藥品規(guī)格變更研究的技術(shù)要求

藥品規(guī)格變更研究的技術(shù)(jìshù)要求

國(guó)家食品(shípǐn)藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2022.6第一頁(yè)，共四十五頁(yè)。

主要內(nèi)容1、概述(ɡàishù)2、規(guī)格項(xiàng)變更的要求3、規(guī)格變更常見問題4、小結(jié)第二頁(yè)，共四十五頁(yè)。一、概述1、規(guī)格的表述：1.處方組成為中藥有效成分的制劑黃楊寧片：每片含環(huán)維黃楊星D0.5mg；2.處方組成為中藥有效部位的制劑積雪(jīxuě)苷片：每片含積雪(jīxuě)草總苷6mg；3.處方組成為單一提取物的中藥制劑銀杏葉片：總黃酮醇苷9.6mg、萜類內(nèi)酯2.4mg北豆根片：沒片名含總生物堿30mg【其處方為北豆根提取物120g〔相當(dāng)于總生物堿30g〕】第三頁(yè)，共四十五頁(yè)。4.處方組成以飲片為主的中藥復(fù)方制劑，其規(guī)格大多以片重、粒重、丸重、裝量和面積等表示片劑：薄膜衣片，每片重0.3g〔相當(dāng)于飲片0.6g〕薄膜衣片，每片重0.4g；每片重0.5g；顆粒劑：板藍(lán)根顆粒，每袋裝5g〔相當(dāng)于飲片7g〕銀黃顆粒，每袋裝2g〔無蔗糖〕膠囊劑：金水寶膠囊：每粒裝0.33g丸劑：牛黃清心丸：每20粒重1.6g；大蜜丸，每丸重3g外用制劑：紫花(zǐhuā)燒傷軟膏：每支裝20g

第四頁(yè)，共四十五頁(yè)。2、規(guī)格變更現(xiàn)狀：申請(qǐng)規(guī)格變更的品種數(shù)量較多因研究不充分而發(fā)補(bǔ)、不批準(zhǔn)(pīzhǔn)的比例較高

不同劑型規(guī)格變更(biàngēng)所占比例規(guī)格變更(biàngēng)的批準(zhǔn)率、發(fā)補(bǔ)率第五頁(yè)，共四十五頁(yè)。3、規(guī)格管理的要求“關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知(tōngzhī)〞1.由于藥品規(guī)格及用法用量是依據(jù)上市前臨床試驗(yàn)確定的，因此，申請(qǐng)?jiān)黾拥囊?guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。2.申請(qǐng)?jiān)黾铀幤芬?guī)格與同品種上市規(guī)格不一致的，必須符合科學(xué)性、合理性、必要性原那么，必須經(jīng)過充分的論證，以免給臨床合理用藥造成混亂。3.申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格不得改變?cè)梅ㄓ昧炕蛘哌m用人群。4.藥品包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)經(jīng)濟(jì)、方便、有使用療程的藥品，其包裝規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品使用療程確定。第六頁(yè)，共四十五頁(yè)。

二、規(guī)格(guīgé)變更的要求中藥規(guī)格(guīgé)變更的一般原那么：1、必要性、科學(xué)性、合理性2、平安、有效、質(zhì)量可控與原規(guī)格藥用物質(zhì)一致不影響藥物的吸收利用質(zhì)量可控性應(yīng)符合要求3、應(yīng)滿足臨床用藥的需要4、符合關(guān)聯(lián)變更相關(guān)要求

第七頁(yè)，共四十五頁(yè)。5、共性問題的認(rèn)識(shí)已上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中【規(guī)格】確定不合理的，同品種不宜增加相應(yīng)規(guī)格與原規(guī)格相比，新規(guī)格更符合臨床用藥需要，具有(jùyǒu)明顯合理性的，可將原規(guī)格變更為新規(guī)格對(duì)于可能同時(shí)存在多種規(guī)格的品種，應(yīng)在根本滿足臨床用藥需求的前提下，盡可能防止多規(guī)格引起的混亂應(yīng)根據(jù)品種的特點(diǎn)，以及規(guī)格變更引起的變化進(jìn)行有針對(duì)性的研究第八頁(yè)，共四十五頁(yè)。Ⅰ類變更此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)根底的改變(gǎibiàn)，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。1、Ⅰ類規(guī)格變更申請(qǐng)的主要類型〔1〕單位制劑的重量等大小變更〔2〕與輔料改變有關(guān)的規(guī)格變更〔3〕藥品的最小包裝規(guī)格的變更〔4〕臨床研究過程中的公告變更

