新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學(xué)(南京)

0413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學(xué)(南京)第一頁，共八十頁。一、必要性應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排。最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量以及對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析在保證試驗結(jié)果科學(xué)、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)第二頁，共八十頁。一、必要性生物統(tǒng)計學(xué)作為一種方法學(xué)，應(yīng)當(dāng)貫穿在新藥臨床試驗方案的設(shè)計、數(shù)據(jù)的收集與整理以及統(tǒng)計分析整個過程中。正確運用統(tǒng)計分析方法必須基于良好的設(shè)計和科學(xué)的研究過程，企圖在試驗后應(yīng)用統(tǒng)計分析方法去彌補(bǔ)設(shè)計中的缺陷是不可能的第三頁，共八十頁。二、生物統(tǒng)計的三個基本要求1生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員

必須為有資格的生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員參加臨床試驗，所謂有資格系指經(jīng)過培訓(xùn)、具有經(jīng)驗，足以貫徹生物統(tǒng)計指導(dǎo)原則，且負(fù)責(zé)試驗的統(tǒng)計工作，生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員必須自始至終地參與整個臨床試驗工作。2統(tǒng)計方法

要求使用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法。3統(tǒng)計軟件包

國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計軟件包。第四頁，共八十頁。二、生物統(tǒng)計的三個基本要求參與試驗方案的制定和修訂;參與病例報告表(CRF)的設(shè)計;指導(dǎo)多中心雙盲臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)化操作;負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制;負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計分析計劃;完成臨床試驗資料的統(tǒng)計分析;提供試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析報告和解釋;協(xié)助主要研究者完成臨床試驗總結(jié)報告。生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員的主要工作任務(wù)第五頁，共八十頁?！吨腥A人民共和國藥品管理法》《藥品臨床試驗管理規(guī)范》《新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》其它相關(guān)規(guī)定第六頁，共八十頁。三、基本考慮——整個臨床試驗

探索性試驗和確證性試驗臨床試驗的早期(II期)，探索性試驗臨床試驗的后期，確證性試驗

第七頁，共八十頁。三、基本考慮——整個臨床試驗觀察指標(biāo)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)復(fù)合指標(biāo)全局評價指標(biāo)替代指標(biāo)測量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)第八頁，共八十頁。三、基本考慮——整個臨床試驗偏倚的控制隨機(jī)化隨機(jī)分組隨機(jī)試驗順序盲法安慰劑雙模擬技術(shù)膠囊技術(shù)第九頁，共八十頁。安慰劑技術(shù)試驗藥品安慰劑placebotechnique第十頁，共八十頁。雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品陽性對照藥品double-dummytechnique第十一頁，共八十頁。double-dummytechnique試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑第十二頁，共八十頁。double-dummytechnique試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑第十三頁，共八十頁。設(shè)盲的水平(levelofblinding)雙盲：double-blindtrial(optimalapproach)單盲：single-blindtrial非盲：open-labeltrial第十四頁，共八十頁。三、基本考慮——試驗設(shè)計中

試驗設(shè)計的類型平行組設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計成組序貫設(shè)計第十五頁，共八十頁。臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)基本原則對照(control)隨機(jī)(randomization)重復(fù)(replication)盲法對照的作用對照的形式對照組設(shè)置的要求隨機(jī)化的作用隨機(jī)的含義分層隨機(jī)、分段隨機(jī)重復(fù)的作用重復(fù)的次數(shù)雙盲單盲第十六頁，共八十頁。對照組的作用處理組處理因素+非處理因素處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)對照組

(無)非處理因素(無)非處理效應(yīng)比較結(jié)果處理因素處理效應(yīng)

