-PCI 長期 ACS患者長期抗血小板治療管理(20151218)課件

ACS患者長期抗血小板治療管理422.016,022-僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考，有效期至2016-12目錄ACS患者長期抗血小板治療存在潛在需求ACS

患者長期抗血小板治療的藥物選擇GRACE：ACS后1年死亡風險高達15%ACS患者死亡率（%）TangEW,etal.AmHeartJ2007;153:29-35.GRACE風險評分預測遠期死亡研究：4年隨訪研究，連續(xù)入選1143例ACS患者，其中39%為STEMI患者，39%為NSTEMI患者，22%為UA患者。主要終點：死亡率。評估GRACE評分對6個月后死亡風險的預測能力。ACS:急性冠脈綜合征；STEMI:ST段抬高的心肌梗死；NSTEMI:非ST段抬高的心肌梗死；UA:不穩(wěn)定性心絞痛ACS長期風險由罪犯和非罪犯病變共同導致急性斑塊破裂發(fā)生ACS臨床亞臨床罪犯病變尚未痊愈非罪犯病變潛藏再發(fā)風險持續(xù)血小板高反應性血管炎癥GoldsteinJA.JACC.2002;39(9):1464-1467罪犯病變愈合緩慢：

再灌注治療后罪犯斑塊愈合過程持續(xù)≥6個月UedaY,etal.JAmCollCardiol2001;38:1916-22.***p<0.05vs.1個月在成功進行再灌注治療后立即以及1、6和18個月時對85例急性MI患者進行血管鏡檢查罪犯病變黃色斑塊比例(%)PCI術后9個月支架部位新生內(nèi)膜覆蓋不良比例高0級：支架桿表面無內(nèi)膜覆蓋；1級：支架桿表面非常薄的內(nèi)膜，通過透明的內(nèi)膜可見金屬顏色，但無金屬光澤；2級：支架桿無金屬色澤，但未完全埋入內(nèi)膜下；3級：支架小梁內(nèi)膜完全覆蓋，支架不可見EES:依維莫司洗脫支架SES:西羅莫司洗脫支架DaiK,etal.JCardiol2013;61:22-30.組間P=0.82患者分布百分比（%）入選23例植入EES者和41例植入SES者，其中ACS患者32例。于EES支架植入后平均9.1個月和SES植入后平均8.1個月進行冠脈內(nèi)鏡檢查，評估新生內(nèi)膜覆蓋、血栓和斑塊顏色。新生內(nèi)膜覆蓋不良的患者比例：EES組78%；SES組83%ACS患者PCI術后晚期支架血栓不容忽視ArmstrongEJ,etal.JAmCollCardiolIntv.2012;5:131–1402009年2月—2010年6月CathPCI注冊數(shù)據(jù)庫中401,662例ACS患者中，7079例（1.8%）患者發(fā)生7315例支架血栓事件，評估不同分期的支架血栓對院內(nèi)死亡的影響。（0-30天）（>30天-1年）（1年-2年）造影顯示，ACS患者除罪犯病變外，在非罪犯病變段存在大量的易損斑塊AsakuraM,etal.JAmCollCardiol.2001;37:1284-1288.罪犯病變（8）非罪犯病變存在大量易損斑塊（9-12）非罪犯病變存在大量易損斑塊（1-7）PROSPECT研究：

非罪犯病變與罪犯病變具有相似的心血管事件風險觀察性研究，入選697例接受PCI治療的ACS患者，這些患者均行三支冠脈血管造影和血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查。中位隨訪3.4年。評估罪犯和非罪犯病變的MACE事件發(fā)生率（包括心源性死亡、心跳驟停、心肌梗死或因UA或進行性心絞痛再住院）StoneGWetal.NEnglJMed2011;364:226–235FalkEetal.Circulation1995;92(3):657–671.隨訪時間（年）2520151050012320.4%12.9%11.6%2.7%所有事件罪犯病變相關事件非罪犯病變相關事件原因不確定的事件MACE累積發(fā)生率(%)導致MACE的非罪犯病變，大部分血管造影顯示為輕度病變168%的MI發(fā)生在狹窄小于50%的病變22012ESCSTEMI治療指南22015中國STEMI診斷和治療指南5

