抗腫瘤藥物肝損傷機理及防治演示文稿

抗腫瘤藥物肝損傷機理及防治演示文稿第一頁，共三十四頁。（優(yōu)選）抗腫瘤藥物肝損傷機理及防治第二頁，共三十四頁。3總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制第三頁，共三十四頁。CompanyLogo發(fā)生機制免疫介導代謝異常線粒體損傷(三步模型)肝損害第四頁，共三十四頁。免疫介導的肝損害藥物細胞毒及免疫復合物細胞和體液免疫系統(tǒng)激活介導第五頁，共三十四頁。代謝異常引起的肝損害藥物代謝酶的活性↓藥物原形和中間代謝產物↑破壞肝細胞的基本結構直接毒性作用損傷肝細胞導致細胞外漏干擾肝細胞內的代謝過程導致肝內膽汁淤積脂肪變性壞死遺傳多態(tài)性肝損傷第六頁，共三十四頁。初始損傷活性代謝產物通過廣泛的機制引起細胞應激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.與酶、脂類、核酸和其他細胞結構結合細胞內底物的積累造成繼發(fā)毒性致肝細胞損傷結果線粒體損傷第七頁，共三十四頁。激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白嚴重細胞應激激活內質網(wǎng)通路

死亡受體放大通路間接引起特定的免疫反應激活MPT溶酶體通透性增加輕度細胞應激線粒體通透性轉換(MPT)第八頁，共三十四頁。MPT允許大量涌入的質子通過線粒體內膜，終止線粒體ATP的合成內膜中釋放細胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質進人細胞質線粒體ATP耗竭引起線粒體基質擴張和外膜通透性增加細胞壞死或凋亡損害線粒體功能和能源生產會導致細胞凋亡或細胞壞死第九頁，共三十四頁。10總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制第十頁，共三十四頁。肝細胞壞死臨床表現(xiàn)輕者表現(xiàn)重者癥狀類似于病毒性肝炎類似于急性肝炎中間毒性產物肝細胞壞死與蛋白質結合自身免疫性肝細胞損傷轉氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶↑惡心、嘔吐、上腹疼痛、黃疸第十一頁，共三十四頁。肝細胞腫大,胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明（稱胞漿疏松化）第十二頁，共三十四頁。進一步發(fā)展,肝細胞腫大呈球形,胞漿幾乎透明,稱氣球樣變第十三頁，共三十四頁。肝細胞壞死高度氣球樣變的肝細胞最終可發(fā)生溶解壞死第十四頁，共三十四頁。實驗研究

葉明霞[1]等報道環(huán)磷酰胺可致小鼠肝組織廣泛性的中重度水變性、肝竇受擠壓、結構不清、灶狀壞死,炎性細胞浸潤。[1]葉明霞,陶迎紅,周順長.環(huán)磷酰胺致BALB/c小鼠肝損傷的組織學研究[J].實驗動物科學,2008,25(2):7-9.第十五頁，共三十四頁。新型鉑類化合物LLC-0601與順鉑對SD大鼠的肝毒性

新型鉑類化合物LLC-060170mg/kg、順鉑2mg/kg對大鼠尾靜脈注射(連續(xù)2天間隔5天,6次)大鼠肝病理組織學均出現(xiàn)不同程度肝細胞點灶狀壞死，肝竇內淋巴細胞浸潤。[2]王振宇等.新型鉑類化合物LLC-0601與順鉑對SD大鼠的肝毒性[J].中國藥理學與毒理學雜志2011年8月第25卷第4期新研究發(fā)現(xiàn)第十六頁，共三十四頁。肝細胞脂肪變性

對于病因明確的膽汁淤積,因肝細胞內充滿脂肪小泡血清轉氨酶升高肝區(qū)脹痛或伴有惡心、嘔吐、疲勞等肝細胞脂肪變性是肝細胞內脂肪的堆積而引起肝細胞的壞死病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)第十七頁，共三十四頁。肝細胞充滿脂質，呈空泡狀第十八頁，共三十四頁。肝小葉中央靜脈周圍大部分肝

細胞排列不規(guī)律，呈空泡狀，胞核被擠至一側。第十九頁，共三十四頁。紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對比實驗對荷瘤小鼠腹腔注射藥物紫杉醇4mg/(kg·d)和環(huán)磷酰胺30mg/(kg·d)肝組織病理學檢查表現(xiàn)為脂肪變性連續(xù)5d,停藥后7d,取病理觀察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對比實驗研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學,2004,27(3):17-18.20第二十頁，共三十四頁。損傷引起毛細膽管小葉間膽管膽汁淤積膽汁淤積

堿性磷酸酶臨床表現(xiàn)化療藥物可引起肝細胞與膽汁排泌有關的細胞器的損傷,損害毛細膽管、小葉間膽管,引起膽管結構的破壞、硬化,引起膽汁淤積。第二十一頁，共三十四頁。第二十二頁，共三十四頁。Robinson等報道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他濱引起的膽汁阻塞導致第二十三頁，共三十四頁。肝血管損害血管損害臨床表現(xiàn)病變部位發(fā)病機制肝靜脈的末梢血管或小葉中央靜脈右上腹痛、門靜脈高壓和腹水化療藥物引起的肝靜脈內皮細胞損害導致靜脈硬化和血栓形成不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動脈灌注化療時更易引起第二十四頁，共三十四頁。肝中央靜脈及肝竇明顯擴張,肝細胞萎縮,肝細胞索變窄甚至離斷第二十五頁，共三十四頁。淤血以中央靜脈為中心。中央靜脈及其周圍的肝竇明顯擴張，充滿紅細胞。有的淤血區(qū)連成淤血帶。小葉中央?yún)^(qū)的肝細胞萎縮、消失，致使肝細胞索稀疏、離散、紊亂。第二十六頁，共三十四頁。27總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制第二十七頁，共三十四頁。CompanyLogo常用抗腫瘤藥物烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物來源其他分5類肝臟功能損害第二十八頁，共三十四頁。CompanyLogo主要藥物其他抗腫瘤藥植物來源的抗腫瘤藥抗腫瘤抗生素類抗代謝藥烷化劑環(huán)磷酰胺可致轉氨酶升高，停藥后可恢復吡柔比星有時會引起肝功能異常，但不嚴重放線菌素D可產生肝腫大及肝功能異常。少數(shù)患者接受大劑量絲裂霉素C治療后，出現(xiàn)肝靜脈阻塞綜合征，表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及腹水等。第二十九頁，共三十四頁。30總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制第三十頁，共三十四頁。臨床分型ALT＞2～3倍ULN或結合膽紅素＞2倍ULN或AST、ALP、總膽紅素升高(其中一項必須＞2倍ULN)特征肝損傷型肝細胞型膽汁淤積型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正?；駻LT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍數(shù)表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之間第三十一頁，共三十四頁。凡具備上述①加上②～⑦條中任意兩項即可考慮診斷為抗腫瘤藥物引起的肝損害診斷淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動試驗陽性初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹和瘙癢等過敏現(xiàn)象肝損害大多出現(xiàn)在用藥1～4周內肝炎標志物陰性周圍血液中嗜酸粒細胞＞6%肝內膽汁淤積或實質細胞損害等臨床和病理征象再次給藥后又發(fā)生肝損害符合以下條件時，認為化療藥性肝損害的可能性較大：化療前無基礎疾病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化指標異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴重。第三十二頁