起心律失常的預(yù)防作用組別劑量心律失常（分）

g/kg開始時(shí)間持續(xù)時(shí)間水對照組0.80±1.40315.7±200.3大劑量組187.60±6.79*242.2±170.6小劑量組4.55.15±4.46*285.4±187.4苯妥英納組0.117.10±22.53*163.6±161.7*與對照組比，t-檢驗(yàn)p<0.05結(jié)論：能夠預(yù)防腎上腺素誘發(fā)的心律失常，穩(wěn)心顆粒劑大小劑量組心律失常開始時(shí)間較對照組各延遲9.5倍、6.4倍；持續(xù)時(shí)間各縮短23.28%、9.60%，但療效不如苯妥英納。研究方法1.分離兔單個(gè)心室肌細(xì)胞2.應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)：研究甘松提取物對家兔心室肌細(xì)胞鈉、鈣、鉀通道的作用；穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制不同濃度的甘松對兔心室肌細(xì)胞鈉電流的阻滯作用

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制

甘松提取物對鈉電流I-V曲線的影響

對照組5g/L10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制不同濃度甘松對兔心室肌細(xì)胞鈣電流的影響

對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制甘松對兔心室肌細(xì)胞鈣電流I-V曲線的影響

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制對心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流Ik的影響

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制對心室肌細(xì)胞瞬間外向鉀電流Ito的影響

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制

甘松提取物對鈉、鈣、鉀通道具有濃度依賴性阻滯作用，證實(shí)穩(wěn)心顆粒具有I類、III類、IV類多種抗心律失常藥物作用。結(jié)論穩(wěn)心顆粒作用的離子機(jī)制六、穩(wěn)心顆粒的臨床療效方法1.停用所用抗心律失常藥物5個(gè)半衰期穩(wěn)心顆粒：1包，3次/日心律平:150-200mg,一日三次2.評價(jià)指標(biāo)常規(guī)及24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖血生化、血常規(guī)、便常規(guī)穩(wěn)心顆粒臨床療效與心律平比較穩(wěn)心顆粒臨床療效1.穩(wěn)心顆粒與心律平臨床癥狀緩解的有效率2.穩(wěn)心顆粒與心律平對心電圖記錄到的心律失常療效穩(wěn)心顆粒臨床療效3.穩(wěn)心顆粒與心律平對Holter記錄到的心律失常療效穩(wěn)心顆粒臨床療效4.穩(wěn)心顆粒對Holter記錄的房早、室早的療效穩(wěn)心顆粒臨床療效臨床多中心研究的結(jié)果：①臨床癥狀有效率94.87％

②心電圖心律失常有效率84.62％

③Holter心律失常有效率74.67％

④各種療效等于、甚至優(yōu)于心律平穩(wěn)心顆粒臨床療效研究方法：心衰患者81例，伴室性心律失常隨機(jī)分為兩組。

A.穩(wěn)心顆粒組：43例，男23例，女20例，平均年齡69.21±23.57歲；B.胺碘酮組：38例，男24例，女14例，平均年齡64.61±22.34歲；（經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組具有可比性）與胺碘酮比較穩(wěn)心顆粒臨床療效

給藥方法：A穩(wěn)心顆粒組：穩(wěn)心顆粒9g3次/日，1-2

周療效不佳者改為18g3次/日；B胺碘酮組：胺碘酮0.23次/日，5-7天后逐漸減量至0.21次/日；觀察期四周。穩(wěn)心顆粒臨床療效

觀察指標(biāo)：

①試驗(yàn)前及用藥第四周行心電圖、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、胸片、，甲狀腺功能、肝、腎功能、電解質(zhì)觀察患者生命體征及藥物不良反應(yīng)。

