藥物化學人衛(wèi)第六版-抗腫瘤課件

第7章抗腫瘤藥物第一節(jié)腫瘤概述腫瘤概述腫瘤是人體器官組織的細胞，在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細胞過度增殖為主要特點的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細胞的功能，破壞了原來器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤。Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China致癌因素化學因素物理因素生物因素腫瘤概述致癌因素

1、多環(huán)芳烴

2、亞硝胺類

3、其他化學物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)

電離輻射熱輻射機械刺激1.病毒2.細菌3.霉菌腫瘤概述抗腫瘤藥的應用趨勢

1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物第二節(jié)抗腫瘤機制抗腫瘤機制按細胞增殖周期藥物分類周期非特異性藥物

烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素周期特異性藥物作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇抗腫瘤機制

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能烷化劑、博來霉素、絲裂霉素干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA和DNA合成屬于DNA嵌入劑放線菌素D、柔紅霉素抗腫瘤機制影響蛋白質(zhì)合成影響紡錘絲形成和功能紫杉醇干擾核蛋白體功能三尖杉酯堿干擾氨基酸供應L—門冬酰胺酶影響激素平衡腎上腺皮質(zhì)激素等

3.抗生素

2.抗代謝物

4.植物藥

5.激素

6.雜類

1.烷化劑氮芥類、亞硝脲類等絲裂霉素、博來霉素等

長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等鉑類配合物和酶等3.根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源

第三節(jié)影響DNA結(jié)構(gòu)與功能藥物1.烷化劑（alkylatingagents）分子中具有活潑的烷化基團，能與細胞中的功能基團如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對錯碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，最終導致細胞死亡。屬周期非特異性藥。烷化劑機制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。應用：惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤等。磷酰胺氮芥環(huán)磷酰胺烷化劑A.氮芥類(NitrogenMustards)環(huán)磷酰胺(CTX)環(huán)磷酰胺性質(zhì)及應用:1．磷酰胺基易水解失效應用：常制成片劑或注射粉針供臨床使用。2．碳氯鍵由于受磷酰基吸電子效應的影響，較鹽酸氮芥穩(wěn)定，與堿共熱才可水解生成醇和氯離子，同時磷酰胺基水解生成磷酸。故應用：鑒別。將本品與無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，加水溶解，過濾，濾液用硝酸酸化后，顯氯化物與磷酸鹽的鑒別反應。3.貯存應遮光，密封（供口服用）或嚴封（供注射用），在30℃以下保存。烷化劑環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細胞毒作用氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑烷化劑B.亞硝基脲類（Nitrosoureas）本類藥物以亞硝脲為基礎(chǔ)：N連接1或2個氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司??；甲環(huán)亞硝脲。特點與應用：易透過血腦屏障。用于治療腦瘤、黑色素瘤及胃腸道瘤等。烷化劑亞硝基脲的作用機制

3.鉑類化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化劑CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

烷化劑第一代鉑類抗癌藥——順鉑

1978年批準為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚細胞瘤（動脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額達5億美圓。第二代鉑類抗癌藥——卡鉑烷化劑

非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝胚細胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。

抗腫瘤譜相對狹窄抗藥性低水溶性低靜脈注射反式鉑配合物多核鉑配合物口服鉑配合物Pt（Ⅳ）配合物烷化劑抗生素2.抗生素(Antibiotics)

博來霉素(bleomycin)機制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配對處與DNA結(jié)合，與銅或鐵離子絡合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA單鏈或雙鏈斷裂阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。應用：鱗狀上皮癌。抗生素博來霉素(bleomycin)或結(jié)構(gòu)包括幾種稀有氨基酸、糖、1個嘧啶環(huán)及1個平面結(jié)構(gòu)的雙噻唑?？股夭﹣砻顾嘏c一些金屬離子如亞鐵、銅離子絡合，形成博來霉素-金屬復合物，導致生成過氧化物或羥基自由基，從而引起DNA鏈斷裂，干擾DNA和RNA的生物合成?？股亟z裂霉素C（mitomycinC）機制：具有烷化作用，能與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復制，也能使部分DNA斷裂，周期非特異性藥物。應用：抗瘤譜廣，子宮頸癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。抗生素

絲裂霉素C雙活化及與DNA的雙烷基化3.天然產(chǎn)物(NatureProducts)天然產(chǎn)物拓撲異構(gòu)酶是生物體內(nèi)廣泛存在的一類必需酶,參與DNA復制、轉(zhuǎn)錄、重組、修復等所有關(guān)鍵的核內(nèi)過程。該類酶通過調(diào)節(jié)超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解節(jié)作用,影響DNA拓撲結(jié)構(gòu)。因此,明確該酶的體內(nèi)功能,理解它們發(fā)揮作用的分子機制,對探討它們作為抗癌藥靶酶的作用是很重要的。近年來,已有許多天然產(chǎn)物顯示具有干擾原核或真核拓撲異構(gòu)酶的活性,其中少數(shù)高活性天然產(chǎn)物及衍生物已用于治療癌癥,并且顯示了很好的治療潛力。天然產(chǎn)物喜樹堿（CPT）并非通過抑制TopoⅠ的催化活性而起到殺死癌細胞的作用,而是通過與TopoⅠ-DNA可裂解復合物(cleavablecomplex)可逆結(jié)合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元復合物,從而穩(wěn)定了可裂解復合物,形成“路障”(roadblocker),使復制叉(replicationfork)不能進行下去,從而導致細胞的死亡。喜樹堿（CPT）機制：能干擾DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成，為周期特異性藥物，主要作用于S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。與常用抗腫瘤藥均無交叉耐藥性。應用：喜樹堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從盾葉鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出的木脂體。主要抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，是一種古老的民間藥物，主要用于治療痛風、止瀉，毒性大，不能用于臨床。天然產(chǎn)物臨床常用其衍生物替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etoposide）第四節(jié)干擾DNA合成的藥物這類藥物是影響轉(zhuǎn)錄過程的藥物，主要是指一些能嵌入DNA中，干擾模板功能的藥物，又可稱為DNA嵌入劑，它們包括放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素，光輝霉素等。蒽環(huán)類此類藥物有一個蒽環(huán)平面，可通過它嵌合于DNA堿基對之間并緊密地結(jié)合到DNA上，從而抑制DNA及RNA聚合酶。蒽環(huán)類機制：均為蒽環(huán)類抗生素，與DNA堿基對結(jié)合，破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。應用：急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病。阿霉素還用于實體瘤柔紅霉素和多柔比星柔紅霉素多柔比星光輝霉素蒽環(huán)類機制：除了破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄外，還能阻斷甲狀旁腺激素對骨鈣的代謝，降低血鈣。放線菌素D機制：能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特異性藥物。第五節(jié)影響蛋白質(zhì)合成藥物??????2?123秋水仙堿類,長春新堿類(阻止微管蛋白聚合)紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）三尖杉酯堿類L-門冬酰胺酶通過影響核糖體功能通過影響原料供應影響微管蛋白的藥物

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

長春堿(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3

長春新堿(Vincristine)CH3CONH2OH長春地辛(Vindesine)

長春花（Catharanthusrosea)

非對稱二聚生物堿

1.干擾微管蛋白聚合/解聚藥物長春堿類機制：與微管蛋白的生長末端有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細胞有絲分裂停止于M期。應用：VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細胞白血病。長春堿類紫杉醇、喜樹堿以及維生素甲類化合物抗癌治療作用的證實已被譽為20世紀90年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)。

紫杉烷類機制：促進微管形成并抑制微管解聚，導致細胞在有