纖溶系統(tǒng)課件

共同途徑1共同途徑1鋼琴12鋼琴2初始階段(外源性凝血途徑)

效應(yīng)放大階段(內(nèi)源性凝血途徑)

FⅩ

FⅩa

FⅨ

凝血酶原（微量）

凝血酶（微量）

FⅩⅢaCa++

FⅨa

↓FⅪ→FⅪa

FⅫaHMWK

FⅨ→FⅨa

↓↓凝血酶原→凝血酶

↓FⅩⅢaCa++

PTAPTTTT纖維蛋白原↓

可溶性Fibrin聚合物↓Ca++

Ⅶa

纖維蛋白原↓

可溶性Fibrin聚合物3初始階段(外源性凝血途徑)效應(yīng)放大階段(內(nèi)源性凝血途徑)纖維蛋白溶解（纖溶）

Fibrinolysis纖維蛋白原降解Fibrinogenolysis纖維蛋白降解Fbinolysis一次纖溶Primaryfibrinolysis二次纖溶SecondaryfibrinolysisFDPFDP4纖維蛋白溶解（纖溶）

Fibrinolysis纖維蛋白原降解556677FDP，Ddimer異常見于以下疾病，病態(tài)１）DIC

２）血栓性疾?。常└腥景Y

敗血癥４）惡性腫瘤癌癥白血?。担┊a(chǎn)科疾病胎盤早期剝離

６）肝臟疾病

肝硬化，重癥肝炎７）組織損傷

術(shù)后，廣范圍外傷８）血管病變

心臟病，大動脈瘤９）進行纖溶療法過程中8FDP，Ddimer異常見于以下疾病，病態(tài)8Ddimer的臨床意義１）DIC

２）血栓性疾病血液中的Ddimer高值表明體內(nèi)有纖維蛋白血栓的存在，并有二次纖溶亢進，對掌握DIC，血栓性疾病的病情及觀測溶栓治療的治療效果有意義。9Ddimer的臨床意義9

與ＦＤＰ測定意義的不同點ＦＤＰ高值，Ddimer正常時，有以下可能性?一次纖溶亢進（高纖溶酶血癥）?先天性異常纖維蛋白原血癥ＦＤＰ高值，Ddimer高值時，有以下可能性?ＤＩＣ?ＤＩＣ前期10與ＦＤＰ測定意義的不同點10D-Dimer水平增高持續(xù)性水平上升急性水平升高1.動脈瘤和血管畸形1.DIC2.門腔靜脈分流術(shù)2.靜脈血栓和肺栓塞3.播散性惡性腫瘤3.動脈血栓和栓塞4.大的血腫4.大動脈切開

5.肝病引起的血小板減少癥

6.妊娠綜合癥11D-Dimer水平增高持續(xù)性水平上升急D-dimers作為排除靜脈血栓栓塞的診斷方案

D-二聚體定量分析有兩個主要方案共同診斷靜脈血栓栓塞:第一方案:D-dimers作為獨立診斷實驗第二方案:D-dimers與臨床預(yù)評估結(jié)合應(yīng)用12D-dimers作為排除靜脈血栓栓塞的診斷方案

D-二聚體定13131414PE/DVT等排除診斷的D-dimer臨界值

歐美日本主要廠家ROCHE三菱

SYSMEX

積水醫(yī)療PENPE臨界值約0.5ug/ml1.0-1.5ug/ml血栓癥PPV臨界值約2.0ug/ml約4.0ug/mlNPE(陰性預(yù)測值）PPV(陽性預(yù)測值）

三重大學大學院15PE/DVT等排除診斷的D-dimer臨界值1616纖溶系統(tǒng)

血液凝固過程中形成的纖維蛋白，被分解液化的過程，叫纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）。參與纖溶過程的一系列化學物質(zhì)組成的系統(tǒng)稱為纖溶系統(tǒng)。纖溶是體內(nèi)重要的抗凝血過程。它和血凝過程一樣，也是機體的一種保護性生理反應(yīng)。對體內(nèi)血液經(jīng)常保持液體狀態(tài)與管道暢通起著重要的作用。纖溶系統(tǒng)包括：纖維蛋白溶解酶（簡稱纖溶酶）、纖溶酶的激活物與掙制物3個組成部分。纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）的基本過程可分為兩個階段：纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解。17纖溶系統(tǒng)

血液凝固過程中形成的纖維蛋白，被分解液化的過程纖溶系統(tǒng)組成及特點

纖溶系統(tǒng)組成及特性暫總結(jié)五點：（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮細胞合成。t-PA激活纖溶酶原，此過程主要在纖維蛋白上進行。（2）尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。U-PA可以直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子。（3）纖溶酶原（PLG）：PLG由肝臟合成，當血液凝固時，PLG大量吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。18纖溶系統(tǒng)組成及特點

纖溶系統(tǒng)組成及特性暫總結(jié)五點：18（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降解纖維蛋白和纖維蛋白原；水解多種凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等；使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；水解補體等。（5）纖溶抑制物：包括纖溶酶原激活抑制劑（PAI）和α2抗纖溶酶（α2-AP）。PAI能特異性與t-PA以1：1比例結(jié)合，從而使其失活，同時激活PLG.主要有PAI-1和PAI-2兩種形式。α2-AP由肝臟合成，作用機制：與PL以1：1比例結(jié)合形成復合物，抑制PL活性；FⅩⅢ使α2-AP以共價鍵與纖維蛋白結(jié)合，減弱了纖維蛋白對PL作用的敏感性19（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降解纖溶亢進

一。原發(fā)性纖溶亢進：是由于纖溶酶原激活劑(t-PA、u-PA)增多導致纖溶酶活性增強，后者降解血漿中纖維蛋白原和多種凝血因子，使它們的血漿水平和活性下降。臨床表現(xiàn)常見于t-PA、u-PA增多的疾病。原發(fā)性纖溶亢進癥時，纖維蛋白原在沒有大量轉(zhuǎn)化成纖維蛋白之前即被降解，D-二聚體為陰性或不升高;原發(fā)性纖溶亢進癥時，纖維蛋白原在沒有大量轉(zhuǎn)化成纖維蛋白之前即被降解，D-二聚體為陰性或不升高；繼發(fā)性纖溶亢進癥，如血栓性疾病、DIC等，由于疾病前期凝血機制增強，纖維蛋白大量生成，繼而引起纖溶亢進，因此D—二聚體陽性或顯著升高。血漿D-二聚體這是纖維蛋白降解后的特異性產(chǎn)物，測定血漿D-二聚體可以判斷纖維蛋白是否已經(jīng)生成，從而為鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶亢進癥提供重要依據(jù)。定性試驗：陰性定量試驗：<400μg/L。20纖溶亢進一。原發(fā)性纖溶亢進：是由于纖溶酶原激活劑(t-

纖溶的激活物（纖溶酶原和纖維蛋白溶解酶即纖溶酶）和抑制物以及纖溶的一系列酶促反應(yīng)，總稱為纖溶系統(tǒng)。血漿中抑制纖維蛋白溶解的物質(zhì)統(tǒng)稱為纖溶抑制物。它們存在于血漿、組織及各種體液中。根據(jù)其作用可分為兩類：一類是抑制纖溶酶原激活，稱為抗活化素；另一類是抑制纖溶酶的作用，稱為抗纖溶酶。目前，臨床上已廣泛應(yīng)用的止血藥，如凝血酸、止血芳酸和6-氨基己酸等，就是抑制纖溶酶生成及其作用的藥物。在正常情況下，血液中的抗纖溶酶的含量高于纖溶酶的含量，因而纖溶酶的作用不易發(fā)揮。但在血管受損發(fā)生血凝塊或血栓后，由于纖維蛋白能吸附纖溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纖溶酶大量形成和發(fā)揮作用，使血凝塊或血栓發(fā)生溶解液化。