②評價(jià)兩藥對室性心律失常的療效，不良反應(yīng)及心功能的影響。穩(wěn)心顆粒臨床療效（p﹥0.05）總有效率1.穩(wěn)心顆粒和胺碘酮對心律失?？偟挠行史€(wěn)心顆粒臨床療效改善2級以上改善1級無效總有效率穩(wěn)心顆粒組胺碘酮組35.71%61.91%2.38%97.62%29.41%61.77%8.82%91.18%2.穩(wěn)心顆粒和胺碘酮對心功能改善的有效率（p﹥0.05）穩(wěn)心顆粒臨床療效組別副反應(yīng)穩(wěn)心組(n=43)胺碘酮組(n=37)竇性靜止食欲差惡心嘔吐肝功能損害甲狀腺功能異常0210020121總發(fā)生率（%）6.98%18.92%*

與胺碘酮副反應(yīng)發(fā)生率的比較注：兩組相比較副反應(yīng)發(fā)生率存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p﹤0.05）穩(wěn)心顆粒臨床療效

結(jié)論穩(wěn)心顆粒是心衰伴室性心律失?；颊咻^為理想的藥物，療效與胺碘酮相仿穩(wěn)心顆粒的服用能起到心衰治療的協(xié)同作用。穩(wěn)心顆粒臨床療效穩(wěn)心顆粒的安全性評價(jià)

1.急性毒性試驗(yàn)（1）方法：一次性灌胃給藥劑量80g/kg時(shí)，未測出LD50，一日3次灌胃給藥，累計(jì)最大耐受量為208g/kg，（2）結(jié)果：相當(dāng)于成人用量的231.1倍時(shí)，小鼠無1例死亡穩(wěn)心顆粒的安全性2.慢性毒性試驗(yàn)

(1)方法：按成人量的40、25、10倍,連續(xù)給藥90天和停藥14天后

(2)觀察:動(dòng)物一般狀態(tài)、體重、外周血像、肝腎功能及內(nèi)臟病理學(xué)檢查，

(3)結(jié)果：未見任何毒性反應(yīng)，證明該藥一般劑量的長期服用安全可靠。穩(wěn)心顆粒的安全性副反應(yīng)穩(wěn)心組(n=43)胺碘酮組(n=37)竇性靜止食欲差惡心嘔吐肝功能損害甲狀腺功能異常0210020121總發(fā)生率（%）6.98%18.92%*

與胺碘酮副反應(yīng)發(fā)生率的比較注：兩組相比較副反應(yīng)發(fā)生率存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p﹤0.05）穩(wěn)心顆粒的安全性穩(wěn)心顆粒為什么對多種心律失常有著持續(xù)而穩(wěn)定的作用？因?yàn)榉€(wěn)心顆粒有著多種離子通道的抑制作用，才使其成為一個(gè)作用穩(wěn)定廣譜抗心律失常藥物。安全性特性由于穩(wěn)心顆粒是一個(gè)中藥組方，其本質(zhì)是天然藥物而不是一個(gè)化學(xué)合成藥，其臨床應(yīng)用的優(yōu)勢潛力頗大。其不僅服用方便，更重要的是毒副作用小，急性、毒性試驗(yàn)的結(jié)果表明，受試動(dòng)物給藥累計(jì)最大耐受量是人體用量的230倍。而服用方法上，可以單獨(dú)服用、與西藥聯(lián)合應(yīng)用等。穩(wěn)心顆粒國際研究

的最新成果國際研究穩(wěn)心顆粒最新成果題目：步長穩(wěn)心顆?？剐穆墒СＷ饔眉鞍踩?/p>

發(fā)表雜志：Wangetal:Pharmacology&Therapeutics2008;inpress;

結(jié)果：延長心肌有效不應(yīng)期(鈉,鉀通道阻滯);抑制觸發(fā)活動(dòng)

(抑制晚鈉電流);較高濃度減少跨室壁復(fù)極離散度(抑制晚鈉電流)結(jié)論：

穩(wěn)心顆粒安全性強(qiáng)，致心律失?？赡苄院苄〉谝豁?xiàng)研究新進(jìn)展：抑制晚鈉電流P&T-PharmacologyandTherapeutics(藥理學(xué)和治療學(xué),SCI編號1409)IF(影響因子):8.6第一位JPT-JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(美國藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志,SCI編號1101)IF(影響因子):3.5

