抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理

抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理

專家建議2013第一頁，共七十一頁。定義臨床分型臨床表現(xiàn)相關(guān)危險因素發(fā)生機制診斷處理發(fā)生率ⅠⅡⅣⅢⅥⅤⅦⅧ目錄第二頁，共七十一頁。在結(jié)核病抗結(jié)核治療過程中可能會出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中以抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）最為多見，危害性最大，也是我國DILI的常見類型之一部分患者因此不得不中止抗結(jié)核治療從而影響結(jié)核病的治療效果臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視這個問題輕者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高重者可致肝衰竭甚至危及生命概述第三頁，共七十一頁。抗結(jié)核藥所致DILI是指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過程。臨床表現(xiàn)可以表現(xiàn)為無癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎生化學指標ALT>2倍正常值上限（ULN）或結(jié)合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素同時升高，且至少1項>2倍ULN一、抗結(jié)核藥所致DILI的定義第四頁，共七十一頁。各國報告的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率不同，這種差別可能與以下四個因素有關(guān)研究的標準地理位置社會經(jīng)濟狀況種族研究者對DILI的診斷標準、病毒性肝炎的流行預(yù)防性保肝治療和研究對象不同等因素有關(guān)二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率第五頁，共七十一頁。印度的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率較高（8%~10%）西方國家較低美國<1%，英國為4%巴塞羅那為3.3%土耳其為0.8%~18%二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率第六頁，共七十一頁。我國曾進行一項以人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究觀察4304例在現(xiàn)代結(jié)核病控制策略下治療的肺結(jié)核患者，其中106例發(fā)生抗結(jié)核藥所致DILI，累積發(fā)生率為2.55%，采用標準人群的年齡和性別矯正后，發(fā)生率分別為2.58%和2.42%。二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率第七頁，共七十一頁。DILI發(fā)生率異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀利福噴丁、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉等發(fā)生DILI的頻率較高二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率第八頁，共七十一頁。DILI發(fā)生率氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等發(fā)生DILI的頻率較低二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率第九頁，共七十一頁。DILI發(fā)生率氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等鮮見DILI的報道二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率第十頁，共七十一頁。明確危險因素可以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)DILI世界不同地區(qū)抗結(jié)核藥所致DILI的危險因素不同老年人相關(guān)危險因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險因素第十一頁，共七十一頁。老年人相關(guān)危險因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良普遍認為，高齡是抗結(jié)核藥所致DILI的重要危險因素之一，可能與營養(yǎng)不良、藥物代謝功能減退有關(guān)大量飲酒無疑會導致或加重DILI，飲酒量越大，發(fā)生DILI的風險越高，其發(fā)生頻率可增高2~4倍三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險因素第十二頁，共七十一頁。