2015ESCNSTE-ACS指南6

2012中國NSTE-ACS診斷和治療指南1

2014ESC/EACTS心肌血運重建指南32014AHA/ACCNSTE-ACS治療指南4ESC：歐洲心臟學會；EACTS：歐洲心胸外科科協(xié)會；AHA：美國心臟協(xié)會；ACC：美國心臟病學會；ACS：急性冠脈綜合征；STEMI：ST段抬高的心肌梗死；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脈綜合征指南推薦ACS患者的抗血小板治療應持續(xù)12個月中華醫(yī)學會心血管病分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中華心血管病雜志2012;40(5):353-367.StegPG,etal.EurHeartJ2012;33(20):2569-2619.WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-2619.AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.pii:CIR.0000000000000134.中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會。中華心血管病雜志。2015；43（5）：380-392.RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320.目錄ACS患者長期抗血小板治療存在潛在需求ACS患者長期抗血小板治療的藥物選擇指南推薦雙抗治療持續(xù)12個月基于以下研究CUREPLATOTRATIONTIMI38RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320CURE：與安慰劑相比，

氯吡格雷顯著降低12個月累積心血管事件發(fā)生率YusufS,etal.NEnglJMed2001;345:494-502CURE：12,562例NSTE-ACS患者隨機分組接受300mg負荷劑量、維持劑量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰劑3到12個月，兩組患者均聯(lián)用阿司匹林。主要終點事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的復合終點累積事件風險比（HR）隨訪時間（月）安慰劑氯吡格雷20%P<0.001RR0.80(0.72-0.90)治療超過3個月后，

氯吡格雷的治療獲益未能進一步增加氯吡格雷說明書2治療超過3個月后，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進一步增加，而出血風險持續(xù)存在主要終點事件相對危險減少比率CURE研究1主要終點事件：心血管死亡、心肌梗死、卒中YusufS,etal.Circulation.2003;107:966-972硫酸氫氯吡格雷片中國說明書2012.FDA進行Meta分析

評估氯吡格雷長期治療對死亡風險的影響入選患者數(shù)氯吡格雷+阿司匹林長期治療氯吡格雷+阿斯匹林短期治療或阿司匹林單抗總體死亡率56,7996.7%6.6%癌癥不良事件發(fā)生率37,8354.2%4.0%癌癥致死率40,8550.9%1.1%為了調查DAPT研究報告的氯吡格雷增加死亡風險和癌癥相關死亡，F(xiàn)DA檢查了DAPT研究和氯吡格雷其他大型、長期治療臨床試驗中關于死亡率、癌癥死亡或作為不良事件報告的癌癥。FDA對多項長期治療的臨床試驗進行了薈萃分析，以評估氯吡格雷對全因死亡率的影響。結果表明，氯吡格雷和阿司匹林長期（12個月或更長）雙抗治療與短期（6個月或更短）氯吡格雷和阿司匹林雙抗或阿司匹林單抗相比，未顯示改變總體死亡風險。/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery2015年11月6日FDA明確公布

氯吡格雷長期治療未能降低患者死亡風險/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdeliveryFDA綜述明確患心臟疾病或存在心臟疾病風險者長期使用抗血栓藥物波立維（氯吡格雷）不增加或降低其全因死亡風險TRITON-TIMI38：