排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。第十七頁，共八十頁。對照的形式平行對照(parallelsetups)交叉對照(crossoversetups)第十八頁，共八十頁。平行對照的形式(1)簡單平行對照試驗組對照組多組平行對照安慰劑組試驗組陽性對照組第十九頁，共八十頁。平行對照的形式(2)多劑量平行對照試驗組高劑量(20mgtid)試驗組中劑量(10mgtid)試驗組低劑量(5mgtid)安慰劑對照組(0mgtid)聯(lián)合用藥平行對照(兩種藥物)安慰劑組(O)A藥組(A)B藥組(B)A+B組(A+B)第二十頁，共八十頁。交叉對照的形式2×2交叉對照先用A藥，再用B藥先用B藥，再用A藥3×3交叉對照ABCBCACAB第二十一頁，共八十頁。對照組設(shè)置的要求對等除研究因素外，對照組具備與研究組對等的一切因素。同步對照組與研究組設(shè)立之后，在整個研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時間。專設(shè)任何一個對照組都是為相應(yīng)的研究組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對照組。第二十二頁，共八十頁。

隨機(jī)的含義(random)

研究對象參加試驗的機(jī)會是相同的

確保樣本有代表性研究對象分配到各組的機(jī)會相等

確保各比較組均衡一致研究對象先后接受試驗的機(jī)會是相同的

平衡試驗順序的影響

客觀性第二十三頁，共八十頁。隨機(jī)與隨意隨機(jī)：random機(jī)會均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素?？刹捎梅謱?stratified)、分段(block)隨機(jī)化方法中心競爭入組隨機(jī)系統(tǒng)第二十四頁，共八十頁。進(jìn)入隨機(jī)分組系統(tǒng)首頁:8088/第二十五頁，共八十頁。登錄系統(tǒng)測試賬號：監(jiān)察員（CRA）：apntCRA01密碼：4070z7研究者（Investigator）：apntInv01密碼：13gm5f第二十六頁，共八十頁。重復(fù)的作用避免偶然性，提高試驗的可靠性！整個試驗的重復(fù)試驗本身的可靠性用多個研究對象重復(fù)(樣本含量)避免將個別現(xiàn)象誤認(rèn)為普遍現(xiàn)象同一研究對象的重復(fù)(重復(fù)觀察)提高測量精度第二十七頁，共八十頁。平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)交叉設(shè)計(crossoverdesign)析因設(shè)計(factorialdesign)成組序貫設(shè)計(

GroupSequentialDesigns)TrialDesignConsiderations

第二十八頁，共八十頁。平行組對照設(shè)計分析思路(1)試驗組：療前療后=>差值

同質(zhì)性比較組間比較

對照組：療前療后=>差值第二十九頁，共八十頁。平行組對照設(shè)計分析思路(2)(多時間點觀察)試驗組：療前療后1月療后2月療后3月

0差值1差值2差值3

同質(zhì)性組間比較比較對照組：療前療后1月療后2月療后3月

0差值1差值2差值3第三十頁，共八十頁。2×2交叉設(shè)計示意(crossoverdesign)準(zhǔn)備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理A (washout) 處理B準(zhǔn)備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理B (washout) 處理A

第三十一頁，共八十頁。三、基本考慮——試驗設(shè)計中多中心試驗多中心試驗系指由一個單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進(jìn)行的臨床試驗。多中心試驗必須在統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)下，遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)較多且每個中心的病例數(shù)較少時，可統(tǒng)一進(jìn)行隨機(jī)，不按中心分層。第三十二頁，共八十頁。三、基本考慮——試驗設(shè)計中比較的類型（Typeofcomparison）優(yōu)效性檢驗：Trialstoshowsuperiority等效性檢驗：Trialstoshowequivalence非劣效性檢驗：Trialstoshowornoninferiority劑量反應(yīng)關(guān)系檢驗：Trialstoshowdose-responserelationship第三十三頁，共八十頁。優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗?zāi)康模猴@示試驗藥優(yōu)于對照藥優(yōu)于安慰劑demonstratingsuperioritytoplacebo優(yōu)于某陽性對照藥showingsuperioritytoanactivecontroltreatment顯示劑量反應(yīng)關(guān)系demonstratingadose-responserelationship第三十四頁，共八十頁。優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗的假設(shè)：H0：T=S

或H0：T－S=0H1：T

≠

S

=

0.05(雙側(cè))第三十五頁，共八十頁。等效性檢驗臨床等效Clinicalequivalence生物等效Bioequivalence第三十六頁，共八十頁。等效性檢驗