乙型和丙型病毒性肝炎是我國最常見的慢性肝病，這類患者也是結(jié)核病易感人群。

中國人乙型肝炎病毒（HBV）感染率較高，HBV感染相關(guān)嚴重肝病的發(fā)病率也較高，這也可能是發(fā)生DILI最重要的危險因素。

結(jié)核病合并丙型肝炎是導致DILI的獨立危險因素，這類患者DILI發(fā)生率是不合并丙型肝炎患者的5倍老年人相關(guān)危險因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險因素第十三頁，共七十一頁。老年人相關(guān)危險因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險因素第十四頁，共七十一頁。老年人相關(guān)危險因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良或低蛋白血癥易導致DILIHIV感染者極易合并結(jié)核病，HIV感染病例抗結(jié)核治療后轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為4%~27%，黃疸發(fā)生率為0%~7%三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險因素第十五頁，共七十一頁。老年人相關(guān)危險因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良乙?；癄顟B(tài)：慢乙酰化個體易發(fā)生DILI，發(fā)生率明顯高于快乙酰化型，且易發(fā)生嚴重DILI基因多態(tài)性：N-2酰轉(zhuǎn)移酶2、細胞色素P450和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性可能與抗結(jié)核藥所致DILI有關(guān)三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險因素第十六頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致DILI的確切機制尚不清楚，總體來看，其機制與其他DILI無明顯差別。主要有2種機制直接毒性特異質(zhì)性藥物所產(chǎn)生的代謝物對肝臟的直接毒性作用，即可預(yù)見性DILI特異質(zhì)性肝損傷，即不可預(yù)見性DILI四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制第十七頁，共七十一頁。特異質(zhì)性直接毒性01040302劑量依賴性，個體發(fā)生率高，以急性損傷為主DILI的主要機制，屬于超敏反應(yīng)，大多無劑量依賴性,個體發(fā)生率較低，可致肝細胞損傷和（或）膽汁淤積肝動脈遠端區(qū)域的代謝最豐富，抗氧化和解毒能力最弱所以具有損傷作用的自由基首先侵犯肝動脈遠端區(qū)域，形成帶狀肝細胞壞死肝實質(zhì)內(nèi)細胞壞死常均勻分布于各肝小葉，而非帶狀區(qū)域性分布四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制第十八頁，共七十一頁?！HROO·ROS·ONOO-NO蛋白質(zhì)由于是超敏反應(yīng)藥物或代謝產(chǎn)物可以是自由基，通過脂質(zhì)過氧化的過程直接損害肝臟與體內(nèi)蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成全抗原（藥物或代謝產(chǎn)物為半抗原）激發(fā)抗體依賴的細胞毒性反應(yīng)和T細胞超敏反應(yīng)特異質(zhì)性DILI主要機制屬于超敏反應(yīng)四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制第十九頁，共七十一頁。先天性免疫捕捉消滅細菌、病毒、癌細胞獲得性免疫病菌入侵后，產(chǎn)生對應(yīng)抗體自然殺手細胞巨噬細胞T細胞B細胞獲得性特異質(zhì)反

應(yīng)常與藥物生物

轉(zhuǎn)化通路有關(guān)，伴有肝毒性代謝產(chǎn)物的合成增加及解毒過程減緩特異質(zhì)反應(yīng)一般都有長短不一的潛伏期，但再次用藥后潛伏期縮短至數(shù)日甚至更短產(chǎn)生代謝性特異質(zhì)反應(yīng)的原因可以為先天性，也可以為獲得性四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制第二十頁，共七十一頁。DILI可分為急性和慢性，其中抗結(jié)核藥所致DILI中絕大多數(shù)為急性。根據(jù)用藥后血清酶升高的特點，可將急性DILI分為3種類型01肝細胞損傷型03混合型02膽汁淤積型五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型第二十一頁，共七十一頁。01肝細胞損傷型0302

該類型最多見，且發(fā)生肝衰竭的概率最高

患者主要表現(xiàn)為ALT顯著升高，通常先于總膽紅素和ALP升高

臨床診斷標準為：血清ALT≥2倍ULN且ALP正常或ALT/ALP比值升高≥5

臨床表現(xiàn)不典型，可伴有過敏癥狀。如合并膽紅素升高，則預(yù)后不佳（病死率超過10%）或需要肝移植五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型第二十二頁，共七十一頁。010302膽汁淤積型該類型的預(yù)后相對較好，很少發(fā)生肝硬化