21纖溶的激活物（纖溶酶原和纖維蛋白溶解酶即纖溶酶）（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮細胞合成。t-PA激活纖溶酶原，此過程主要在纖維蛋白上進行。（2）尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。U-PA可以直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子。（3）纖溶酶原（PLG）：PLG由肝臟合成，當血液凝固時，PLG大量吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。纖溶酶原是一個單鏈的β-球蛋白，分子量約為80000～90000。它在肝、骨髓、嗜酸粒細胞和腎中合成，然后進入血液中。成年人含量為10～20mg/100ml血漿。它在血流中的半衰期為2～2.5天。很容易被它的作用底物-纖維蛋白所吸附。

二、纖溶系統(tǒng)組成及特性

22（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲

（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降解纖維蛋白和纖維蛋白原；水解多種凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等；使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；水解補體等醫(yī)學|教育網(wǎng)搜集整理。（5）纖溶抑制物：包括纖溶酶原激活抑制劑（PAI）和α2抗纖溶酶（α2-AP）。PAI能特異性與t-PA以1:1比例結(jié)合，從而使其失活，同時激活PLG.主要有PAI-1和PAI-2兩種形式。α2-AP由肝臟合成，作用機制：與PL以1:1比例結(jié)合形成復合物，抑制PL活性；FⅩⅢ使α2-AP以共價鍵與纖維蛋白結(jié)合，減弱了纖維蛋白對PL作用的敏感性。（6）纖維蛋白原（Fg）：是參加止血、血栓形成的主要物質(zhì)，纖維蛋白凝塊又是血栓的主體。由于其分子量比較大，且易在血液中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以又與血漿粘度有密切關(guān)系。正常值為2-4g/L。Fg增高時血液粘度增大，產(chǎn)生血栓的可能性也加大，在動脈壁受損和動脈粥樣硬化(AS)時，F(xiàn)g可在其表在上沉積。Fg是血栓性疾病獨立的危險因素。23（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用

三、纖維蛋白溶解機制

（1）纖溶酶原激活途徑：PLG可通過三條途徑被激活為PL，分別為內(nèi)激活途徑、外激活途徑和外源激活途徑。（2）纖維蛋白（原）降解機制：PL不僅降解纖維蛋白，而且可以降解纖維蛋白原。PL降解纖維蛋白原產(chǎn)生X片段、Y片段及D、E片段。降解纖維蛋白則產(chǎn)生x‘、Y’、D-D、E‘片段。上述所有的片段統(tǒng)稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）。

24三、纖維蛋白溶解機制24纖維蛋白溶解的基本過程可分為兩個階段：纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解。

1.纖溶酶原的激活正常情況下，血漿中纖溶酶原無活性。只有在激活物的作用下，它才能轉(zhuǎn)變成具有催化活性的纖溶酶。纖溶酶原的激活物存在于血液、各種組織和組織液中，也可由微生物產(chǎn)生。主要有三類：

(1)血管激活物血管激活物在小血管的內(nèi)皮細胞中合成后，釋放入血。如血管內(nèi)出現(xiàn)血凝塊，它可使血管內(nèi)皮細胞釋放大量這種激活物，并被吸附于血纖凝塊上面。肌肉運動，靜脈阻塞，兒茶酚胺與組織胺等也可使血管內(nèi)皮細胞合成與釋放這種激活物增加。

四、纖溶過程

25纖維蛋白溶解的基本過程可分為兩個階段：纖溶酶原的激活與(2)組織激活物組織激活物存在于很多種組織細胞中，以子宮、甲狀腺和淋巴結(jié)等組織中含量最高，肺和卵巢次之。正常時，組織激活物存在于細胞內(nèi)，當組織受損時釋放入血，促使纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶。如臨床病人，如實施某些器官手術(shù)后，常易發(fā)生滲血現(xiàn)象。又如婦女的月經(jīng)血也不凝固，都與這些組織內(nèi)，含有豐富的組織激活物有關(guān)。

(3)尿激活物尿液中含有纖溶酶原激活物，稱尿激酶。它是腎臟及泌尿道上皮細胞釋放的。此外，在膽汁、唾液、乳汁、腦脊液、羊水、腹水、關(guān)節(jié)腔液中，均含有激活物原或激活物。這些激活物都具有防止纖維蛋白栓塞，保持管腔通暢的生理作用。某些細菌也含有激活纖溶酶原的物質(zhì)。如鏈球菌中含有鏈激酶，葡萄球菌中含有葡激酶，故機體感染這些細菌后，均可激活纖溶酶原成為纖溶酶。26(2)組織激活物組織激活物存在于很多種組織細胞2.纖維蛋白的降解纖溶酶是血漿中活性最強的蛋白酶，但其特異性較差。它可以水解肽鏈上各個賴氨酸-精氨酸相連接的部位，從而逐步將整個纖維蛋白或纖維蛋白原的分子，分割成很多可溶性的小肽（蛋白質(zhì)碎片），這些小肽統(tǒng)稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物。此降解產(chǎn)物一般不再凝固。血管內(nèi)出現(xiàn)血栓時，纖溶作用主要局限于血栓發(fā)生處，而不擴展到周圍血液。這可能是由于血漿中有大量抗纖溶物質(zhì)（即抑制物）和血栓中的纖維蛋白分子可吸附或結(jié)合大量纖溶酶激活物所致。272.纖維蛋白的降解纖溶酶是血漿中活性最強的蛋白酶，但其特

五、抗纖溶藥物

6-氨基己酸(epsilonaminocaproicacid，EACA)

1953年合成，1964年用于心臟手術(shù)，半衰期較短。EACA通過可逆地結(jié)合纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點，阻斷纖溶酶原與纖維蛋白上的賴氨酸結(jié)合，抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，大劑量時可直接抑制纖溶酶，從而減少CPB后出血和輸血量。在不同研究中，EACA有不同的劑量應(yīng)用方案，一般而言，推薦的成人標準劑量方案是150mg/kg作為靜脈注射負荷量，繼之以15mg／(kg·h)術(shù)中維持輸入。28五、抗纖溶藥物28多數(shù)文獻認為在CPB前預(yù)防性使用EACA能夠有效抑制CPB期間纖溶系統(tǒng)的激活，使術(shù)后出血減少，并減少術(shù)后輸血量。進一步研究表明EACA對減少心瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后出血的有效性雖不及抑肽酶，但并不增加術(shù)后輸血量。在對進行初次CABG患者的研究中則發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑相比，EACA不僅可以減少術(shù)后出血以及輸血量，且無過敏反應(yīng)，不增加中風、認知功能障礙、腎功能不全、心肌梗塞、血栓形成和橋閉塞等并發(fā)癥的發(fā)生率。而與使用抑肽酶相比，EACA在抑制纖溶系統(tǒng)激活及減少術(shù)后出血方面并無明顯差異。29多數(shù)文獻認為在CPB前預(yù)防性使用EACA能夠有效在OPCABG的相關(guān)研究中則發(fā)現(xiàn)EACA雖可抑制術(shù)后纖溶亢進，但并不能減少術(shù)后出血量?？傊鄶?shù)研究認為在減少術(shù)后出血和輸血方面，EACA有與抑肽酶相似或稍弱的效能，臨床結(jié)果并無明顯統(tǒng)計學差異。30在OPCABG的相關(guān)研究中則發(fā)現(xiàn)EACA雖可抑制術(shù)

氨甲環(huán)酸(TranexamicAcid，AMCA)