普拉格雷同樣未能降低心血管死亡WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.事件率，%普拉格雷組(n=6813)氯吡格雷組(n=6795)HR(95%CI)P值復合終點事件：心血管死亡/非致死性心肌梗死/非致死性卒中9.912.10.81(0.73-0.90)＜0.001心血管死亡2.12.40.89(0.70-1.12)0.31非致死性心梗7.39.50.76(0.67-0.85)＜0.001非致死性卒中1.01.01.02(0.71-1.45)0.93TRITON-TIMI38研究復合終點的獲益同樣歸因于MI風險的降低PLATO：與氯吡格雷不同，

替格瑞洛長期治療12個月，心血管獲益持續(xù)增加RRR：相對風險降低PLATO：國際多中心、雙盲、隨機對照研究，ACS患者n=18624例，阿司匹林基礎上隨機給予倍林達?180mg負荷劑量，90mgbid維持，或氯吡格雷300-600mg負荷劑量，75mg/d維持。隨訪1年，主要療效終點：心血管死亡、心梗（排除無癥狀心梗）和卒中的復合終點。主要安全性終點：PLATO定義的總體主要出血WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057Dataonfile.EMEAsubmission:Section2.7.3SummaryofClinicalEfficacy累積發(fā)生率(K-M%)隨機后時間（月）02468101212108642014氯吡格雷(n=9291)倍林達?(n=9333)0-90天RRR14%91-365天RRR20%PLATO研究：

顯著降低復合終點事件，同時顯著降低心血管死亡事件率，%替格瑞洛組(n=9333)氯吡格雷組(n=9291)HR（95%CI）P值復合終點事件：心血管死亡/MI/卒中9.8%11.7%0.84（0.77-0.92）＜0.001心肌梗死5.8%6.9%0.84（0.75-0.95）0.005心血管死亡4.0%5.1%0.79（0.69-0.91）0.001卒中1.5%1.3%1.17（0.91-1.52）0.22WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.PLATO研究復合終點的獲益由MI和心血管死亡風險的降低共同驅動2011ESCNSTE-ACS指南匯總ADP受體抑制劑相關研究：

替格瑞洛有降低心血管死亡的獨特優(yōu)勢研究治療方案主要復合終點(%)P值心血管死亡(%)P值CURE1氯吡格雷負荷300mg，維持75mg/dvs.安慰劑心血管死亡/心?；蚰X血管事件9.3vs.11.4<0.0015.1vs.5.5NSCUREPCI2同CURE研究方案心血管死亡/心?；?0天緊急TVR4.5vs.6.4NS2.4vs.2.3NSCURRENTOASIS73氯吡格雷雙倍劑量vs.標準劑量心血管死亡/心?；蚰X血管事件(30天時)4.2vs.4.40.302.1vs.2.2NSCURRENTPCI4同CURRENT研究方案心血管死亡/心?；蚰X血管事件(30天時)3.9vs.4.50.0391.9vs.1.9NSPLATO5替格瑞洛負荷180mg,90mgbid維持vs.氯吡格雷負荷300-600mg,75mg維持血管死亡/心梗或腦血管事件9.8vs.11.7<0.0014.0vs.5.10.001PLATO擬行侵入性治療亞組6同PLATO研究方案血管死亡心?；蚰X血管事件9.0vs.10.70.00253.4vs.4.30.0252011ESCNSTE-ACS指南7：YusufS,etal.NEnglJMed2001;345:494-502MehtaSR,etal.Lancet2001;358:527–33TheCURRENT-OASIS7Investigators.NEnglJMed2010;363:930–942.MehtaSR,etal.Lancet.2010;376(9748):1233-43.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057.CannonCP,etal.Lancet2010;375:283–93HammCW,etal.EurHeartJ2011;32:2999-3054.英國謝菲爾德導管室注冊研究：