第九頁(yè)，共四十五頁(yè)。〔1〕單位制劑的重量等大小變更單位制劑的重量規(guī)格如片劑、丸劑等的重量規(guī)格變更如栓劑、黑膏劑等重量規(guī)格變更單位制劑的裝量規(guī)格如膠囊、軟膠囊等裝量規(guī)格變更單位制劑的面積(miànjī)規(guī)格橡膠膏、貼劑等面積大小的變更第十頁(yè)，共四十五頁(yè)。片劑片劑重量規(guī)格的變更1.在臨床用藥劑量不變的情況下，申請(qǐng)的新規(guī)格如合理，一般可按變更處理，批準(zhǔn)新規(guī)格2.同時(shí)用于兒童、成人時(shí)，可允許大小兩種規(guī)格并3.有效成分、有效部位等制劑規(guī)格變更時(shí)，應(yīng)對(duì)藥物溶出或釋放的影響(yǐngxiǎng)進(jìn)行研究，方法可參考?已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)?“藥物溶出/釋放比較研究根本方法〞。第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例如藥典中腎炎四味片有每片0.36g〔小片〕、0.70g〔大片〕兩種規(guī)格，用量相應(yīng)為：一次8片〔小片〕；一次4片〔大片〕；建議考慮選擇(xuǎnzé)已上市的大、小兩種規(guī)格，不增加其他規(guī)格，防止規(guī)格過多給臨床用藥帶來混亂。片重0.96g0.70g0.56g0.48g0.41g0.36g一次用量（片）345678第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。丸劑丸劑重量規(guī)格的變更在合理用量不變的情況下，丸劑的重量規(guī)格應(yīng)符合臨床用藥的要求丸劑大小變更時(shí)，可能影響到枯燥(gānzào)的溫度、時(shí)間建議關(guān)注丸劑大小變更對(duì)溶散時(shí)限的影響六味地黃濃縮丸：每8丸重1.44g〔每8丸相當(dāng)于飲片3g〕第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例逍遙丸〔大蜜丸)【處方】柴胡100g當(dāng)歸100g白芍100g白術(shù)〔炒〕100g茯苓100g炙甘草80g薄荷20g【規(guī)格】每丸重9g【用法】口服變更規(guī)格：小蜜丸：每10丸重3g〔每袋裝9g〕應(yīng)進(jìn)行枯燥方法、條件的研究增加枯燥步驟，應(yīng)考察(kǎochá)揮發(fā)性成分的損失情況。第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)?！?〕與輔料種類有關(guān)的規(guī)格變更片劑包衣狀態(tài)(zhuàngtài)〔薄膜衣片〕顆粒劑輔料〔無蔗糖〕丸劑粘合劑改變〔蜜丸〕口服液、糖漿的含糖量改變制劑中添加香精，改善口感第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。片劑片劑包衣狀態(tài)變更〔糖衣、薄膜衣、素片〕薄膜包衣材料的類型(lèixíng)水溶性包衣材料：HPMC,HPC,PEG,PVP腸溶性包衣材料：腸溶型丙烯酸樹脂，HPCP,CAP不溶性包衣材料:乙基纖維素〔EC〕，玉米朊等第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。薄膜衣片的研究輔料標(biāo)準(zhǔn)來源包衣工藝研究方法、設(shè)備、條件質(zhì)量比照研究崩解〔溶出〕、包衣前后(qiánhòu)質(zhì)量穩(wěn)定性的考察影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性