患者主要表現(xiàn)為血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度較ALT升高更明顯臨床診斷標準：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP比值升高≤2五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型第二十三頁，共七十一頁。010302患者主要表現(xiàn)為血清ALT和ALP水平同時升高且ALT≥2倍ULNALT/ALP升高倍數(shù)比值為2~503混合型五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型第二十四頁，共七十一頁。ALT/ULN輕度23抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)各異且無特異性，可以為無癥狀性肝酶增高，也可以有肝炎樣表現(xiàn)甚至肝衰竭多發(fā)生在用藥后1周至3個月內(nèi)，分別在1~2周和2個月左右出現(xiàn)高峰期，其表現(xiàn)形式有以下幾種加重無癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素無六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)第二十五頁，共七十一頁。ALT/ULN輕度23加重無癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素無患者在接觸某些抗結(jié)核藥物后觸發(fā)了肝適應(yīng)性應(yīng)答反應(yīng)，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的調(diào)控基因或細胞通路被激活，肝細胞增殖并出現(xiàn)保護性適應(yīng)反應(yīng)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟生化指標輕度異常ALT為2~3倍無臨床癥狀六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)第二十六頁，共七十一頁。ALT/ULN輕度23加重無癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素無可有膽紅素增高ALT增高2倍以上表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃染尿色加深等可出現(xiàn)肝區(qū)壓痛肝臟增大等體征如有膽紅素增高患者的肝細胞損傷進一步加重，并出現(xiàn)急性肝炎的臨床表現(xiàn)，輕者表現(xiàn)為上腹部不適、惡心和厭食等消化道癥狀，重者除消化道癥狀外還伴有全身癥狀，如發(fā)熱、乏力等六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)第二十七頁，共七十一頁。ALT/ULN輕度23加重無癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素無血清ALT輕度增高結(jié)合膽紅素明顯增高輕者主要有腹脹、食欲不振和惡心等癥狀，重者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查與肝內(nèi)淤膽及肝外膽道阻塞的表現(xiàn)相似主要有發(fā)熱、黃疸、上腹部疼痛、皮膚瘙癢、尿色深黃，甚至出現(xiàn)脂肪瀉。可出現(xiàn)右上腹壓痛及肝脾腫大等體征六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)第二十八頁，共七十一頁。ALT/ULN輕度23加重無癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素無嗜酸粒細胞增多可檢測到抗藥物抗體患者除有肝損傷的臨床表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大關(guān)節(jié)炎和心肌炎等過敏癥狀，嚴重者合并有溶血性貧血、剝脫性皮炎和急性腎功能衰竭等六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)第二十九頁，共七十一頁。ALT/ULN輕度23加重無癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素無黃疸、腹水、出血肝性腦病、腎功能不全患者的病情進展迅速，且與使用抗結(jié)核藥物的數(shù)量和劑量無關(guān)，尤其是用藥前已有肝損傷或過敏者，再次用藥時易出現(xiàn)肝功能衰竭，因多器官受累，病死率較高六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)第三十頁，共七十一頁。診斷依據(jù)診斷標準鑒別診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十一頁，共七十一頁。234512345了解相關(guān)危險因素了解所使用的抗結(jié)核藥物既往用藥肝損傷史藥物過敏史過敏性疾病史

及其他相關(guān)危險因素七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十二頁，共七十一頁。掌握肝臟血清學指標改變的時序特征13452

通常DILI出現(xiàn)的高峰期為用藥2周至2個月，停藥后反映肝損傷的生化指標較快恢復正常；再次服用該藥后上述生化指標又明顯異常，這是評價DILI相關(guān)性的診斷依據(jù)，但應(yīng)注意的是，再用可疑肝毒性藥物是有害的，應(yīng)謹慎七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十三頁，共七十一頁。熟悉肝損傷的臨床表現(xiàn)13452

具有肝損傷的臨床癥狀與體征如:合并超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)則更支持DILI的診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十四頁，共七十一頁。熟悉肝損傷的臨床表現(xiàn)13452應(yīng)了解患者既往有無肝臟或膽道疾病史及嗜酒史(通過多種檢查手段，了解肝炎病毒感染、巨細胞病毒和EB病毒感染、膽道疾病、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟疾病、職業(yè)或環(huán)境化學物質(zhì)暴露等)這些基礎(chǔ)疾病可能增加抗結(jié)核藥所致DILI的概率或加重肝損傷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十五頁，共七十一頁。輔助檢查指標13452肝臟生化指標檢查影像學檢查病毒學檢查自身抗體其他實驗室檢查七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十六頁，共七十一頁。輔助檢查指標13452肝臟生化指標檢查