等效性檢驗的目的：確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當(dāng)。

等效性檢驗的假設(shè)：H0(1)：T－S≥5%

H1(1)：T－S＜5%H0(2)：T－S≤－5%

H1(2)：T－S＞－5%＝0.05雙單側(cè)檢驗第三十七頁，共八十頁。臨床等效（ClinicalEquivalence）

-δL≤T－S≤δUδL≤T

/S

≤δU-δL≤T－R≤δUδL≤T/R≤δU

參數(shù)(均數(shù)或率)的差值或比值是否接近。第三十八頁，共八十頁。臨床等效（ClinicalEquivalence）不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-δ0δT–S確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當(dāng)。第三十九頁，共八十頁。非劣效性檢驗非劣效性檢驗的目的：顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。非劣效性檢驗的假設(shè)：H0：T－S≤－5%H1：T－S＞－5%＝0.05(單側(cè))第四十頁，共八十頁。劣效(inferior)非劣效(noninferior)

-δ0T–S臨床非劣效(ClinicalNoninferiority)目的顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。第四十一頁，共八十頁。

等效性和非劣效性檢驗時，需預(yù)先確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。

等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計學(xué)家。第四十二頁，共八十頁。三、基本考慮——試驗設(shè)計中樣本量

每個臨床試驗的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求?！端幤纷怨芾磙k法》第四章第二十七條藥物臨床試驗的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。第四十三頁，共八十頁。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)：設(shè)計的類型主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)臨床上認(rèn)為有意義的差值檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。樣本含量（samplesize)

第四十四頁，共八十頁。注冊辦法中樣本含量的要求(I)臨床試驗的最低病例數(shù)(試驗組)要求：

Ⅰ期:20～30例，Ⅱ期:100例，Ⅲ期:300例，Ⅳ期:2000例。第四十五頁，共八十頁。注冊辦法中樣本含量的要求(II)生物利用度:18～24例；已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。第四十六頁，共八十頁。注冊辦法中樣本含量的要求(III)中藥材代用品的功能替代研究，應(yīng)當(dāng)從國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進(jìn)行比較研究，每個功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗證，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不得少于100對。

第四十七頁，共八十頁。注冊辦法中樣本含量的要求(IV)改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質(zhì)的改變的制劑，臨床試驗的病例數(shù)不少于100對

(只作生物等效性試驗的可不作臨床試驗)生物等效性：18～24例第四十八頁，共八十頁。注冊辦法中樣本含量的要求(V)申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，病例數(shù)不少于100對。第四十九頁，共八十頁。注冊辦法中樣本含量的要求(VI)速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究，和至少100對的臨床試驗。第五十頁，共八十頁。注冊辦法中樣本含量的要求(VII)避孕藥Ⅰ期臨床試驗20～30例；Ⅱ期：100對6個月經(jīng)周期；Ⅲ期：1000例12個月經(jīng)周期；Ⅳ期臨床試驗應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。第五十一頁，共八十頁。優(yōu)效性檢驗例

試驗組有效率：P1=0.60,安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側(cè)檢驗。樣本大小估計如下：第五十二頁，共八十頁。等效性檢驗例參照藥有效率為0.7，試驗藥有效率為0.7，δ=0.07（大約為p的10％）雙側(cè)檢驗α=0.05β=0.20N1=N2=734β=0.10N1=N2=927第五十三頁，共八十頁。三、基本考慮——試驗進(jìn)行中期中分析試驗方案的修改第五十四頁，共八十頁。期中分析次數(shù)與檢驗水準(zhǔn)統(tǒng)計分析次數(shù)實際檢驗水準(zhǔn)1