替格瑞洛在氯吡格雷基礎上進一步降低全因死亡風險IqbalJ,RoweR,StoreyRFetal.發(fā)表于AHA2014全因死亡風險確定的/極可能的支架血栓風險---氯吡格雷---普拉格雷---替格瑞洛時間(天)累積風險（HR）時間(天)090180270360---氯吡格雷---普拉格雷---替格瑞洛0.120.100.080.060.040.020.00累積風險（HR）英國謝菲爾德導管室注冊研究：連續(xù)入選6742例ACS患者，評估不同P2Y12受體抑制劑治療12個月對預后的影響（包括支架血栓和死亡率）。替格瑞洛vs氯吡格雷：校正后p=0.04替格瑞洛vs氯吡格雷：校正后p=0.01血管舒張作用：

替格瑞洛增加腺苷誘導的冠脈血流速度替格瑞洛增加中高危NSTE-ACS患者血漿腺苷濃度，氯吡格雷未有此作用1#與對照或氯吡格雷相比P<0.01腺苷血漿濃度（μM）替格瑞洛氯吡格雷對照BonelloL,etal.JAmCollCardiol2014;63:872–7Pelletier-Galarneau

M,et

al.AHA

2015,Abstract單中心、前瞻性、開放標簽、隨機試驗，入選60例中高危NSTE-ACS患者，隨機給予替格瑞洛或氯吡格雷治療；同時入選20例未用藥的健康受試者。于用藥前和用藥后6小時采集血樣，測定腺苷血漿濃度。隨機、雙盲、交叉研究，入選22例穩(wěn)定性冠心病患者，隨機給予替格瑞洛

90mgBID和氯吡格雷75mg

QD，共治療10天，在基線、中等劑量(80mg/kg/min)和高劑量腺苷(140mcg/kg/min)誘導下，用Rb-82正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）評估氯吡格雷和替格瑞洛治療的心肌血流情況。1.5μM#0.68μM0.6μM替格瑞洛較氯吡格雷增加腺苷誘導的冠脈血流速度2中等劑量腺苷誘導下心肌血流（mL/min/g）1.281.13P=0.002替格瑞洛氯吡格雷注：替格瑞洛在中國被批準用于ACS患者心肌保護作用：

替格瑞洛減少鼠模型中的心梗面積*P=0.05vs.替格瑞洛300mg;?P<0.05vs.對照組;#P<0.002vs.對照組;?P<0.001vs.替格瑞洛300mgNanhwanMK,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2014;34:2078-2085.對照組(n=8)替格瑞洛75mg(n=8)替格瑞洛150mg(n=8)替格瑞洛300mg(n=8)氯吡格雷30mg(n=8)氯吡格雷90mg(n=8)16.1±0.9*12.6±0.3*?10.1±0.4*?6.8±0.5?14.6±0.4*15.0±0.7*6040200對照組(n=8)替格瑞洛75mg(n=8)替格瑞洛150mg(n=8)替格瑞洛300mg(n=8)氯吡格雷30mg(n=8)氯吡格雷90mg(n=8)心肌梗死面積(占危險缺血面積%)?#?#?#??一項動物模型研究入組49例大鼠，隨機接受替格瑞洛(0、75、150、300mg/kg/d)或氯吡格雷(30或90mg/kg/d)治療7天，并且行30分鐘冠脈結扎和24小時再灌注。比較替格瑞洛與氯吡格雷對心肌梗死面積的影響替格瑞洛顯著減少鼠模型中的心梗面積，且呈劑量依賴性，而氯吡格雷未有此作用該動物研究表明替格瑞洛能夠通過腺苷受體活化介導心肌保護作用替格瑞洛與P2Y12受體可逆結合1替格瑞洛結合位點為“囊袋”，可逆結合構象不變，解離后血小板功能迅速恢復替格瑞洛與受體可逆結合并完整離開受體替格瑞洛ADPP2Y12氯吡格雷占據(jù)ADP結合位點，共價結合結構改變，受體永久失活。血小板功能恢復依賴于新生的血小板氯吡格雷ADP:二磷酸腺苷可逆結合使得：替格瑞洛較氯吡格雷快速恢復血小板原有功能，降低出血風險1,2HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259–274.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.替格瑞洛不增加ACS患者主要出血風險NSNS0累積發(fā)生率(%,每年)(K-M評估)PLATO主要出血123456789101211致死性出血倍林達?