ALT升高較AST升高對診斷肝損傷更具特異性，因此是診斷DILI的主要指標

ALP和TBIL是診斷膽汁淤積的指標，也是肝功能損害的次要指標

γ-GGT在急性DILI時輕度增高，如其長期增高不降則有慢性化的可能

白蛋白持續(xù)下降和凝血酶原時間延長，表明肝臟儲備功能減退，這是肝功能嚴重損傷的表現(xiàn)，說明預(yù)后欠佳七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十七頁，共七十一頁。輔助檢查指標13452影像學檢查包括超聲檢查和放射學檢查，以除外肝臟腫瘤、肝硬化、脂肪肝和膽道結(jié)石等疾病病毒學檢查包括各型病毒性肝炎血清標志物，或病毒基因檢測等七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十八頁，共七十一頁。輔助檢查指標13452自身抗體包括各型病毒性肝炎血清標志物，或病毒基因檢測等其他實驗室檢查

嗜酸粒細胞增高是診斷超敏反應(yīng)性DILI的輔助指標

淋巴細胞刺激試驗可以判定是否為藥物過敏反應(yīng)相關(guān)性肝損傷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第三十九頁，共七十一頁。診斷依據(jù)診斷標準鑒別診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十頁，共七十一頁。確診病例疑似病例七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十一頁，共七十一頁。發(fā)生時間01020403

與DILI發(fā)病規(guī)律相一致，初次用抗

結(jié)核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在

5d~2個月有特異質(zhì)反應(yīng)者可發(fā)生在5d以內(nèi)七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十二頁，共七十一頁。臨床過程01020403停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復

肝細胞損傷型血清ALT峰值8d內(nèi)

下降>50%為高度提示30d內(nèi)下降≥50%為重要提示

膽汁淤積型血清ALP或總TBIL值180d內(nèi)下降≥50%為重要提示七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十三頁，共七十一頁。排除其他因素01020403須排除其他病因或疾病所致的肝損傷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十四頁，共七十一頁。再次用藥01020403有再次用藥后肝損傷復發(fā)史肝酶活性水平升高≥2倍ULN符合上述診斷標準中第1、2、3項或前3項中有2項符合，加上第4項均可確診為抗結(jié)核藥所致DILI七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十五頁，共七十一頁。確診病例疑似病例七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十六頁，共七十一頁。

用藥與肝損傷之間存在合理的時序關(guān)系但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)0102七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十七頁，共七十一頁。

用藥與肝損傷之間存在合理的時序關(guān)系但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)0102建議采用1993年修訂的國際共識意見的RUCAM進行量化評估（1）藥物治療與發(fā)生肝損傷的時間：①次治療5~90d，后續(xù)治療1~15d（+2分）②初次治療<5d或>90d，后續(xù)治療>15d（+1分）③停藥時間≤15d（+1分）（2）撤藥反應(yīng)：①藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%（+3分）②停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%（+2分）③停藥30d后ALT從峰值下降≥50%（0分）④停藥30d后ALT峰值下降<50%（－2分）（3）危險因素：①飲酒或妊娠（+1分）②無飲酒或妊娠（0分）③年齡≥55歲（+1分）④年齡<55歲（0分）（4）伴隨用藥：①伴隨用藥的肝毒性不明確，但發(fā)病時間符合（－1分）②已知伴隨用藥的肝毒性，且與發(fā)病時間符合（－2分）③有伴隨用藥致肝損傷的證據(jù)，如再用藥反應(yīng)等（－3分）（5）除外其他非藥物因素。（6）主要因素：甲、乙或丙型病毒性肝炎，膽道阻塞，酒精性肝病，近期有血壓急劇下降史；其他因素：原發(fā)病的并發(fā)癥，巨細胞、EB或皰疹病毒感染。評分：①除外上述所有因素（+2分）②除外上述6個主要因素（+1分）③可除外4~5個主要因素（0分）④除外4個以下主要因素（－2分）⑤高度可能為非藥物因素（－3分）（7）藥物肝毒性已知情況：①在說明書中已注明（+2分）②曾有報道，但在說明書中未注明（+1分）③無相關(guān)報告（0分）（8）再用藥反應(yīng)：①陽性：再用藥后ALT升高>2倍ULN（+2分）②可疑陽性：再用藥后ALT升高>2倍ULN，同時合并使用其他藥物（+1分）③陰性：再用藥后ALT升高<2倍ULN（－1分）將所有得分相加，>8分為極有可能，6~8分為很可能有關(guān)，3~5分為可能有關(guān)，1~2分為可能無關(guān)，≤0分為無關(guān)七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十八頁，共七十一頁。診斷依據(jù)診斷標準鑒別診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第四十九頁，共七十一頁。抗結(jié)核藥所致DILI需與病毒性肝炎