AMCA是臨床廣泛應(yīng)用的一種賴氨酸同類物抗纖溶藥，作用強度是EACA的5～10倍。1964年合成，1988年首次用于CPB心臟手術(shù)。AMCA除了能可逆地結(jié)合纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶外，也能通過阻止纖溶酶誘發(fā)的血小板激活而減少出血。AMCA的應(yīng)用劑量從10～20g不等，隨劑量增加并不能進一步減少術(shù)后出血量。目前普遍認為，CPB前預(yù)防性應(yīng)用AMCA能有效減少心臟手術(shù)患者圍術(shù)期出血和異體血的需要量，減少術(shù)后并發(fā)癥和改善預(yù)后。但是對于是否可以減少因出血而致的再次手術(shù)發(fā)生率，各研究結(jié)果不一。AMCA的給藥時間與CPB開始的關(guān)系會影響其作用。在對CABG患者的隨機雙盲研究中，采用相同劑量AMCA在CPB前給予或CPB后給予，并與安慰劑對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CPB后給予AMCA并不能顯著減少術(shù)后出血量和異體輸血需要量，臨床作用有限。Mangano等的一項關(guān)于心臟手術(shù)抗纖溶藥物效果比較研究顯示，AMCA在預(yù)防心臟圍手術(shù)期失血的效果與抑肽酶類似，但不良反應(yīng)和造成的終末器官損害的風險比抑肽酶低，對抑肽酶的安全性提出質(zhì)疑，并推薦用AMCA替代抑肽酶作為防止心臟手術(shù)失血的藥物。31氨甲環(huán)酸(TranexamicAcid，AMCA)

進一步研究表明，進行主動脈瓣置換（AVR）的患者，AMCA在減少輸血方面與抑肽酶無異，而對于CABG患者，AMCA則略遜于抑肽酶，從而認為AMCA對于有高輸血風險的手術(shù)的作用有限。在對血小板功能的保護方面，抑肽酶則優(yōu)于AMCA。但是，也有研究表明AMCA在保護CPB后血小板功能方面與抑肽酶并無差異。這也許與實驗采用不同方法對血小板功能進行評價有關(guān)。關(guān)于心臟手術(shù)中使用抗纖溶藥物風險的研究則表明，實施初次瓣膜手術(shù)及高風險手術(shù)的患者在使用AMCA后，癲癇發(fā)作的比例較使用抑肽酶的明顯增高。同時，實施初次瓣膜手術(shù)的患者，持續(xù)房顫以及腎功能衰竭的發(fā)生也較抑肽酶組高。而在實施初次CABG的患者群中則發(fā)現(xiàn)，使用抑肽酶的患者急性心肌梗塞及腎功能不全的發(fā)生較AMCA組高，此外，在實施高風險手術(shù)的患者中，術(shù)后1年死亡率，抑肽酶組也明顯高于AMCA組，由此建議抑肽酶應(yīng)避免使用于CABG及實施高風險手術(shù)的患者，實施瓣膜手術(shù)的患者則應(yīng)避免使用AMCA。在OPCABG患者中的研究同樣發(fā)現(xiàn)AMCA可減少術(shù)后出血以及血制品的使用。32進一步研究表明，進行主動脈瓣置換（AVR）的患

AMCA的不良反應(yīng)比較少見，主要有惡心、腹瀉，偶見有強直反應(yīng)。臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)使用AMCA會增加血栓形成的概率。

33AMCA的不良反應(yīng)比較少見，主要有惡心、腹瀉，偶見

氨甲苯酸(AminomethylbenzoicAcid．PAMBA)

1963年合成．因1964年合成了作用更強的AMCA。國外應(yīng)用PAMBA的報道較少，國內(nèi)的一些研究顯示，PAMBA能抑制CPB中纖溶系統(tǒng)激活，保護血小板功能，減少術(shù)后出血，無不良反應(yīng)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在心臟手術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用大劑量抑肽酶PAMBA(20mg／kg)可部分抑制CPB中的纖溶亢進。兩者抗纖溶和減少首次手術(shù)出血量的作用相近。在PAMBA對CPB中血小板功能的保護作用研究表明，止血芳酸與抑肽酶在CPB中的保護血小板、防止其活化的作用相似，手術(shù)后出血量比較也無顯著差異。34氨甲苯酸(AminomethylbenzoicAci1使用抗纖溶藥物的風險及未來研究展望當纖溶系統(tǒng)被抗纖溶藥物抑制時極容易發(fā)生血栓栓塞，特別是對于那些本身存在動脈硬化基礎(chǔ)病變而又需要進行心臟手術(shù)的患者。由于抑肽酶可導致術(shù)后嚴重腎功能衰竭、心肌梗死或心力衰竭、中風等不良事件發(fā)生率增高，目前臨床已禁止使用。而賴氨酸同類物是人工合成的抗纖溶藥物，由于其結(jié)構(gòu)簡單，無明顯的不良反應(yīng)，而且不會影響ACT測定，鮮有血栓形成的相關(guān)報道，就目前的研究來看可以作為停用抑肽酶后心臟手術(shù)中血液保護的替代藥品。351使用抗纖溶藥物的風險及未來研究展望當纖溶系統(tǒng)被抗

然而不容忽視的是，賴氨酸同類物在預(yù)防圍手術(shù)期失血的應(yīng)用沒有像抑肽酶那么廣泛，參與科學評估的樣本數(shù)量和次數(shù)比抑肽酶要少得多，因而現(xiàn)在還不能對其安全性太過信任。而且賴氨酸同類物在預(yù)防圍手術(shù)期失血的療效方面也沒有像抑肽酶那樣肯定。因此，在今后的研究中，需要對其安全性及有效性進行進一步評估，尤其是其在高風險手術(shù)中應(yīng)用的安全性及有效性。此外，作為廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，抑肽酶除了有減少出血的作用，尚有抗炎、心肌保護及肺保護等功能，而賴氨酸同類物是否也具有上述作用，還需進一步證實。抗纖溶藥物在手術(shù)中有一定的減少圍術(shù)期出血及輸血量的作用，但由于其本身性質(zhì)所在，也不可避免的帶來血栓栓塞及心、腦、腎等重要臟器的損害的風險。因而，在臨床上使用此類藥物需權(quán)衡利弊，尤其是在有血栓栓塞風險的患者。36然而不容忽視的是，賴氨酸同類物在預(yù)防圍手術(shù)期失血的

纖溶酶

（plasmin）是指能專一降解纖維蛋白凝膠的蛋白水解，是纖溶系統(tǒng)中的一個重要組份。體內(nèi)凝血和纖溶兩系統(tǒng)是相互依存緊密相聯(lián)的。機體一旦產(chǎn)生凝血反應(yīng)，也幾乎同時激活了纖溶系統(tǒng)，使體內(nèi)多余的血栓移去，并通過負反饋效應(yīng)使體內(nèi)纖維蛋白原的水平降低，從而避免纖維蛋白的過多凝聚。37纖溶酶（pla纖溶酶作用

1、降解纖維蛋白和纖維蛋白原

2、水解多種凝血因子(Ⅱ.Ⅴ.Ⅶ.Ⅷ.Ⅹ.Ⅺ)

3、使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶

4、水解補體等纖溶過程整個纖溶過程包括兩部分，即纖溶酶原的激活及纖維蛋白或纖維蛋白原的降解。38纖溶酶作用381、纖溶酶原的激活纖溶酶原有內(nèi)源性及外源性兩條激活途徑。391、纖溶酶原的激活39①內(nèi)源性激活：指血液中存在有能使纖溶酶原激活的活化因子，它可能來自靜脈或微靜脈的內(nèi)皮細胞，其活性在上肢靜脈較之下肢靜脈高，這是下肢靜脈血栓比上肢靜脈多的原因之一。此外在血液中還存在一種活化因子原，當機體的凝血反應(yīng)一旦被啟動，激活的凝血因子之一——凝血因子Ⅺ除參與自身的凝血系統(tǒng)外，也同時激活了此活化因子原，后者再進一步激活纖溶酶原。血液中的活化因子原極易被纖維蛋白凝塊所吸附，從而有利于血栓的溶解。4040②外源性激活：是通過組織活化因子而實現(xiàn)的，此活化因子在子宮、卵巢、腎臟及肺組織中含量尤其豐富。惡性腫瘤初期的分化細胞，胎兒發(fā)育期的分化細胞，也能釋放大量活化因子。此外活化因子也存在于尿、唾液、乳汁、膽汁及前列腺等分泌液中，特別是尿中的活化因子，稱之為尿激酶，分子量54000，此酶已高度純化，是纖溶酶原活化因子中研究得最多的。某些細菌也能產(chǎn)生活化因子，如鏈球菌所分泌的鏈激酶。尿激酶與鏈激酶都是有效的抗血栓藥物。41②外源性激活：是通過組織活化因子而實現(xiàn)的，此活化因子在子

