抗菌藥物講座

011年世界衛(wèi)生日(72011年世界衛(wèi)生日(4月7

日)主題第一頁(yè)，共四十四頁(yè)。我國(guó)監(jiān)控制度及措施2004年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2009年《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》2011年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》第二頁(yè)，共四十四頁(yè)。2012年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)方案

2013年衛(wèi)生部：關(guān)于繼續(xù)深入開(kāi)展全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)的通知國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于做好2014年抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知

注重提高二級(jí)醫(yī)院和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用水平

2015年山西省臨床合理用藥專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)第三頁(yè)，共四十四頁(yè)。

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容規(guī)定了抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

治療性應(yīng)用的基本原則預(yù)防性應(yīng)用的基本原則在特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則第四頁(yè)，共四十四頁(yè)。

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容明確了抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理規(guī)定明確了醫(yī)院抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理組織：藥事管理委員會(huì)規(guī)定抗菌藥物實(shí)行分級(jí)管理：非限制使用、限制使用、特殊使用要求抗菌藥物應(yīng)用以病原學(xué)監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果選擇敏感抗菌藥物第五頁(yè)，共四十四頁(yè)?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容詳細(xì)介紹了各類(lèi)抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)包括青霉素類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)抗生素和碳青霉烯類(lèi)等19類(lèi)目前臨床應(yīng)用最為廣泛且用量較大的抗菌藥物的應(yīng)用適應(yīng)癥及注意事項(xiàng)。第六頁(yè)，共四十四頁(yè)?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容規(guī)定了各類(lèi)細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療原則列舉了急性細(xì)菌性上呼吸道感染、急性細(xì)菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹瀉和敗血癥等32種常見(jiàn)感染性疾病的治療原則和病原治療方法。第七頁(yè)，共四十四頁(yè)。

38號(hào)文件以嚴(yán)格控制I類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用的管理嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床應(yīng)用嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制第八頁(yè)，共四十四頁(yè)。999一、以嚴(yán)格控制Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)

預(yù)防用藥為重點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要重點(diǎn)加強(qiáng)Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的管理和控制。Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)一般不預(yù)防使用抗菌藥物，確需使用時(shí)，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時(shí)間。給藥方法要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》有關(guān)規(guī)定，術(shù)前0.5-2小時(shí)內(nèi)，或麻醉開(kāi)始時(shí)首次給藥；手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)或失血量大于1500ml，術(shù)中可給予第二劑；總預(yù)防用藥時(shí)間一般不超過(guò)24小時(shí)。第九頁(yè)，共四十四頁(yè)。101010二、嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物

臨床應(yīng)用醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量。

氟喹諾酮類(lèi)藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果選用該類(lèi)藥物。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。對(duì)已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的氟喹諾酮類(lèi)藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問(wèn)題。第十頁(yè)，共四十四頁(yè)。三、嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)

管理制度醫(yī)療機(jī)構(gòu)要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分級(jí)管理原則，建立健全抗菌藥物分級(jí)管理制度，明確各級(jí)醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權(quán)限。醫(yī)師在臨床使用“特殊使用”抗菌藥物時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，藥師要嚴(yán)格審核處方。緊急情況下未經(jīng)會(huì)診同意或需越級(jí)使用的，處方量不得超過(guò)1日用量，并做好相關(guān)病歷記錄。

11第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。1212四、抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制

（一）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)30%的抗菌藥物，應(yīng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。（二）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。（三）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用。（四）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，再?zèng)Q定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)的主要負(fù)責(zé)人是醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥的第一責(zé)任人。明晰醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥事與藥物治療學(xué)委員會(huì)對(duì)保障本機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理使用所承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)。提高抗菌藥物臨床合理應(yīng)用水平規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用，有效遏制細(xì)菌耐藥。第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。抗菌藥物控制指標(biāo)住院患者抗菌藥物使用率不超過(guò)60%門(mén)診患者抗菌藥物處方比例不超過(guò)20%抗菌藥物使用強(qiáng)度控制在40DDD以下I類(lèi)切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過(guò)30%住院患者外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間控制在術(shù)前30分鐘至2小時(shí)，I類(lèi)切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。使用特殊使用抗菌藥物藥敏試驗(yàn)率≥80%使用限制使用抗菌藥物藥敏試驗(yàn)率≥60%第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)藥品字典及DDD值2011年4月ATCEnglish_name藥品名稱(chēng)規(guī)格單位劑型單劑量劑量單位DDD值code單位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素鈉注射劑1.6MU支注射劑1.600MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素鈉注射劑4MU支注射劑4.000MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素鈉注射劑0.8MU支注射劑0.800MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素Ⅴ片0.125g片片劑0.125g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素Ⅴ片0.25g片片劑0.250g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林鈉注射劑0.5g支注射劑0.500g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林鈉注射劑1.0g支注射劑1.000g克2.0gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛鈉注射劑1.5g支注射劑1.500g克3.0gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛鈉注射劑2.25g支注射劑2.250g克3.0gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛酯片0.125g片片劑0.125g克0.5gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛酯片0.25g片片劑0.250g克0.5gJ01DC04Cefaclor頭孢克洛膠囊0.25g粒膠囊0.250g克1.0g第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。

抗菌藥物治療應(yīng)用基本原則診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物根據(jù)癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類(lèi)及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物住院病人：用藥前，先培養(yǎng)。危重患者：先經(jīng)驗(yàn)治療。第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。按照抗菌藥物特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選藥抓住抗菌藥物最突出的特點(diǎn)，結(jié)合PK/PD選藥品種選擇：