第二位影響因子就是影響力的大小國際頂級藥學(xué)雜志：穩(wěn)心顆粒抗心律失常顯效安全穩(wěn)心顆粒國際研究的最新成果穩(wěn)心顆粒低濃度輕度延長動(dòng)作電位

(QT)

較高濃度減少Tp-e心內(nèi)膜動(dòng)作電位心電圖穩(wěn)心顆粒國際研究的最新成果穩(wěn)心顆粒抑制晚(Late)鈉電流對照C2C3穩(wěn)心顆粒國際研究的最新成果鈉電流抑制病理性增強(qiáng)的晚鈉電流的西藥：1.胺碘酮：2.利多卡因3.雷諾嗪藥物高濃度藥物晚鈉電流1、定義：峰電位后持續(xù)的內(nèi)向鈉流（INaL）2、特點(diǎn)：

（1）持續(xù)時(shí)間長（10~100ms）（2）電流弱，占INa（峰電流）0.1%，（3）屬于INa的慢失活成分3、作用：與2相平臺期相關(guān)，可增加細(xì)胞內(nèi)鈉，提升Ca2+，與正性肌力有關(guān)INaL為INa的慢失活成分，A.正常INaLB.缺血后INa增加鈉電流晚鈉峰鈉峰鈉晚鈉4、ACS時(shí)晚鈉電流病理性增強(qiáng)：

原因：心肌缺血及再灌注可導(dǎo)致晚鈉電流增強(qiáng)題目：穩(wěn)心顆?？剐穆墒С５挠行院桶踩匝芯?雜志：

JElectrocardiol2008;inpress作者：嚴(yán)干新（杰弗遜大學(xué)醫(yī)學(xué)院MainLineHealth心臟中心）結(jié)果：較高濃度減少跨室壁復(fù)極離散度(抑制晚鈉電流)結(jié)論：穩(wěn)心顆粒安全性強(qiáng)，致心律失?？赡苄院苄H心臟電生理學(xué)家穩(wěn)心顆粒國際研究的最新成果

心室肥厚,心室衰竭,心肌缺血等使晚(Late)鈉電流增強(qiáng)

晚(Late)鈉電流增強(qiáng)的有害作用1.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(SR)鈣超負(fù)荷會(huì)發(fā)生自發(fā)性鈣釋放進(jìn)而引起鈉鈣交換(內(nèi)向電流):遲后除極(DAD)2.晚(Late)鈉電流增強(qiáng)本身可使動(dòng)作電位復(fù)極延長:早后除極(EAD)3.細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)異常可產(chǎn)生交替T波穩(wěn)心顆粒國際研究的最新成果心室肥厚及衰竭晚(Late)鈉電流增加導(dǎo)致交替性T波及觸發(fā)活動(dòng)

心電圖心外膜動(dòng)作電位心內(nèi)膜動(dòng)作電位收縮力穩(wěn)心顆粒國際研究的最新成果Brugada綜合征J波形成機(jī)制右室心外膜的Ito（瞬間外向鉀電流）變大，與心外膜2相電位差加大而形成該J波可偽似r’波而形成類右束支阻滯圖形，但實(shí)質(zhì)是復(fù)極異常的結(jié)果第二項(xiàng)研究新進(jìn)展：抑制Ito電流

心內(nèi)膜心外膜右室單相動(dòng)作電位J波形成的細(xì)胞機(jī)制相同：Ito電流的介導(dǎo)ActionPotentialsEndoEpiEpiSubendo(Mcells)J波Ito介導(dǎo)的動(dòng)作電位切跡心外膜心外膜心內(nèi)膜心內(nèi)膜下動(dòng)作電位J波形成的細(xì)胞機(jī)制Ito電流介導(dǎo)外膜內(nèi)膜動(dòng)作電位心電圖J波綜合征心電圖有J波的一組臨床疾病，有發(fā)生多形性室速及室顫的傾向，包括：Brugada綜合征早復(fù)極綜合征特發(fā)性室顫急性心肌梗死