纖溶酶原的一級結(jié)構(gòu)已全部闡明，是一條含790個氨基酸殘基的肽鏈，N末端為谷氨酸。尿激酶可按兩條不同途徑激活纖溶酶原（圖1）：①尿激酶專一裂解殘基Arg－Val（560～561）間肽鍵，使激活成N末端為谷氨酸的纖溶酶，后者又自身裂解，作用于N端附近的肽鍵Lys－Lys（77～78）或Lys－Val（78～79），并釋放出相應(yīng)的肽段，最后形成N末端為Lys或Val的纖溶酶，此激活途徑較為緩慢；②體內(nèi)少量形成的纖溶酶，先使酶原降解，自N端除去77或78個氨基酸殘基的肽段，形成N末端為Lys或Val的纖溶酶原，此時由于構(gòu)象上的變化，較之完整的纖溶酶原更易被尿激酶所激活，最后也同樣形成N末端為Lys或Val的纖溶酶。42纖溶酶原的一級結(jié)構(gòu)已全部闡明，是一條含鏈激酶對纖溶酶原的激活則屬于接觸激活。鏈激酶本身并不是一個酶，而是一個分子量為47000的蛋白質(zhì)，它與纖溶酶原結(jié)合后形成一個等克分子比的復合物，使復合物中纖溶酶原的構(gòu)象發(fā)生變化，并顯示出活化因子的活力，自身催化其余游離的纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。43鏈激酶對纖溶酶原的激活則屬于接觸激活。43

激活后的纖溶酶形成兩條由兩對二硫鍵連結(jié)的肽鏈。輕鏈為原肽鏈的C端部分，共含230個氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)類似于胰蛋白酶，酶的活性部位即位于輕鏈。重鏈的N末端為賴氨酸或纈氨酸，C末端即為激活時肽鍵裂解處的精氨酸。此重鏈部分的結(jié)構(gòu)與凝血酶原N端的A及S-肽段非常類似，系由5個相似環(huán)狀結(jié)構(gòu)組成，同樣稱為“環(huán)餅”結(jié)構(gòu)（圖2）。5個環(huán)狀結(jié)構(gòu)很可相連接能都是同一基因重復表達產(chǎn)生的。環(huán)餅結(jié)構(gòu)的特殊性有何功能意義，尚不清楚，有人認為體內(nèi)纖維蛋白凝膠對纖溶酶的吸附很可能與此結(jié)構(gòu)有關(guān)。人血漿α2-球蛋白中含有專一抑制纖溶酶的抑制劑，稱之為α2-纖溶酶抑制劑（α2－PI），它對纖溶酶有很強的親合力，能瞬時形成復合物而使酶失活。此外血漿中的α2巨球蛋白及α1-抗胰蛋白酶在一定程度上也能抑制纖溶酶，但它們僅在有過量纖溶酶而α2－PI又不足的情況下才發(fā)揮作用。44激活后的纖溶酶形成兩條由兩對二硫鍵連結(jié)的肽鏈。2、纖維蛋白的降解

纖溶酶在逐步降解纖維蛋白時，釋放出5個相應(yīng)的降解碎片A、B、C、D、E。A、B、C為小分子，D、E為大分子。D、E兩片段的分子量分別為80000及48000。片段D以克分子量計算約是片段E的二倍，此外還可得到分子量更大的中間體“X”及“Y”片段。由此推測纖維蛋白的降解過程大致如下：纖維蛋白降解成“X”片段，并釋放出小分子片段“A”及“B”，后者分別相當于纖維蛋白β肽鏈的N端部分約40～50氨基酸殘基及α肽鏈C末端的松散部分?！癤”片段再進一步降解為“D”及“Y”片段，D片段相當于纖維蛋白單體的C端主體，而E片段則相當于纖維蛋白單體的中間主體部分，包括二硫鍵節(jié)的結(jié)構(gòu)，“C”片段為連接纖維蛋白N端與C端二主體部位的中間螺旋區(qū)結(jié)構(gòu)。452、纖維蛋白的降解

纖溶酶在逐步降解纖維蛋白時，釋放出5

上述降解產(chǎn)物的片段盡管都不是均一的，但它們在電泳、超離心沉降及免疫特性上彼此都可明顯區(qū)分。其中大分子量的降解產(chǎn)物，特別是片段“Y”具有明顯的抗凝作用，即能競爭性抑制凝血酶活力，又能阻止纖維蛋白單體的聚合，從而阻止體內(nèi)進一步形成纖維蛋白凝膠，這實際上是自身調(diào)節(jié)的負反饋效應(yīng)。46上述降解產(chǎn)物的片段盡管都不是均一的，但它們在電泳、繼發(fā)性纖溶亢進

繼發(fā)性纖溶亢進(secondaryincreasedfibrinolyticactivity)

47繼發(fā)性纖溶亢進

繼發(fā)性纖溶亢進(secondar概述:纖維蛋白溶解系統(tǒng)是人體最重要的抗凝系統(tǒng)，在溶解過程中，凝血酶使纖維蛋白水解，釋放出可溶性的纖維蛋白單體，在因子xⅢa作用下，形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白。彌散性血管內(nèi)凝血后期時，由于血管內(nèi)凝血，纖溶系統(tǒng)被激活，造成繼發(fā)性纖維蛋白溶解，出血癥狀更明顯。

48概述:纖維蛋白溶解系統(tǒng)是人體最重要的抗凝系統(tǒng)，在溶解過程病因

繼發(fā)性纖溶亢進癥，如血栓性疾病、DIC等，由于疾病前期凝血機制增強，纖維蛋白大量生成，繼而引起纖溶亢進。

在DIC發(fā)展過程中，凝血系統(tǒng)被激活的同時即激活纖溶系統(tǒng)。纖溶系統(tǒng)的激活主要是通過凝血因子III，和凝血酶激活纖酶原活化素（I一PA和u一PA）。使大量纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。纖溶酶及其分解纖維蛋自（原）產(chǎn)生的纖維蛋自降解產(chǎn)物FDp，均其有很強的纖溶和（或）抗凝作用。

49病因

繼發(fā)性纖溶亢進癥，如血栓性疾病、DIC等，由臨床表現(xiàn)在此階段。以明顯出血為臨床表現(xiàn)。

50臨床表現(xiàn)在此階段。以明顯出血為臨床表現(xiàn)。

50實驗室檢查：由于此期血漿FDp’含量增多，凝血酶原時間延長（>25，）；血漿魚精蛋白副凝試驗（3p-試驗）陽性；優(yōu)球蛋自溶解時間縮短（<120min），F(xiàn)i試驗效價大于I:16,因DIC為一個動態(tài)的發(fā)生發(fā)展過程，各期之問并無明確的界限?？捎胁糠执弹B與交叉。上述典型的DIC的發(fā)展過程常在慢性DIc：時出現(xiàn)。而急性DIc：時，由于病情發(fā)展迅速。不易發(fā)現(xiàn)高凝期。臨床上多以明顯出血和休克為表現(xiàn)。51實驗室檢查：由于此期血漿FDp’含量增多，凝血酶原時間1.凝血酶時間延長纖維蛋白原明顯減少或纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)增多時，均使凝血酶時間延長，但測定的結(jié)果可受到肝素治療的影響。采用連續(xù)凝血酶時間是診斷FDP的一項較敏感的指標。2.血漿蛇毒致凝時間用從蛇毒中提取的酶(Reptilase)代替凝血酶進行凝血酶時間測定。當FDP增多時，凝血時間延長，本方法的優(yōu)點是不受肝素的影響。