巨細胞病毒感染、EB病毒感染自身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲性肝病等進行鑒別七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷第五十頁，共七十一頁。01及時調(diào)整抗結(jié)核方案02保證患者抗結(jié)核治療的順利完成03有助于提高抗結(jié)核治療的完成率和治愈率04防止耐藥結(jié)核病的發(fā)生正確的處理及時糾正肝功能異常逆轉(zhuǎn)肝功能損傷本共識僅介紹原則性問題的處理，提供5點參考八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十一頁，共七十一頁。0102030405抗結(jié)核藥所致DILI處理原則預(yù)防治療肝功能恢復中和恢復后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十二頁，共七十一頁。治療前應(yīng)綜合評估患者的

結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險因素及全身狀況等

僅ALT<3倍ULN，無明顯癥狀、無黃疸

可在密切觀察下保肝治療并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2ULN應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、

乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN

應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療

嚴重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施有肝功能衰竭表現(xiàn)時應(yīng)積極采取搶救措施。No.1No.2No.3No.4八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十三頁，共七十一頁。處理原則預(yù)防治療肝功能恢復中和恢復后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后0102030405抗結(jié)核藥所致DILI八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十四頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。3265141抗結(jié)核治療前應(yīng)詳細詢問既往用藥史，有無酗酒史和肝病史等，同時應(yīng)進行較全面的檢查，包括肝臟生化指標、肝炎病毒血清免疫標志物檢查等，必要時進行肝臟、膽囊影像學檢查等八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十五頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。326542有高危因素的患者需謹慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率較高的抗結(jié)核藥物八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十六頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。36543在抗結(jié)核治療中應(yīng)嚴密監(jiān)測肝臟生化指標的變化：（1）有高危因素：前2個月每1~2周監(jiān)測肝功能1次，此后若肝功能正?？擅吭卤O(jiān)測1~2次（2）無高危因素：每月監(jiān)測肝功能1次。出現(xiàn)肝損害可疑癥狀時應(yīng)及時監(jiān)測肝功能。發(fā)生抗結(jié)核藥所致DILI后，根據(jù)肝功能損傷程度每周監(jiān)測肝功能1~2次八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十七頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。6544應(yīng)盡可能避免同時并用其他損害肝臟的藥物八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十八頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。655對合并慢性乙型肝炎的患者如:具有抗病毒治療指征，則應(yīng)盡快采用核苷類藥物抗病毒治療，同時或稍后進行抗結(jié)核治療；對合并丙型肝炎的患者，可根據(jù)其肝功能狀況，決定抗病毒和抗結(jié)核治療時序，如肝功能狀況良好，建議先進行抗結(jié)核治療，再進行抗丙型肝炎病毒治療八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第五十九頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。66建議對有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療；但對于無高危因素的患者是否常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療，目前的證據(jù)較少，且存在爭議八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第六十頁，共七十一頁。處理原則預(yù)防治療肝功能恢復中和恢復后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后0102030405抗結(jié)核藥所致DILI八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第六十一頁，共七十一頁。0102030405060708保肝治療降酶治療一般處理降低膽紅素改善肝細胞能量代謝促肝細胞生長和肝功能替代療法糖皮質(zhì)激素中草藥雙環(huán)醇：具有抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學指標雙環(huán)醇除抗炎保肝作用外，也具有明顯的降酶作用八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第六十二頁，共七十一頁。處理原則預(yù)防治療肝功能恢復中和恢復后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后0102030405抗結(jié)核藥所致DILI八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第六十三頁，共七十一頁。肝功能恢復中和恢復后如何應(yīng)用抗結(jié)核藥物，國內(nèi)外均無統(tǒng)一的規(guī)定和標準對于這個問題本專家組認為，應(yīng)根據(jù)患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關(guān)危險因素和結(jié)核病嚴重程度等進行綜合判斷，并參考《ATS》建議、《英國胸科學會指南》提出以下幾點建議八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第六十四頁，共七十一頁?？菇Y(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理的專家建議12對于僅表現(xiàn)為單純ALT升高的肝損傷患者