Brugada綜合征藥物治療1、禁忌類的藥物Ic類抗心律失常藥（氟卡尼、普洛帕酮）Ia類藥物禁用普魯卡因胺禁用丙比胺2、應(yīng)用無效的藥物胺碘酮－沒有保護(hù)作用β受體阻滯劑－沒有預(yù)防作用3、有效藥物特異性Ia類藥物：奎尼丁、替地沙米：阻滯Ito，奎尼丁1200-1500mg/天提高L型鈣電流的藥物：β受體激動(dòng)劑（異丙腎）最近出現(xiàn)的新藥：磷酸二酯酶III抑制劑（西洛他唑）穩(wěn)心顆粒有可能治療Ito電流增強(qiáng)的心律失常穩(wěn)心顆粒的最大優(yōu)勢穩(wěn)心顆粒最大優(yōu)勢是其為中藥組方；其有中醫(yī)理論下的多重作用：例如其不僅有益氣寧心的局部作用，還有調(diào)節(jié)機(jī)體氣血，活血復(fù)脈的整體作用；穩(wěn)心顆粒對有心臟神經(jīng)官能癥，更年期綜合征等患者的功能性心律失常，對老年、兒童心肌炎患者伴有的心律失常有良好的兼治作用。1、穩(wěn)心顆粒是國內(nèi)第一個(gè)經(jīng)心肌細(xì)胞電生理證實(shí)其作用機(jī)制的抗心律失常藥。2、心肌細(xì)胞電生理研究證實(shí)穩(wěn)心顆粒有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物、對Na＋、K＋、Ca2＋離子通道均有阻斷作用。3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明穩(wěn)心顆粒對烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常有預(yù)防作用。小結(jié)4.臨床多中心及單中心研究結(jié)果證明，其對各種早搏，對室性、室上性心律失常、心房顫動(dòng)降低心室率等多種心律失常均有明顯療效（總有效率94.87%)，其療效與心律平、胺碘酮相似，是一個(gè)臨床療效明顯的廣譜抗心律失常藥。5.由于該復(fù)合中藥有中醫(yī)理氣止痛、醒脾健胃的作用，有西醫(yī)中樞鎮(zhèn)靜，平滑肌松弛等作用，因此其對臨床功能性心律失常有較好療效，尚有改善心功能，用于心衰伴心律失常患者的治療。小結(jié)小結(jié)6、穩(wěn)心顆粒的另一強(qiáng)的優(yōu)勢在于其安全、副作用少，有效治療劑量低，更加適合老年患者、兒童心肌炎伴心律失?；颊叩膽?yīng)用?？傊€(wěn)心顆粒能廣譜、有效的治療多種心律失常，不僅改善臨床癥狀，還能提高患者的生活質(zhì)量，是臨床應(yīng)當(dāng)提倡應(yīng)用的一個(gè)藥物。小結(jié)1、抗心律失常西藥面臨的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)2、中藥穩(wěn)心顆粒的應(yīng)用與安全性的優(yōu)勢3、國際研究穩(wěn)心顆粒最新成果謝謝！丹紅注射液介紹《本草綱目》載：丹參活血，并能破宿血，生新血；《名醫(yī)別錄》稱丹參有養(yǎng)血之功?！侗静菥V目》載，紅花“活血潤燥，止痛散腫，通經(jīng)”丹參味苦性微寒，為主藥；紅花味辛性溫，為輔藥。二藥皆入心、肝經(jīng)，二藥相輔祛瘀生新，除邪而不傷正血性屬陰，得溫則行、遇冷則凝。丹參性微寒，輔以紅花，借其溫性以助消散淤血，溫運(yùn)血行，共奏活血通絡(luò)，祛瘀生新之功丹參為沉降之物，紅花為升浮之品。唐代名醫(yī)王冰曰“升無所不降，降無所不升，無出則不入，無入則不出。”二藥同用，一升一降，內(nèi)外通和，行氣活血之功尤為顯著方解缺血性疾病改善微循環(huán)穩(wěn)定和消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