521.凝血酶時間延長纖維蛋白原明顯減少或纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物

3.纖維蛋白降解產(chǎn)物的檢查正常人血清中僅有微量FDP。如FDP明顯增多，即表示有纖維蛋白溶解亢進，間接地反映出DIC。測定的方法很多，包括免疫法Fi試驗(即乳膠顆粒凝集試驗，正常滴度<1∶8)，F(xiàn)DP絮狀試驗、放射免疫擴散法、葡萄球菌猬集試驗(正常FDP值為0.57±0.1μg/dl，DIC時可高達60μg/dl)、鞣酸比紅細胞間接血凝抑制試驗(正常血清FDP值<10μg/dl，DIC時超過20μg/dl)，酶膜免疫吸附技術(shù)等。如果FDP增多，表示有急性DIC的可能。533.纖維蛋白降解產(chǎn)物的檢查正常人血清中僅有微量FDP4.血漿魚精蛋白副凝固試驗(簡稱3P試驗)及乙醇膠試驗這是反映血漿內(nèi)可溶性纖維蛋白復合體的一種試驗。當血管內(nèi)凝血時，F(xiàn)DP與纖維蛋白的單體結(jié)合形成可溶性復合物，不能被凝血酶凝固。魚精蛋白可使復合物分離，重新析出纖維蛋白單體。結(jié)果發(fā)生纖維蛋白單體及FDP的自我聚合，形成肉眼可見的絮狀沉淀，稱為副凝固試驗。乙醇膠試驗與3P試驗的原理相同，國內(nèi)資料報告，3P試驗陽性率為72.6～88.2%，乙醇膠的陽性率低。兩種方法均可有假陽性或假陰性結(jié)果。相比之下，乙醇膠試驗敏感性差，但較可靠;而3P特異性差，假陽性多，如FDP裂片分子量較小時，3P試驗也可為陰性。最好能把兩者相互參考比較，意義就更大。

544.血漿魚精蛋白副凝固試驗(簡稱3P試驗)及乙醇膠試驗55.優(yōu)球蛋白溶解時間優(yōu)球蛋白是血漿在酸性環(huán)境中析出的蛋白成份，其中含纖維蛋白原、纖維蛋白溶解原及其活化素，但不含纖維蛋白溶解抑制物，可用以測定纖維蛋白溶酶原激活物是否增加。正常值應(yīng)超過2小時。如在2小時內(nèi)溶解，表示纖維蛋白溶解亢進。纖溶亢進時，纖溶酶原減少，纖溶酶增多，優(yōu)球蛋白被大量纖溶酶加速溶解。國內(nèi)資料報告陽性率為25～42.9%。

診斷

血漿D-二聚體這是纖維蛋白降解后的特異性產(chǎn)物，測定血漿D-二聚體可以判斷纖維蛋白是否已經(jīng)生成，從而為鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶亢進癥提供重要依據(jù)。

555.優(yōu)球蛋白溶解時間優(yōu)球蛋白是血漿在酸性環(huán)境中析出的蛋55定性試驗：陰性定量試驗：<400μg/L

原發(fā)性纖溶亢進癥時，纖維蛋白原在沒有大量轉(zhuǎn)化成纖維蛋白之前即被降解，D-二聚體為陰性或不升高;繼發(fā)性纖溶亢進癥，如血栓性疾病、DIC等，由于疾病前期凝血機制增強，纖維蛋白大量生成，繼而引起纖溶亢進，因此D—二聚體陽性或顯著升高。

一般采集安靜狀態(tài)下空腹靜脈血。

56定性試驗：陰性56共同途徑57共同途徑1鋼琴158鋼琴2初始階段(外源性凝血途徑)

效應(yīng)放大階段(內(nèi)源性凝血途徑)

FⅩ

FⅩa

FⅨ

凝血酶原（微量）

凝血酶（微量）

FⅩⅢaCa++

FⅨa

↓FⅪ→FⅪa

FⅫaHMWK

FⅨ→FⅨa

↓↓凝血酶原→凝血酶

↓FⅩⅢaCa++

PTAPTTTT纖維蛋白原↓

可溶性Fibrin聚合物↓Ca++

Ⅶa

纖維蛋白原↓

可溶性Fibrin聚合物59初始階段(外源性凝血途徑)效應(yīng)放大階段(內(nèi)源性凝血途徑)纖維蛋白溶解（纖溶）

Fibrinolysis纖維蛋白原降解Fibrinogenolysis纖維蛋白降解Fbinolysis一次纖溶Primaryfibrinolysis二次纖溶SecondaryfibrinolysisFDPFDP60纖維蛋白溶解（纖溶）

Fibrinolysis纖維蛋白原降解615626637FDP，Ddimer異常見于以下疾病，病態(tài)１）DIC

２）血栓性疾?。常└腥景Y

敗血癥４）惡性腫瘤癌癥白血病５）產(chǎn)科疾病胎盤早期剝離

６）肝臟疾病

肝硬化，重癥肝炎７）組織損傷

術(shù)后，廣范圍外傷８）血管病變

心臟病，大動脈瘤９）進行纖溶療法過程中64FDP，Ddimer異常見于以下疾病，病態(tài)8Ddimer的臨床意義１）DIC

２）血栓性疾病血液中的Ddimer高值表明體內(nèi)有纖維蛋白血栓的存在，并有二次纖溶亢進，對掌握DIC，血栓性疾病的病情及觀測溶栓治療的治療效果有意義。65Ddimer的臨床意義9

與ＦＤＰ測定意義的不同點ＦＤＰ高值，Ddimer正常時，有以下可能性?一次纖溶亢進（高纖溶酶血癥）?先天性異常纖維蛋白原血癥ＦＤＰ高值，Ddimer高值時，有以下可能性?ＤＩＣ?ＤＩＣ前期66與ＦＤＰ測定意義的不同點10D-Dimer水平增高持續(xù)性水平上升急性水平升高1.動脈瘤和血管畸形1.DIC2.門腔靜脈分流術(shù)2.靜脈血栓和肺栓塞3.播散性惡性腫瘤3.動脈血栓和栓塞4.大的血腫4.大動脈切開

5.肝病引起的血小板減少癥

6.妊娠綜合癥67D-Dimer水平增高持續(xù)性水平上升急D-dimers作為排除靜脈血栓栓塞的診斷方案

D-二聚體定量分析有兩個主要方案共同診斷靜脈血栓栓塞:第一方案:D-dimers作為獨立診斷實驗第二方案:D-dimers與臨床預(yù)評估結(jié)合應(yīng)用68D-dimers作為排除靜脈血栓栓塞的診斷方案

D-二聚體定69137014PE/DVT等排除診斷的D-dimer臨界值

歐美日本主要廠家ROCHE三菱

SYSMEX

積水醫(yī)療PENPE臨界值約0.5ug/ml1.0-1.5ug/ml血栓癥PPV臨界值約2.0ug/ml約4.0ug/mlNPE(陰性預(yù)測值）PPV(陽性預(yù)測值）

三重大學大學院71PE/DVT等排除診斷的D-dimer臨界值7216纖溶系統(tǒng)

