信必可藥理學PPT幻燈片

信必可?吸入治療的療效依賴于單一組份的藥理學特性組份間的分子相互作用劑型吸入裝置布地奈德與福莫特羅的藥理學特性布地奈德——

高氣道選擇性的吸入性糖皮質(zhì)激素C=OOHOOCH-OHOCHCH37BudesonideMiller-LarssonAetal.1998大鼠氣道灌注試驗100806040200-20大鼠氣管以同位素標記藥物表面灌流后滯留時間比較01 23 4 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDP氫化可的松灌流后時間(小時)(Miller-Larssonetal.1994)布地奈德在氣道滯留時間長BudesonideBudesonideGCSreceptornucleuslipolysisBudesonideesters(inactive)esterification獨特的氣道內(nèi)酯化作用，延長氣道滯留時間酯化反應(yīng)C=OOHOOCH-OHOCHCH37BudesonideC21位游離羥基10/27/2022肺（%）012204060801000保留酯化反應(yīng)抑制酯化反應(yīng)24時間（小時）體循環(huán)（%）01220406080100024布地奈德在肺和體循環(huán)中滯留時間比較布地奈德不同給藥方式的體內(nèi)分布總藥量原型藥物酯化藥物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)氣管內(nèi)滴注1nmol/rat(250g)氣管血漿

總藥量原型藥物酯化藥物>400倍<5倍血漿皮質(zhì)激素(nmol/L)100200300400500600治療前一年后治療前一年后400μgbid(n=227)800μgbid(n=104)基線激素水平ACTH刺激后(Kemp,1995)布地奈德對內(nèi)源性激素水平的影響治療前一年后口服激素依賴性亞組(n=142)福莫特羅——

速效、長效的完全2受體激動劑GINA更新的2受體激動劑分類體系速效長效短效慢效非諾特羅吡布特羅丙卡特羅沙丁胺醇特布他林福莫特羅—班布特羅沙美特羅(GINA

WorkshopReport,2003)不同2受體激動劑在膜表面的擴散方式沙丁胺醇親水性作用短起效快福莫特羅適中親水/脂性作用長起效快沙美特羅親脂性作用長起效慢信必可和沙美特羅替卡松治療成人哮喘起效時間的比較信必可和沙美特羅替卡松治療成人哮喘起效時間的比較Palmqvistetal(2001)Palmqvistetal(2001)信必可320/9μg信必可160/4.5μg沙美特羅替卡松50/250μg*與沙美特羅替卡松相比，p

<0.01251050-50510150.513%FEV1改變值時間(分)1520時間(h)2**安慰劑***人支氣管樣本沙美特羅對福莫特羅松弛作用的抑制。以氨甲膽堿1mol/L-1保持張力，無(<)與有(<)沙美特羅1mol/L-1

存在的量效曲線。為沙美特羅的效應(yīng)。福莫特羅(logmolL-1)100500人支氣管松弛(%）-10-9-8-7-6-5人支氣管樣本上沙美特羅與福莫特羅的相互作用Balanag

ERS2003FEV1(%D)時間(分)信必可1280/36mg沙丁胺醇1600mgNS-50601205152535451803.903.743.58-5060120180血清K+(mmol/L)NSn=88(急診病例)福莫特羅和沙丁胺醇（金標準）治療急性嚴重哮喘緩解癥狀時間的比較福莫特羅和沙丁胺醇（金標準）治療急性嚴重哮喘的比較福莫特羅-布地奈德分子間的相互作用布地奈德和福莫特羅間互補作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191抗原病毒?呼吸道高反應(yīng)性巨噬細胞嗜酸性粒細胞T-淋巴細胞布地奈德福莫特羅病毒?AdenosineExerciseFog肥大細胞支氣管收縮血漿滲出感覺神經(jīng)激活糖皮質(zhì)激素受體?2-腎上腺素受體布地奈德對?2腎上腺素受體的作用布地奈德抗炎作用福莫特羅對糖皮質(zhì)激素受體的作用福莫特羅支氣管擴張布地奈德和福莫特羅間有利的相互作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191布地奈德對?2-腎上腺素受體的作用?2-受體基因細胞核GREGREGREmRNA布地奈德?2-腎上腺素受體糖皮質(zhì)激素受體modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191布地奈德對?2-腎上腺素受體的作用

增加2-受體表達

對抗炎癥和慢性過度刺激引起的2-受體功能降低福莫特羅對糖皮質(zhì)激素受體的作用細胞核GREGREGREmRNA布地奈德?2-腎上腺素受體糖皮質(zhì)激素受體蛋白福莫特羅PKAcyclicAMP+MAPK激素敏感性基因modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191福莫特羅和布地奈德間

相互協(xié)同作用的分子基礎(chǔ)福莫特羅激活GR通過：

GR從細胞液移位到細胞核內(nèi)

增加GR結(jié)合至糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)的活性福莫特羅誘導GR依賴蛋白Rothetal,ERJ2000Rothetal,AJRCCM2001劑型吸入裝置:都保氣道靶向性給藥裝置吸入器對吸入治療效果的影響肺沉積率(Thorssonetal,1998)都保是加壓定量吸入器的2倍減少藥量依從性(Cochraneetal,2000,Bosleyetal,1994)都保吸入器平均依從率86%平均依從率20~73%吸入不足24~69%;吸入過量2~23%方便性(Cochraneetal,2000)易攜帶體積小60吸在手吸次少旋轉(zhuǎn)順滑對都保偏好的OR比值2.94

(95%CI=1.74-4.89,P<0.001)051015202505101520253035微細顆粒(直徑<5μm)劑量率(標示量)肺沉積率%(標示量)mean±SEMR=0.94TurbuhalerpMDICyclohalerRotahaler沙丁胺醇,體內(nèi)–體外相關(guān)性O(shè)lssonetal.,19960%0102030(L)2.53.0pMDITurbuhaler40Borgstr?metal.,1996微細顆粒劑量肺沉積率FEV1In-vitro,in-vivo&clinical