(n=9,235)氯吡格雷

(n=9,186)11.611.2TIMI主要出血NS7.97.7NS紅細胞輸注8.98.9NSPLATO危及生命/

致死性出血5.85.80.30.3ACS：急性冠脈綜合征PLATO：國際多中心、雙盲、隨機對照研究，入組18624例ACS患者，阿司匹林基礎上隨機給予倍林達?180mg負荷劑量，90mgbid維持劑量，或氯吡格雷300-600mg負荷劑量，75mgqd維持劑量。隨訪1年，主要療效終點：心血管死亡、心梗（排除無癥狀心梗）和卒中的復合終點。主要安全性終點：PLATO定義的總體主要出血WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057歐美指南一致推薦，

替格瑞洛是ACS抗血小板治療的優(yōu)先選擇RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.pii:CIR.0000000000000134.2014ESC/EACTS心肌血運重建指南1推薦一種P2Y12受體抑制劑與阿司匹林聯(lián)用，并維持治療12個月（除非有禁忌癥如大出血風險），選擇以下藥物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg負荷劑量，90mgbid維持)推薦用于無禁忌癥的患者NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg負荷劑量，90mgbid維持)推薦用于中高危缺血風險且無禁忌癥的患者，且不受初始治療策略(包括接受氯吡格雷預治療)影響IB氯吡格雷（600mg負荷劑量，75mgqd維持）：

當普拉格雷或替格瑞洛無法獲得或有禁忌癥時，才使用氯吡格雷IB2014ACC/AHANSTE-ACS指南2

對于接受早期侵入性治療或缺血指導策略治療，且無禁忌證的NSTE-ACS患者，推薦應用P2Y12抑制劑聯(lián)合阿司匹林治療12個月替格瑞洛：180mg負荷劑量，繼而90mgbid氯吡格雷：300mg或600mg負荷劑量，繼而75mgqdIB接受早期侵入性治療或缺血指導策略治療的NSTE-ACS患者，相比氯吡格雷優(yōu)先選擇替格瑞洛作為P2Y12抑制劑療法是合理的IIaBESC/EACTS：歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協(xié)會；ACC/AHA：美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會；ACS：急性冠脈綜合征；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脈綜合征總結ACS患者長期抗血小板治療存在潛在需求：ACS患者長期抗血小板治療的藥物選擇罪犯病變：愈合慢1,2非罪犯病變：潛藏再發(fā)事件風險3指南強調：ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)1年4-9氯吡格雷10：降低心血管事件未降低心血管死亡治療3個月獲益不再增加普拉格雷11：降低心血管事件未降低心血管死亡增加出血風險替格瑞洛12：降低心血管事件降低心血管死亡治療12個月獲益持續(xù)增加指南推薦：替格瑞洛是ACS抗血小板治療的優(yōu)先選擇7,9UedaY,etal.JAmCollCardiol2001;38:1916-22.DaiK,etal.JCardiol2013;61:22-30.StoneGWetal.NEnglJMed2011;364:226–235中華醫(yī)學會心血管病分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中華心血管病雜志2012;40(5):353-367.StegPG,etal.EurHeartJ2012;33(20):2569-2619.WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-2619.AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.pii:CIR.0000000000000134.中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會。中華心血管病雜志。2015；43（5）：380-392.RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320.YusufS,etal.NEnglJMed2001;345:494-502WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-2015WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057倍林達?（替格瑞洛）簡明處方資料[適應癥]本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進行了研究。結果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg。[用法用量]口服。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。已經(jīng)接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用一片90mg（患者的下一個劑量）。本品的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過12個月的用藥經(jīng)驗目前尚有限。急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。