血液凝固過程中形成的纖維蛋白，被分解液化的過程，叫纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）。參與纖溶過程的一系列化學物質(zhì)組成的系統(tǒng)稱為纖溶系統(tǒng)。纖溶是體內(nèi)重要的抗凝血過程。它和血凝過程一樣，也是機體的一種保護性生理反應(yīng)。對體內(nèi)血液經(jīng)常保持液體狀態(tài)與管道暢通起著重要的作用。纖溶系統(tǒng)包括：纖維蛋白溶解酶（簡稱纖溶酶）、纖溶酶的激活物與掙制物3個組成部分。纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）的基本過程可分為兩個階段：纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解。73纖溶系統(tǒng)

血液凝固過程中形成的纖維蛋白，被分解液化的過程纖溶系統(tǒng)組成及特點

纖溶系統(tǒng)組成及特性暫總結(jié)五點：（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮細胞合成。t-PA激活纖溶酶原，此過程主要在纖維蛋白上進行。（2）尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。U-PA可以直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子。（3）纖溶酶原（PLG）：PLG由肝臟合成，當血液凝固時，PLG大量吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。74纖溶系統(tǒng)組成及特點

纖溶系統(tǒng)組成及特性暫總結(jié)五點：18（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降解纖維蛋白和纖維蛋白原；水解多種凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等；使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；水解補體等。（5）纖溶抑制物：包括纖溶酶原激活抑制劑（PAI）和α2抗纖溶酶（α2-AP）。PAI能特異性與t-PA以1：1比例結(jié)合，從而使其失活，同時激活PLG.主要有PAI-1和PAI-2兩種形式。α2-AP由肝臟合成，作用機制：與PL以1：1比例結(jié)合形成復合物，抑制PL活性；FⅩⅢ使α2-AP以共價鍵與纖維蛋白結(jié)合，減弱了纖維蛋白對PL作用的敏感性75（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降解纖溶亢進

一。原發(fā)性纖溶亢進：是由于纖溶酶原激活劑(t-PA、u-PA)增多導致纖溶酶活性增強，后者降解血漿中纖維蛋白原和多種凝血因子，使它們的血漿水平和活性下降。臨床表現(xiàn)常見于t-PA、u-PA增多的疾病。原發(fā)性纖溶亢進癥時，纖維蛋白原在沒有大量轉(zhuǎn)化成纖維蛋白之前即被降解，D-二聚體為陰性或不升高;原發(fā)性纖溶亢進癥時，纖維蛋白原在沒有大量轉(zhuǎn)化成纖維蛋白之前即被降解，D-二聚體為陰性或不升高；繼發(fā)性纖溶亢進癥，如血栓性疾病、DIC等，由于疾病前期凝血機制增強，纖維蛋白大量生成，繼而引起纖溶亢進，因此D—二聚體陽性或顯著升高。血漿D-二聚體這是纖維蛋白降解后的特異性產(chǎn)物，測定血漿D-二聚體可以判斷纖維蛋白是否已經(jīng)生成，從而為鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶亢進癥提供重要依據(jù)。定性試驗：陰性定量試驗：<400μg/L。76纖溶亢進一。原發(fā)性纖溶亢進：是由于纖溶酶原激活劑(t-

纖溶的激活物（纖溶酶原和纖維蛋白溶解酶即纖溶酶）和抑制物以及纖溶的一系列酶促反應(yīng)，總稱為纖溶系統(tǒng)。血漿中抑制纖維蛋白溶解的物質(zhì)統(tǒng)稱為纖溶抑制物。它們存在于血漿、組織及各種體液中。根據(jù)其作用可分為兩類：一類是抑制纖溶酶原激活，稱為抗活化素；另一類是抑制纖溶酶的作用，稱為抗纖溶酶。目前，臨床上已廣泛應(yīng)用的止血藥，如凝血酸、止血芳酸和6-氨基己酸等，就是抑制纖溶酶生成及其作用的藥物。在正常情況下，血液中的抗纖溶酶的含量高于纖溶酶的含量，因而纖溶酶的作用不易發(fā)揮。但在血管受損發(fā)生血凝塊或血栓后，由于纖維蛋白能吸附纖溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纖溶酶大量形成和發(fā)揮作用，使血凝塊或血栓發(fā)生溶解液化。

77纖溶的激活物（纖溶酶原和纖維蛋白溶解酶即纖溶酶）（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮細胞合成。t-PA激活纖溶酶原，此過程主要在纖維蛋白上進行。（2）尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。U-PA可以直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子。（3）纖溶酶原（PLG）：PLG由肝臟合成，當血液凝固時，PLG大量吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。纖溶酶原是一個單鏈的β-球蛋白，分子量約為80000～90000。它在肝、骨髓、嗜酸粒細胞和腎中合成，然后進入血液中。成年人含量為10～20mg/100ml血漿。它在血流中的半衰期為2～2.5天。很容易被它的作用底物-纖維蛋白所吸附。

二、纖溶系統(tǒng)組成及特性

78（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲

（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降解纖維蛋白和纖維蛋白原；水解多種凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等；使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；水解補體等醫(yī)學|教育網(wǎng)搜集整理。（5）纖溶抑制物：包括纖溶酶原激活抑制劑（PAI）和α2抗纖溶酶（α2-AP）。PAI能特異性與t-PA以1:1比例結(jié)合，從而使其失活，同時激活PLG.主要有PAI-1和PAI-2兩種形式。α2-AP由肝臟合成，作用機制：與PL以1:1比例結(jié)合形成復合物，抑制PL活性；FⅩⅢ使α2-AP以共價鍵與纖維蛋白結(jié)合，減弱了纖維蛋白對PL作用的敏感性。（6）纖維蛋白原（Fg）：是參加止血、血栓形成的主要物質(zhì)，纖維蛋白凝塊又是血栓的主體。由于其分子量比較大，且易在血液中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以又與血漿粘度有密切關(guān)系。正常值為2-4g/L。Fg增高時血液粘度增大，產(chǎn)生血栓的可能性也加大，在動脈壁受損和動脈粥樣硬化(AS)時，F(xiàn)g可在其表在上沉積。Fg是血栓性疾病獨立的危險因素。79（4）纖溶酶（PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用

三、纖維蛋白溶解機制

（1）纖溶酶原激活途徑：PLG可通過三條途徑被激活為PL，分別為內(nèi)激活途徑、外激活途徑和外源激活途徑。（2）纖維蛋白（原）降解機制：PL不僅降解纖維蛋白，而且可以降解纖維蛋白原。PL降解纖維蛋白原產(chǎn)生X片段、Y片段及D、E片段。降解纖維蛋白則產(chǎn)生x‘、Y’、D-D、E‘片段。上述所有的片段統(tǒng)稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）。

80三、纖維蛋白溶解機制24纖維蛋白溶解的基本過程可分為兩個階段：纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解。

1.纖溶酶原的激活正常情況下，血漿中纖溶酶原無活性。只有在激活物的作用下，它才能轉(zhuǎn)變成具有催化活性的纖溶酶。纖溶酶原的激活物存在于血液、各種組織和組織液中，也可由微生物產(chǎn)生。主要有三類：

(1)血管激活物血管激活物在小血管的內(nèi)皮細胞中合成后，釋放入血。如血管內(nèi)出現(xiàn)血凝塊，它可使血管內(nèi)皮細胞釋放大量這種激活物，并被吸附于血纖凝塊上面。肌肉運動，靜脈阻塞，兒茶酚胺與組織胺等也可使血管內(nèi)皮細胞合成與釋放這種激活物增加。

四、纖溶過程

81纖維蛋白溶解的基本過程可分為兩個階段：纖溶酶原的激活與(2)組織激活物組織激活物存在于很多種組織細胞中，以子宮、甲狀腺和淋巴結(jié)等組織中含量最高，肺和卵巢次之。正常時，組織激活物存在于細胞內(nèi)，當組織受損時釋放入血，促使纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶。如臨床病人，如實施某些器官手術(shù)后，常易發(fā)生滲血現(xiàn)象。又如婦女的月經(jīng)血也不凝固，都與這些組織內(nèi)，含有豐富的組織激活物有關(guān)。