第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。顆粒劑顆粒劑的規(guī)格每袋裝3g〔無蔗糖〕每袋裝3g〔含乳糖〕每袋裝10g按輔料變更申請(qǐng)含乳糖考慮混懸顆粒(kēlì)包衣顆粒第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。無蔗糖顆粒的研究“無蔗糖〞的含義果實(shí)(guǒshí)類藥材本身含蔗糖：糖尿病人慎用的糖類賦形劑選擇，可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇甜味劑選擇，種類、用量、標(biāo)準(zhǔn)工藝研究制粒、枯燥方法條件質(zhì)量比照研究，吸濕性、流動(dòng)性第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例如某顆粒劑，原規(guī)格：5g〔無蔗糖〕，后申請(qǐng)?jiān)黾?g〔無蔗糖〕規(guī)格，上述兩種規(guī)格所含生藥量相同5g〔無蔗糖〕與3g〔無蔗糖〕規(guī)格同時(shí)并存的意義(yìyì)不大，按輔料變更批準(zhǔn)。規(guī)格：3g〔無蔗糖〕。同時(shí)撤銷5g〔無蔗糖〕規(guī)格。應(yīng)關(guān)注藥品規(guī)格的必要性。第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)。合集和糖漿合劑是指飲片用水或其他溶劑，采用適宜方法提取制成的口服液體制劑，合劑含糖應(yīng)不高于20%。糖漿劑是指含有提取物的濃蔗糖水溶液糖漿劑含糖不應(yīng)低于45%。常見變更類型降低變更類型增加香精矯味降低含糖量的影響(yǐngxiǎng)防腐劑的抑菌效力香精的標(biāo)準(zhǔn)及用量第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。糖漿劑降低含量量的研究抑菌劑選擇；pH的影響；最低有效(yǒuxiào)劑量抑菌劑效力實(shí)驗(yàn)；開啟穩(wěn)定性考察類別藥品1類注射劑、其他非腸道制劑，包括乳劑、耳用制劑、無菌鼻用制劑及眼用制劑2類局部給藥制劑、非滅菌鼻用制劑及用于粘膜的制劑3類口服非固體制劑（非抗酸制劑）4類非固體抗酸制劑3類藥品抑菌效力判斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌14天菌數(shù)下降不少于1.01g；14-28天菌數(shù)不增加真菌與初始值比，14-28天菌數(shù)均不增加第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)?！?〕藥品最小包裝(bāozhuāng)規(guī)格的裝量變更單劑量包裝規(guī)格顆粒劑、口服液、丸劑每10丸重2g〔每袋裝6g〕多劑量包裝規(guī)格丸劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿、合劑、滴丸劑等；每瓶裝60片每瓶裝200片〔10天33天〕裝量規(guī)格改變對(duì)使用期穩(wěn)定性的影響第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例某多劑量(jìliàng)包裝合劑【功能主治】急性上呼吸道感染，咳嗽、痰多【用法用量】每次10ml，一日三次。規(guī)格：每瓶裝200ml新增規(guī)格：每瓶裝500ml新增規(guī)格應(yīng)符合臨床用藥需要?dú)忪F劑空間效應(yīng)第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例某顆粒劑，【用法用量】一歲至三歲一次4g；三歲以上至七歲一次6g；七歲以上至十二歲一次8g；十二歲以上至十四歲一次12g；一日3次。原規(guī)格為每瓶裝40g，先申請(qǐng)?jiān)黾用看?g規(guī)格。原規(guī)格裝量過大，影響用藥的準(zhǔn)確性，新增規(guī)格比原規(guī)格更合理，故按變更規(guī)格處理，批準(zhǔn)新規(guī)格，取消了原規(guī)格。兒科用藥增加規(guī)格需要考慮不同(bùtónɡ)年齡的藥用需要。第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)?！?〕藥品臨床研究過程中的規(guī)格變更2期臨床研究的目的?中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定?：臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，假設(shè)調(diào)整后對(duì)有效性、平安性可能有影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式申報(bào)，并提供相關(guān)的研究資料。研究?jī)?nèi)容：質(zhì)量比照研究、制劑處方(chǔfāng)研究、成型工藝、中試研究、穩(wěn)定性考察，等等；2、3類變更還應(yīng)進(jìn)行藥效毒理研究。第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例某片劑2期臨床研究劑量探索過程中發(fā)現(xiàn)：每次6片〔高劑量〕療效優(yōu)于每次3片〔低劑量〕調(diào)整：每片0.3g，每次6片改為每片0.6g，每次3片工藝不變，輔料種類不變；臨床服用片數(shù)減半研究?jī)?nèi)容：壓片及包衣工藝參數(shù)調(diào)整；片劑的崩解度、脆碎度等質(zhì)量(zhìliàng)比照研究；中試研究、穩(wěn)定性考察；等等第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。6、Ⅰ類變更需要提供的資料：變更的原因，說明變更的具體情況，變更的必要性和合理性。如有必要，提供變更前后質(zhì)量比照試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較根據(jù)規(guī)格(guīgé)變更的具體情況需提供的其他資料第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。Ⅲ類變更此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)根底的明顯改變，對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響(yǐngxiǎng)。如經(jīng)皮給藥起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量改變，引起藥物吸收量改變的；某些藥物濃度的改變，也包括緩釋、控釋制劑等的規(guī)格變更。對(duì)于緩釋、控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。數(shù)據(jù)(shùjù)來源：第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2022年4月第30卷第4期

對(duì)于緩釋、控釋制劑輔料的變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過藥學(xué)(yàoxué)、生物學(xué)等系列研究工作證明規(guī)格變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。

不同透皮促滲劑對(duì)某中藥外用復(fù)方中胡椒堿平均單位面積累積透過量的影響第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)。Ⅲ類規(guī)格變更需要提供的研究資料1、變更的原因，變更的具體情況，變更的必要性和合理性。2、必要時(shí)，提供制劑處方研究資料。3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)情況(qíngkuàng)研究資料。4、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6、必要時(shí)，提供相關(guān)的藥理毒理研究資料。7、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。假設(shè)處方中含有毒性藥材，應(yīng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。