待ALT降至<3倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復查肝功能，若肝功能進一步恢復則加用利福平或利福噴丁，待肝功能恢復正常后，視其基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺3對于肝損傷合并過敏反應(yīng)（同時有發(fā)熱、皮疹等）的患者

待機體過敏反應(yīng)全部消退后再逐個試用抗結(jié)核藥物，試藥原則：可先試用未曾用過的藥物，此后按照藥物致敏可能性由小到大逐步試藥對于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者

待ALT降至<3倍ULN及總膽紅素<2倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能進一步恢復則加用異煙肼，待肝功能恢復正常后，視其結(jié)核病嚴重程度及基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺第六十五頁，共七十一頁。肝功能恢復中和恢復后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用處理原則預(yù)防治療0102030405抗結(jié)核藥所致DILI預(yù)后八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第六十六頁，共七十一頁。01030202大部分抗結(jié)核藥所致DILI患者經(jīng)過正確、及時的治療可以治愈，僅有少數(shù)患者發(fā)展成肝功能衰竭，嚴重者可致死亡，病死率報道不一對氨基水楊酸鈉過敏反應(yīng)者如不及時停藥可發(fā)生重癥肝炎，病死率可達21%。溶血進行性加重者的病死率更高年齡、性別、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影響抗結(jié)核藥所致DILI的預(yù)后，而抗結(jié)核治療時間、肝性腦病和腹水、血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原時間標準化比值及白細胞計數(shù)等均與DILI預(yù)后有關(guān)，伴有黃疸、肝性腦病和腹水的患者病死率較高八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理第六十七頁，共七十一頁。[1]唐神結(jié)，高文.臨床結(jié)核病學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：191-200.[2]肖東樓，馬玙，朱莉貞.抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：14-62.[3]劉旭東，王炳元.我國藥物性肝損害2003~2008年文獻調(diào)查分析.臨床誤診誤治，2010，23：487-488.[4]夏愔愔，詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30：419-423.[5]謝莉，高微微，卜建玲，等．702例抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)分析．中國防癆雜志，2008，30：275-278.[6]中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案.中華消化雜志，2007，27：765-767.[7]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學.17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：504-517.[8]陳悅，龔作炯.肝臟疾病診療進展.武漢：湖北科學技術(shù)出版社，2008：234-235.[9]羅雁，陳營清，孫麗，等.抗結(jié)核藥致藥物性肝損傷的臨床分析.中華傳染病雜志，2007，25：247-249.主要參考文獻——中文第六十八頁，共七十一頁。[4]SaukkonenJJ,CohnDL,JasmerRM,etal.AnofficialATSstatement:hepatotoxicityofantituberculosistherapy.AmJRespirCritCareMed,2006,174:935-952.[5]DevarbhaviH,DierkhisingR,KremersWK,etal.Single-centerexperiencewithdrug-inducedliverinjuryfromIndia:causes,outcome,prognosis,andpredictorsofmortality.AmJGastroenterol,2010,105:2396-2404.[6]BaghaeiP,TabarsiP,ChitsazE,etal.Incidence,clinicalandepidemiologicalriskfactors,andoutcomeofdrug-inducedhepatitisduetoantituberculousagentsinnewtuberculosiscases.AmJTher,2010,17:17-22.[8]XiaYY,HuDY,LiuFY,etal.Designoftheanti-tuberculosisdrugsinducedadversereactionsinChinaNationalTuberculosisPreventionandControlSchemeStudy(ADACS).BMCPublicHealth,2010,10:267.