(3)尿激活物尿液中含有纖溶酶原激活物，稱尿激酶。它是腎臟及泌尿道上皮細胞釋放的。此外，在膽汁、唾液、乳汁、腦脊液、羊水、腹水、關(guān)節(jié)腔液中，均含有激活物原或激活物。這些激活物都具有防止纖維蛋白栓塞，保持管腔通暢的生理作用。某些細菌也含有激活纖溶酶原的物質(zhì)。如鏈球菌中含有鏈激酶，葡萄球菌中含有葡激酶，故機體感染這些細菌后，均可激活纖溶酶原成為纖溶酶。82(2)組織激活物組織激活物存在于很多種組織細胞2.纖維蛋白的降解纖溶酶是血漿中活性最強的蛋白酶，但其特異性較差。它可以水解肽鏈上各個賴氨酸-精氨酸相連接的部位，從而逐步將整個纖維蛋白或纖維蛋白原的分子，分割成很多可溶性的小肽（蛋白質(zhì)碎片），這些小肽統(tǒng)稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物。此降解產(chǎn)物一般不再凝固。血管內(nèi)出現(xiàn)血栓時，纖溶作用主要局限于血栓發(fā)生處，而不擴展到周圍血液。這可能是由于血漿中有大量抗纖溶物質(zhì)（即抑制物）和血栓中的纖維蛋白分子可吸附或結(jié)合大量纖溶酶激活物所致。832.纖維蛋白的降解纖溶酶是血漿中活性最強的蛋白酶，但其特

五、抗纖溶藥物

6-氨基己酸(epsilonaminocaproicacid，EACA)

1953年合成，1964年用于心臟手術(shù)，半衰期較短。EACA通過可逆地結(jié)合纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點，阻斷纖溶酶原與纖維蛋白上的賴氨酸結(jié)合，抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，大劑量時可直接抑制纖溶酶，從而減少CPB后出血和輸血量。在不同研究中，EACA有不同的劑量應(yīng)用方案，一般而言，推薦的成人標準劑量方案是150mg/kg作為靜脈注射負荷量，繼之以15mg／(kg·h)術(shù)中維持輸入。84五、抗纖溶藥物28多數(shù)文獻認為在CPB前預(yù)防性使用EACA能夠有效抑制CPB期間纖溶系統(tǒng)的激活，使術(shù)后出血減少，并減少術(shù)后輸血量。進一步研究表明EACA對減少心瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后出血的有效性雖不及抑肽酶，但并不增加術(shù)后輸血量。在對進行初次CABG患者的研究中則發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑相比，EACA不僅可以減少術(shù)后出血以及輸血量，且無過敏反應(yīng)，不增加中風、認知功能障礙、腎功能不全、心肌梗塞、血栓形成和橋閉塞等并發(fā)癥的發(fā)生率。而與使用抑肽酶相比，EACA在抑制纖溶系統(tǒng)激活及減少術(shù)后出血方面并無明顯差異。85多數(shù)文獻認為在CPB前預(yù)防性使用EACA能夠有效在OPCABG的相關(guān)研究中則發(fā)現(xiàn)EACA雖可抑制術(shù)后纖溶亢進，但并不能減少術(shù)后出血量?？傊?，多數(shù)研究認為在減少術(shù)后出血和輸血方面，EACA有與抑肽酶相似或稍弱的效能，臨床結(jié)果并無明顯統(tǒng)計學差異。86在OPCABG的相關(guān)研究中則發(fā)現(xiàn)EACA雖可抑制術(shù)

氨甲環(huán)酸(TranexamicAcid，AMCA)

AMCA是臨床廣泛應(yīng)用的一種賴氨酸同類物抗纖溶藥，作用強度是EACA的5～10倍。1964年合成，1988年首次用于CPB心臟手術(shù)。AMCA除了能可逆地結(jié)合纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶外，也能通過阻止纖溶酶誘發(fā)的血小板激活而減少出血。AMCA的應(yīng)用劑量從10～20g不等，隨劑量增加并不能進一步減少術(shù)后出血量。目前普遍認為，CPB前預(yù)防性應(yīng)用AMCA能有效減少心臟手術(shù)患者圍術(shù)期出血和異體血的需要量，減少術(shù)后并發(fā)癥和改善預(yù)后。但是對于是否可以減少因出血而致的再次手術(shù)發(fā)生率，各研究結(jié)果不一。AMCA的給藥時間與CPB開始的關(guān)系會影響其作用。在對CABG患者的隨機雙盲研究中，采用相同劑量AMCA在CPB前給予或CPB后給予，并與安慰劑對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CPB后給予AMCA并不能顯著減少術(shù)后出血量和異體輸血需要量，臨床作用有限。Mangano等的一項關(guān)于心臟手術(shù)抗纖溶藥物效果比較研究顯示，AMCA在預(yù)防心臟圍手術(shù)期失血的效果與抑肽酶類似，但不良反應(yīng)和造成的終末器官損害的風險比抑肽酶低，對抑肽酶的安全性提出質(zhì)疑，并推薦用AMCA替代抑肽酶作為防止心臟手術(shù)失血的藥物。87氨甲環(huán)酸(TranexamicAcid，AMCA)

進一步研究表明，進行主動脈瓣置換（AVR）的患者，AMCA在減少輸血方面與抑肽酶無異，而對于CABG患者，AMCA則略遜于抑肽酶，從而認為AMCA對于有高輸血風險的手術(shù)的作用有限。在對血小板功能的保護方面，抑肽酶則優(yōu)于AMCA。但是，也有研究表明AMCA在保護CPB后血小板功能方面與抑肽酶并無差異。這也許與實驗采用不同方法對血小板功能進行評價有關(guān)。關(guān)于心臟手術(shù)中使用抗纖溶藥物風險的研究則表明，實施初次瓣膜手術(shù)及高風險手術(shù)的患者在使用AMCA后，癲癇發(fā)作的比例較使用抑肽酶的明顯增高。同時，實施初次瓣膜手術(shù)的患者，持續(xù)房顫以及腎功能衰竭的發(fā)生也較抑肽酶組高。而在實施初次CABG的患者群中則發(fā)現(xiàn)，使用抑肽酶的患者急性心肌梗塞及腎功能不全的發(fā)生較AMCA組高，此外，在實施高風險手術(shù)的患者中，術(shù)后1年死亡率，抑肽酶組也明顯高于AMCA組，由此建議抑肽酶應(yīng)避免使用于CABG及實施高風險手術(shù)的患者，實施瓣膜手術(shù)的患者則應(yīng)避免使用AMCA。在OPCABG患者中的研究同樣發(fā)現(xiàn)AMCA可減少術(shù)后出血以及血制品的使用。88進一步研究表明，進行主動脈瓣置換（AVR）的患

AMCA的不良反應(yīng)比較少見，主要有惡心、腹瀉，偶見有強直反應(yīng)。臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)使用AMCA會增加血栓形成的概率。

89AMCA的不良反應(yīng)比較少見，主要有惡心、腹瀉，偶見

氨甲苯酸(AminomethylbenzoicAcid．PAMBA)