三、變更(biàngēng)規(guī)格常見問題1、必要性及合理性制劑的規(guī)格，是指每一支、片或其他每一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量〔或效價(jià)〕或含量〔%〕或裝量規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度(nóngdù)等。片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格一般以單位制劑的重量表示；顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)?！?〕不符合臨床用藥需要，合理性不充分未以臨床需求為立題依據(jù)制劑規(guī)格與用法用量不匹配〔2〕同品種的規(guī)格繁多，必要性不充分復(fù)方丹參片〔702〕，片重：0.22-0.36g；0.78g此外，“糖衣片〔每片含藥材0.6g〕〞；無規(guī)格……輔料改變：含乳糖顆粒、混懸顆粒、包衣(bāoyī)顆粒；變更香精增加不同香型規(guī)格第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例某片劑品種增加規(guī)格，原標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)【用法用量】為“一次3~4片，一日2~3次〞，原規(guī)格為每片重0.4g。新增規(guī)格為每片重0.8g，【用法用量】為“一次1~2片，一日3次〞，給藥次數(shù)、單次服用量等均發(fā)生變化，不符合要求。如調(diào)整片重規(guī)格大小，將【用法用量】改為“一次1.5~2片，一日2~3次〞，乃不方便服用。制劑規(guī)格應(yīng)與【用法用量】相匹配第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。2、資料完整性未明確原規(guī)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的來源原規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)不明確，無相關(guān)(xiāngguān)證明材料無平安、有效、質(zhì)量可控的全面評(píng)估未針對(duì)增加規(guī)格的特點(diǎn)提供研究資料未提供所含毒性成分的平安性資料第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例某膠囊，原規(guī)格收載于地標(biāo)升國(guó)標(biāo)【處方】19味藥材，無輔料【制法】10味藥材粉碎入藥，處方量197g；9味藥〔180g〕水煎，濃縮，枯燥(gānzào)，制成浸膏粉；二者混合，裝入膠囊。制成1000粒?！疽?guī)格】每粒裝0.3g計(jì)算方法粉碎入藥提取藥材干浸膏制成總量總量處方制法推算179g180*30%=54g251g按規(guī)格計(jì)算1000*0.3300g第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。3、工藝方面未明確輔料來源及原規(guī)格的一致性涉及輔料變更的，為進(jìn)行處方優(yōu)化篩選；變更包衣(bāoyī)狀態(tài)的，未明確包衣(bāoyī)條件、包衣(bāoyī)材料種類及來源未對(duì)變更規(guī)格帶來的工藝參數(shù)或條件變更進(jìn)行有針對(duì)性地研究。如大蜜丸改為水蜜丸后，未提供成型、枯燥等研究資料。新規(guī)格的三批中試數(shù)據(jù)規(guī)模過小，滴丸第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例不同枯燥方式(fāngshì)對(duì)乳塊消顆粒中丹酚酸B的影響

不同(bùtónɡ)枯燥方式對(duì)葛參丸的影響干燥方式干燥時(shí)間干膏性狀葛根素含量常壓干燥24h棕黃色893mg/g減壓干燥10h淺棕黃色903mg/g噴霧干燥3h黃色965mg/g

減壓(jiǎnyā)枯燥噴霧枯燥第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究新規(guī)格質(zhì)控方法的方法學(xué)研究檢查項(xiàng)〔表達(dá)劑型、成分特點(diǎn)〕規(guī)格變更與性狀改變的合理性未對(duì)原規(guī)格與新增規(guī)格進(jìn)行比較重視質(zhì)量的回憶性研究和分析(fēnxī)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性不符合要求〔關(guān)注新的研究進(jìn)展及標(biāo)準(zhǔn)修訂狀況〕第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例逍遙顆粒〔2022年版藥典〕申請(qǐng)?jiān)黾?zēngjiā)標(biāo)準(zhǔn)已收載的“每袋裝5g〞規(guī)格【檢查】粒度照粒度測(cè)定法檢查，不通過二號(hào)篩和能通過九號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得過8.0%顆粒劑制劑通那么：【粒度】照粒度測(cè)定法測(cè)定，不能通過一號(hào)篩與能通過五號(hào)篩的總和不得過15%10目80目24目200目第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)。案例雞鳴丸。部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥(zhōngyào)成方制劑第七冊(cè)本品處方中含馬兜鈴。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未建立馬兜鈴酸限量檢查方法板藍(lán)