對血管平滑肌的舒張作用

作用機(jī)制步長倍通有效對抗冠心病

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，p<0.01，有顯著性差異，丹紅組總體療效優(yōu)于對照組以往研究。。。。。心絞痛療效比較丹紅聯(lián)合治療腦心通效果更佳治療組(腦心通和丹紅聯(lián)用）和對照組丹紅與腦心通聯(lián)合用藥可減少腦梗死患者血清TNF一和hs—CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量！肖家平．李強(qiáng).丹紅注射液與腦心通膠囊聯(lián)合用藥對腦梗死患者血清超敏c反應(yīng)蛋白及TNF一0[濃度變化的影響.2009年6月第16卷第12期功能主治用法用量禁忌注意事項(xiàng)10ml/支簡短處方資料規(guī)格活血化瘀，通脈舒絡(luò)。用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)；冠心病、心絞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性腦病、腦血栓。靜脈滴注，一次20-40ml，加入5%葡萄糖注射液250ml稀釋后緩慢滴注，一日1-2次；伴有糖尿病等特殊情況時(shí)，改用0.9%的生理鹽水250ml稀釋后使用；或遵醫(yī)囑。有出血傾向者慎用；過敏體質(zhì)者慎用；對丹紅任何成分過敏者慎用。孕婦忌用。功能主治用法用量禁忌注意事項(xiàng)10ml/支簡短處方資料規(guī)格活血化瘀，通脈舒絡(luò)。用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)；冠心病、心絞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性腦病、腦血栓。靜脈滴注，一次20-40ml，加入5%葡萄糖注射液250ml稀釋后緩慢滴注，一日1-2次；伴有糖尿病等特殊情況時(shí)，改用0.9%的生理鹽水250ml稀釋后使用；或遵醫(yī)囑。有出血傾向者慎用；過敏體質(zhì)者慎用；對丹紅任何成分過敏者慎用。孕婦忌用。謝謝！抗心律失常藥物治療的安全性問題藥物治療心律失常，至今仍是各種心律失常最廣泛應(yīng)用的治療方法；但藥物研發(fā)、應(yīng)用與社會(huì)和醫(yī)學(xué)對抗心律失常藥物的渴望、需求相比：

相形見絀，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。

抗心律失常藥物開發(fā)進(jìn)展緩慢抗心律失常藥物與20－30年前臨床應(yīng)用的幾乎一樣，除個(gè)別藥物外，幾乎沒有新藥出現(xiàn)；目前口服與靜脈抗心律失常藥物的總數(shù)不超過20個(gè)品種；隨國內(nèi)目前已經(jīng)不再生產(chǎn)如：奎尼丁、普魯卡因酰胺等療效不錯(cuò)、至今在2006年國際抗心律失常治療指南中尚屬重要的藥物，中國醫(yī)生在臨床可以選擇的抗心律失常藥物的種類，不但沒有增加，反而明顯減少了。

2.沒有一個(gè)十分理想的新藥橫空出世目前仍和20年前一樣，幾乎所有的抗心律失常藥物，都有不同程度地抑制心臟的自律性、傳導(dǎo)性及收縮性；幾乎所有抗心律失常藥都有致心律失常的副作用。這些藥物臨床應(yīng)用后對患者預(yù)后及疾病病程“凈效應(yīng)”是有益還是有害，仍然是個(gè)謎。3.新研發(fā)的Ⅲ類藥物令人失望

CAST試驗(yàn)后，Ⅰ類抗心律失常藥威信下降；人們把希望寄托到Ⅲ類抗心律失常藥（鉀通道阻滯劑）；幾種新的Ⅲ類抗心律失常藥物已經(jīng)應(yīng)用到臨床，包括：