[9]ShangP,XiaY,LiuF,etal.Incidence,clinicalfeaturesandimpactonanti-tuberculosistreatmentofanti-tuberculosisdruginducedliverinjury(ATLI)inChina.PLoSOne,2011,6:e21836.[10]Babal?kA,ArdaH,Bak?rc?N,etal.Managementofandriskfactorsrelatedtohepatotoxicityduringtuberculosistreatment.TuberkToraks,2012,60:136-144.[11]ChangKC,LeungCC,YewWW,etal.Hepatotoxicityofpyrazinamide:cohortandcase-controlanalyses.AmJRespirCritCareMed,2008,177:1391-1396.[12]SinglaR,SharmaSK,MohanA,etal.Evaluationofriskfactorsforantituberculosistreatmentinducedhepatotoxicity.IndianJMedRes,2010,132:81-86.[14]MansukhaniS,ShahI.Hepaticdysfunctioninchildrenwithtuberculosisontreatmentwithantituberculoustherapy.AnnHepatol,2012,11:96-99.[15]deCastroL,doBrasilPE,MonteiroTP,etal.CanhepatitisBvirusinfectionpredicttuberculosistreatmentlivertoxicity?Developmentofapreliminarypredictionrule.IntJTubercLungDis,2010,14:332-340.[16]ChienJY,HuangRM,WangJY,etal.HepatitisCvirusinfectionincreaseshepatitisriskduringanti-tuberculosistreatment.IntJTubercLungDis,2010,14:616-621.[17]CocaNS,OliveiraMS,VoietaI,etal.Antituberculosisdrug-inducedhepatotoxicity:acomparisonbetweenpatientswithandwithouthumanimmunodeficiencyvirusseropositivity.RevSocBrasMedTrop,2010,43:624-628.[18]KeshavjeeS,GelmanovaIY,ShinSS,etal.Hepatotoxicityduringtreatmentformultidrug-resistanttuberculosis:occurrence,managementandoutcome.IntJTubercLungDis,2012,16:596-603.[19]SinganayagamA,SridharS,DhariwalJ,etal.Acomparisonbetweentwostrategiesformonitoringhepaticfunctionduringantituberculoustherapy.AmJRespirCritCareMed,2012,185:653-659.[20]LeeSW,ChungLS,HuangHH,etal.NAT2andCYP2E1polymorphismsandsusceptibilitytofirst-lineanti-tuberculosisdrug-inducedhepatitis.IntJTubercLungDis,2010,14:622-626.主要參考文獻——英文第六十九頁，共七十一頁。[21]ChangJC,LiuEH,LeeCN,etal.UGT1A1polymorphismsassociatedwithriskofinducedliverdisordersbyanti-tuberculosismedications.IntJTubercLungDis,2012,16:376-378.[22]WangPY,XieSY,HaoQ,etal.NAT2polymorphismsandsusceptibilitytoanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury:ameta-analysis.IntJTubercLungDis,2012,16:589-595.[23]TangN,DengR,WangY,etal.GSTM1andGSTT1nullpolymorphismsandsusceptibilitytoanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury:ameta-analysis.IntJTubercLungDis,2013,17:17-25.[24]SotsukaT,SasakiY,HiraiS,etal.Associationofisoniazid-metabolizingenzymegenotypesandisoniazid-inducedhepatotoxicityintuberculosispatients.InVivo,2011,25:803-812.[25]DevarbhaviH.Adaptationandantituberculosisdrug-inducedliverinjury.AmJRespirCritCareMed,2012,186:387-388.[26]DevarbhaviH.Antituberculousdrug-inducedliverinjury:currentperspective.TropGastroenterol,2011,32:167-174.[28]DananG,BenichouC.Causalityassessmentofadversereactionsto