0.0502

0.0293

0.0224

0.0185

0.01660.014280.0120第五十五頁，共八十頁。四、數(shù)據(jù)管理研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。監(jiān)查員須確認(rèn)所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致再交由兩名操作人員獨立地輸入數(shù)據(jù)庫中，并用軟件對兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫鎖定第五十六頁，共八十頁。臨床試驗數(shù)據(jù)管理流程圖研究者填寫CRF監(jiān)查員數(shù)據(jù)核查監(jiān)查員收集CRFDM編寫錄入程序兩個錄入員雙份獨立錄入兩者有差異？錄入員獨立更新數(shù)據(jù)DM編制SAS核查程序產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問DM初步瀏覽疑問表需要發(fā)疑問？疑問表發(fā)監(jiān)查員研究者答疑修改數(shù)據(jù)YN數(shù)據(jù)比對再次比對返回疑問表數(shù)據(jù)更新數(shù)據(jù)質(zhì)量評價報告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞統(tǒng)計分析YN數(shù)據(jù)管理項目啟動制定數(shù)據(jù)管理計劃第五十七頁，共八十頁。臨床試驗在線數(shù)據(jù)管理流程圖研究者在線錄入DM編寫邏輯核查條目實時核查產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問瀏覽疑問表需要發(fā)疑問？在線發(fā)送數(shù)據(jù)疑問研究者答疑修改數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量評價報告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)導(dǎo)出統(tǒng)計分析YN項目啟動制定數(shù)據(jù)管理計劃EDC系統(tǒng)項目配置數(shù)據(jù)修改更新確認(rèn)試驗結(jié)束？YN監(jiān)查員DM第五十八頁，共八十頁。五、統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析集缺失值及離群值數(shù)據(jù)變換統(tǒng)計分析方法安全性評價第五十九頁，共八十頁。五、統(tǒng)計分析（一）統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析計劃書由試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內(nèi)容應(yīng)比試驗方案中所規(guī)定的要求更為具體。統(tǒng)計分析計劃書應(yīng)形成于試驗方案和病例報告表確定之后。在臨床試驗進(jìn)行過程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動。第六十頁，共八十頁。五、統(tǒng)計分析（一）統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析計劃書的內(nèi)容：試驗?zāi)康?，設(shè)計方法統(tǒng)計分析集的定義與選擇主要指標(biāo)的定義、次要指標(biāo)的定義統(tǒng)計分析方法臨床試驗的一般描述基線的比較療效的評價安全性的評價第六十一頁，共八十頁。五、統(tǒng)計分析(二)統(tǒng)計分析集用于統(tǒng)計的分析集需在試驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵循以下兩個原則：①使偏倚達(dá)到最??；②控制I類錯誤的增加。第六十二頁，共八十頁。統(tǒng)計分析集意向性分析（簡稱ITT）的基本原則主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機(jī)化對象的研究結(jié)果，但實際操作中往往難以達(dá)到。第六十三頁，共八十頁。統(tǒng)計分析集全分析集（簡稱FAS）是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)(lastobservationcarryforward,LOCF)。第六十四頁，共八十頁。統(tǒng)計分析集受試者的“符合方案集”（簡稱PPS），亦稱為“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如所接受的治療、主要指標(biāo)測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。

第六十五頁，共八十頁。統(tǒng)計分析集在確證性試驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強(qiáng)試驗結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時，應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。在很多的臨床試驗中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應(yīng)用符合方案集可以顯示試驗藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實踐中的療效偏大。第六十六頁，共八十頁。統(tǒng)計分析集對安全性評價的數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。第六十七頁，共八十頁。統(tǒng)計分析計劃（三）缺失值及離群值缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，病例報告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必須填寫清楚。對病例報告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。第六十八頁，共八十頁。統(tǒng)計分析計劃離群值問題的處理應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時進(jìn)行，如果試驗方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實際資料分析時，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，研究它們對結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。

第六十九頁，共八十頁。統(tǒng)計分析計劃（四）數(shù)據(jù)變換分析之前對關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗設(shè)計時即做出決定。擬采用的變換（如對數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用。

第七十頁，共八十頁。統(tǒng)計分析計劃（五）統(tǒng)計分析方法描述性統(tǒng)計分析人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料可信區(qū)間和假設(shè)檢驗可信區(qū)間和假設(shè)檢驗是對主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評價和估計的必不可少的手段。單側(cè)、雙側(cè)，理由。協(xié)變量分析年齡、性別、基線、中心、病型第七十一頁，共八十頁。72療效分析時的注意事項立題優(yōu)效？等效？非劣效？安全性？有效性？資料定量？定性？等級？生存資料？設(shè)計平行、交叉、析因序貫、Adaptive……混雜基線、中心、年齡、性別亞型、病程……分析