依布利特（Ibutilide）、多菲利特（Dofetilide）、阿齊利特（Azimilide）還有幾個(gè)新藥正在研制之中。經(jīng)證實(shí)，這些新藥對終止心房撲動(dòng)，對心房顫動(dòng)的治療有一定的突破，其應(yīng)用后所產(chǎn)生的心外副作用比胺碘酮低；但這些藥物引起的致命性尖端扭轉(zhuǎn)性室速（Tdp）發(fā)生率不低于胺碘酮抗心律失常藥物的安全性受到極大的沖擊。4、藥物僅治標(biāo)不治本，而且不降低猝死率抗心律失常藥能改變心臟的電生理特性、改變傳導(dǎo)、降低自律性，起到抑制心律失常的作用；但針對心律失常的致病原因，其作用幾乎為零；治療心律失常的過程中，藥物需持續(xù)應(yīng)用到致病因素減弱或消除后，心律失常才能被藥物“根治”；病因不去除而患者過早的停藥后可能出現(xiàn)心律失常反跳；多項(xiàng)大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，現(xiàn)有抗心律失常藥物，除β受體阻滯劑之外，尚無一個(gè)抗心律失常藥物能夠降低有猝死高危因素患者的死亡率和猝死率。5.多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)的資料證實(shí)，對心肌或心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)沒有直接電生理作用的藥物，不僅能有效的治療房顫，而且能有效的預(yù)防猝死,降低總死亡率。

主要包括：ACEI、降脂藥、螺內(nèi)脂、抗栓藥、溶栓藥、血管緊張素受體阻滯劑等。

抗心律失常藥物的安全性令人憂心忡忡各種抗心律失常藥物幾乎都有心臟副作用、致心律失常作用、程度不同的心外副作用。最令人擔(dān)心的是其能增加用藥者總死亡率。1、循證醫(yī)學(xué)的資料反復(fù)證實(shí)：抗心律失常藥物的安全性差。心律失常抑制試驗(yàn)（CAST試驗(yàn)）由美國心肺血液研究院主持的一項(xiàng)為期10年的多中心、隨機(jī)、雙盲、前瞻性、設(shè)有對照組的大型臨床藥物試驗(yàn)；CAST試驗(yàn)是要證實(shí)醫(yī)生應(yīng)用抗心律失常藥物治療急性心梗伴室早，能否減少、降低急性心梗病人死亡率；選擇英卡胺、氟卡胺、乙嗎噻嗪三種藥物及對照組治療，觀察抑制室早的效果，觀察患者死亡率是否降低；試驗(yàn)進(jìn)行到1991年中期安全性審查時(shí)，初步開盲結(jié)果表明：藥物治療組有效控制了急性心梗患者的室早，卻明顯增加治療組患者的死亡率；中期明顯的結(jié)果使CAST試驗(yàn)提前結(jié)束。CAST試驗(yàn)是循證醫(yī)學(xué)的里程碑，也是抗心律失常藥物治療心律失常安全性研究領(lǐng)域最重要的事件之一。隨后的IMPACT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)美心律在治療心肌梗死病人心律失常時(shí)，在隨訪的12個(gè)月中，其引起的死亡率7.6%，明顯高于安慰劑治療組（4.8％）。雖然CAST試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)生機(jī)制至今不清楚，但抗心律失常藥物增加治療者死亡率的事實(shí)十分肯定、不容懷疑?？剐穆墒СＫ幮呐K電生理作用、藥理作用在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境個(gè)體上可靠而穩(wěn)定；當(dāng)交感神經(jīng)過度激活，當(dāng)電解質(zhì)紊亂，當(dāng)心肌缺血等存在時(shí)，使平素可能有效的藥物變的療效差，甚至無效；使平素十分有效的胺碘酮、普卡胺、利多卡因、西地蘭等藥物，現(xiàn)在作用下降或無效了。需要迅速糾正內(nèi)環(huán)境的不穩(wěn)定，需要糾正電解質(zhì)紊亂，逆轉(zhuǎn)交感風(fēng)暴，改善心肌缺血。不少臨床醫(yī)生只顧增加給藥的劑量，使藥物應(yīng)用量過大，引起“不安全性”。2、抗心律失常藥物作用的減弱或逆轉(zhuǎn)3、抗心律失常藥物作用在不同情況時(shí)有差異。在受治者個(gè)體情況不同時(shí)，同一藥物的藥理作用可有很大差異。（利多卡因的例子）4、同一藥物的生物利用度也在變化之中。5、藥物在體內(nèi)分布的模式不同。（1）單室開放模型；（2）雙室開放模型；（3）三室開放模型；胺碘酮發(fā)生嚴(yán)重副作用及“