1963年合成．因1964年合成了作用更強的AMCA。國外應(yīng)用PAMBA的報道較少，國內(nèi)的一些研究顯示，PAMBA能抑制CPB中纖溶系統(tǒng)激活，保護血小板功能，減少術(shù)后出血，無不良反應(yīng)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在心臟手術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用大劑量抑肽酶PAMBA(20mg／kg)可部分抑制CPB中的纖溶亢進。兩者抗纖溶和減少首次手術(shù)出血量的作用相近。在PAMBA對CPB中血小板功能的保護作用研究表明，止血芳酸與抑肽酶在CPB中的保護血小板、防止其活化的作用相似，手術(shù)后出血量比較也無顯著差異。90氨甲苯酸(AminomethylbenzoicAci1使用抗纖溶藥物的風險及未來研究展望當纖溶系統(tǒng)被抗纖溶藥物抑制時極容易發(fā)生血栓栓塞，特別是對于那些本身存在動脈硬化基礎(chǔ)病變而又需要進行心臟手術(shù)的患者。由于抑肽酶可導致術(shù)后嚴重腎功能衰竭、心肌梗死或心力衰竭、中風等不良事件發(fā)生率增高，目前臨床已禁止使用。而賴氨酸同類物是人工合成的抗纖溶藥物，由于其結(jié)構(gòu)簡單，無明顯的不良反應(yīng)，而且不會影響ACT測定，鮮有血栓形成的相關(guān)報道，就目前的研究來看可以作為停用抑肽酶后心臟手術(shù)中血液保護的替代藥品。911使用抗纖溶藥物的風險及未來研究展望當纖溶系統(tǒng)被抗

然而不容忽視的是，賴氨酸同類物在預(yù)防圍手術(shù)期失血的應(yīng)用沒有像抑肽酶那么廣泛，參與科學評估的樣本數(shù)量和次數(shù)比抑肽酶要少得多，因而現(xiàn)在還不能對其安全性太過信任。而且賴氨酸同類物在預(yù)防圍手術(shù)期失血的療效方面也沒有像抑肽酶那樣肯定。因此，在今后的研究中，需要對其安全性及有效性進行進一步評估，尤其是其在高風險手術(shù)中應(yīng)用的安全性及有效性。此外，作為廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，抑肽酶除了有減少出血的作用，尚有抗炎、心肌保護及肺保護等功能，而賴氨酸同類物是否也具有上述作用，還需進一步證實?？估w溶藥物在手術(shù)中有一定的減少圍術(shù)期出血及輸血量的作用，但由于其本身性質(zhì)所在，也不可避免的帶來血栓栓塞及心、腦、腎等重要臟器的損害的風險。因而，在臨床上使用此類藥物需權(quán)衡利弊，尤其是在有血栓栓塞風險的患者。92然而不容忽視的是，賴氨酸同類物在預(yù)防圍手術(shù)期失血的

纖溶酶

（plasmin）是指能專一降解纖維蛋白凝膠的蛋白水解，是纖溶系統(tǒng)中的一個重要組份。體內(nèi)凝血和纖溶兩系統(tǒng)是相互依存緊密相聯(lián)的。機體一旦產(chǎn)生凝血反應(yīng)，也幾乎同時激活了纖溶系統(tǒng)，使體內(nèi)多余的血栓移去，并通過負反饋效應(yīng)使體內(nèi)纖維蛋白原的水平降低，從而避免纖維蛋白的過多凝聚。93纖溶酶（pla纖溶酶作用

1、降解纖維蛋白和纖維蛋白原

2、水解多種凝血因子(Ⅱ.Ⅴ.Ⅶ.Ⅷ.Ⅹ.Ⅺ)

3、使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶

4、水解補體等纖溶過程整個纖溶過程包括兩部分，即纖溶酶原的激活及纖維蛋白或纖維蛋白原的降解。94纖溶酶作用381、纖溶酶原的激活纖溶酶原有內(nèi)源性及外源性兩條激活途徑。951、纖溶酶原的激活39①內(nèi)源性激活：指血液中存在有能使纖溶酶原激活的活化因子，它可能來自靜脈或微靜脈的內(nèi)皮細胞，其活性在上肢靜脈較之下肢靜脈高，這是下肢靜脈血栓比上肢靜脈多的原因之一。此外在血液中還存在一種活化因子原，當機體的凝血反應(yīng)一旦被啟動，激活的凝血因子之一——凝血因子Ⅺ除參與自身的凝血系統(tǒng)外，也同時激活了此活化因子原，后者再進一步激活纖溶酶原。血液中的活化因子原極易被纖維蛋白凝塊所吸附，從而有利于血栓的溶解。9640②外源性激活：是通過組織活化因子而實現(xiàn)的，此活化因子在子宮、卵巢、腎臟及肺組織中含量尤其豐富。惡性腫瘤初期的分化細胞，胎兒發(fā)育期的分化細胞，也能釋放大量活化因子。此外活化因子也存在于尿、唾液、乳汁、膽汁及前列腺等分泌液中，特別是尿中的活化因子，稱之為尿激酶，分子量54000，此酶已高度純化，是纖溶酶原活化因子中研究得最多的。某些細菌也能產(chǎn)生活化因子，如鏈球菌所分泌的鏈激酶。尿激酶與鏈激酶都是有效的抗血栓藥物。97②外源性激活：是通過組織活化因子而實現(xiàn)的，此活化因子在子

纖溶酶原的一級結(jié)構(gòu)已全部闡明，是一條含790個氨基酸殘基的肽鏈，N末端為谷氨酸。尿激酶可按兩條不同途徑激活纖溶酶原（圖1）：①尿激酶專一裂解殘基Arg－Val（560～561）間肽鍵，使激活成N末端為谷氨酸的纖溶酶，后者又自身裂解，作用于N端附近的肽鍵Lys－Lys（77～78）或Lys－Val（78～79），并釋放出相應(yīng)的肽段，最后形成N末端為Lys或Val的纖溶酶，此激活途徑較為緩慢；②體內(nèi)少量形成的纖溶酶，先使酶原降解，自N端除去77或78個氨基酸殘基的肽段，形成N末端為Lys或Val的纖溶酶原，此時由于構(gòu)象上的變化，較之完整的纖溶酶原更易被尿激酶所激活，最后也同樣形成N末端為Lys或Val的纖溶酶。98纖溶酶原的一級結(jié)構(gòu)已全部闡明，是一條含鏈激酶對纖溶酶原的激活則屬于接觸激活。鏈激酶本身并不是一個酶，而是一個分子量為47000的蛋白質(zhì)，它與纖溶酶原結(jié)合后形成一個等克分子比的復合物，使復合物中纖溶酶原的構(gòu)象發(fā)生變化，并顯示出活化因子的活力，自身催化其余游離的纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。99鏈激酶對纖溶酶原的激活則屬于接觸激活。43

激活后的纖溶酶形成兩條由兩對二硫鍵連結(jié)的肽鏈。輕鏈為原肽鏈的C端部分，共含230個氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)類似于胰蛋白酶，酶的活性部位即位于輕鏈。重鏈的N末端為賴氨酸或纈氨酸，C末端即為激活時肽鍵裂解處的精氨酸。此重鏈部分的結(jié)構(gòu)與凝血酶原N端的A及S-肽段非常類似，系由5個相似環(huán)狀結(jié)構(gòu)組成，同樣稱為“環(huán)餅”結(jié)構(gòu)（圖2）。5個環(huán)狀結(jié)構(gòu)很可相連接能都是同一基因重復表達產(chǎn)生的。環(huán)餅結(jié)構(gòu)的特殊性有何功能意義，尚不清楚，有人認為體內(nèi)纖維蛋白凝膠對纖溶酶的吸附很可能與此結(jié)構(gòu)有關(guān)。人血漿α2-球蛋白中含有專一抑制纖溶酶的抑制劑，稱之為α2-纖溶酶抑制劑（α2－PI），它對纖溶酶有很強的親合力，能瞬時形成復合物而使酶失活。此外血漿中的α2巨球蛋白及α1-抗胰蛋白酶在一定程度上也能抑制纖溶酶，但它們僅在有過量纖溶酶而α2－PI又不足的情況下才發(fā)揮作用。100激活后的纖溶酶形成兩條由兩對二硫鍵連結(jié)的肽鏈。2、纖維蛋白的降解

纖溶酶在逐步降解纖維蛋白時，釋放出5個相應(yīng)的降解碎片A、B、C、D、