根據(jù)病原菌種類(lèi)及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物遵循指南推薦用藥原則參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)

第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。選擇安全性好的抗菌藥物

抗菌藥物在治療中可引起許多不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)致殘或致死，使病人承受極大的痛苦。了解和掌握抗感染藥物的特性，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生極為重要。藥物的不良反應(yīng)包括：毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺反應(yīng)和致畸作用，以及抗感染藥物引起的二重感染等。不良反應(yīng)的發(fā)生與所用藥物的劑量及時(shí)間均密切相關(guān)。不良反應(yīng)的程度可分為輕、中或重度。第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。

遵循指南推薦用藥原則各學(xué)科專(zhuān)家在大量的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合疾病特點(diǎn)制訂出的治療建議，旨在幫助臨床醫(yī)生制定更為合理的治療策略及治療方案。根據(jù)致病菌流行病學(xué)及大型耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)定期更新，保持指南推薦藥物的合理性及有效性。第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。

關(guān)注流行病學(xué)變遷趨勢(shì)我國(guó)地域?qū)拸V，各地致病菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)并不相同，同時(shí)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性也不盡相同。選擇抗菌藥物應(yīng)綜合考慮當(dāng)前流行病學(xué)資料，選擇耐藥性低的抗菌藥物。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)顯得尤為重要第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)。給藥劑量：重癥感染（敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染：高限單純性下尿路感染：低限給藥途徑：輕癥感染可接受口服給藥者：口服給藥重癥感染、全身性感染：序貫療法治療全身性感染或臟器感染時(shí)應(yīng)避免局部應(yīng)用抗菌藥物。第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。溶媒選擇：溶媒pH值與藥物穩(wěn)定pH值溶解備用時(shí)間：使用前溶解，溶解后即用。注意避光：紫外燈和臭氧發(fā)生器不予其他藥品同瓶混合滴注，特別是與中藥注射劑。第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。給藥次數(shù)：兼顧藥效學(xué)（PD)和藥動(dòng)學(xué)(PK)兩種參數(shù)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合參數(shù)是判斷抗菌藥體內(nèi)療效的最重要指標(biāo)。第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。●藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic,PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分?！馪K/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開(kāi)發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案?jìng)涫荜P(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)

（Pharmacokinetic，PK）經(jīng)典定義：是機(jī)體對(duì)藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過(guò)程，。Distribution

OralIngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)吸收參數(shù)：生物利用度（F）、吸收率、蛋白結(jié)合率、血藥濃度……分布參數(shù)：表觀分布容積（Vd）、組織分布、組織藥物濃度……清除參數(shù)：清除途徑、清除半衰期（T1/2）……第二十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥效動(dòng)力學(xué)

（Pharmacodynamic,PD）定義：是藥物對(duì)機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數(shù)：MIC、MBC、PAE等第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見(jiàn)生長(zhǎng)的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活細(xì)菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。MIC和MBC參數(shù)的不足：反應(yīng)體外抗菌活性，不能真實(shí)反應(yīng)體內(nèi)的時(shí)間過(guò)程。第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無(wú)效作用第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)。

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）時(shí)間（h）第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。

過(guò)去十多年通過(guò)動(dòng)物、人體的試驗(yàn)與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗(yàn)已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式：

1.時(shí)間－依賴(lài)性(Time-dependent)如-內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等

2.濃度－依賴(lài)性(Concentration-dependent)如氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、甲硝唑等?？股豍K/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用研究第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。

時(shí)間依賴(lài)性抗生素特點(diǎn)：當(dāng)抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強(qiáng)。在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽合,殺菌范圍主要依賴(lài)于接觸時(shí)間。超過(guò)MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)。-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類(lèi)），克林和大環(huán)。

第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。

濃度依賴(lài)性抗生素特點(diǎn)：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強(qiáng)。細(xì)菌與超過(guò)MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時(shí)間。氨基糖苷類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。濃度依賴(lài)性抗生素特點(diǎn)低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷類(lèi)應(yīng)一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴(lài)且PAE或T1/2較長(zhǎng)氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、兩性霉素B、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、林可霉素類(lèi)、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)磺胺/甲氧芐啶

鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、阿奇霉素、唑類(lèi)抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MIC和t1/2主要參數(shù)

T>MIC,PAE，t1/2，AUC24/MIC濃度依賴(lài)性第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。這類(lèi)抗生素的PD參數(shù)為T(mén)>MIC，其超越MIC或MBC的時(shí)程。本類(lèi)抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無(wú)PAE，濃度降至<MIC細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)。T>MIC時(shí)間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長(zhǎng)8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。碳青霉烯類(lèi)中的亞胺培南、美羅培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，采取1-2次/日的給藥方案。-內(nèi)酰胺類(lèi)PD特性與給藥方案第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的PD特性與給藥方案基本屬時(shí)間依賴(lài)性，但差異較大，難用一類(lèi)參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類(lèi)相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥?？死顾?、阿奇霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿奇霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。第三十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)的PD特性與給藥方案氨基糖苷類(lèi)為濃度-依賴(lài)性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及PAE及PALEPK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC,對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。PAE也具有濃度依賴(lài)性建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對(duì)該類(lèi)藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對(duì)低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比