替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應用

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第一頁，共五十七頁?；A知識概念分類臨床癥狀臨床診斷治療方法第二頁，共五十七頁。腦膠質(zhì)瘤概念由大腦和脊髓膠質(zhì)細胞癌變所產(chǎn)生的最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤年發(fā)病率約為3-8人/10萬人口膠質(zhì)瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導致。

已知的遺傳疾病，例如神經(jīng)纖維瘤?。↖型）以及結核性硬化疾病等，為腦膠質(zhì)瘤的遺傳易感因素。第三頁，共五十七頁。膠質(zhì)瘤分型

形態(tài)學按腫瘤細胞的形態(tài)學劃分：星型細胞瘤—星形細胞少枝細胞瘤—少枝細胞混合膠質(zhì)瘤，例如少枝--星形細胞瘤，包含了混雜類型的膠質(zhì)細胞室管膜瘤—室管膜細胞第四頁，共五十七頁。膠質(zhì)瘤分型

組織學按腫瘤細胞在病理學上的惡性程度分類：低級別膠質(zhì)瘤（WHO1-2級）為分化良好的膠質(zhì)瘤；雖然這類腫瘤在生物上并不屬于良性腫瘤，但是患者的預后相對而言還不錯。高級別膠質(zhì)瘤（WHO3-4級）為低分化膠質(zhì)瘤；這類腫瘤為惡性腫瘤，患者生存較差預后。第五頁，共五十七頁。膠質(zhì)瘤臨床癥狀頭痛

膠質(zhì)瘤的早期癥狀之一。初期常為間歇性、搏動性鈍痛或脹痛，隨腫瘤增大，頭痛加劇，時間延長，可以變成持續(xù)性。視乳頭水腫

顱內(nèi)壓增高的重要客觀體征。幕上腫瘤一般腫瘤側較重，幕下腫瘤兩側大致相通。額葉底部腫瘤直接壓迫同側視神經(jīng)引起原發(fā)性萎縮，對策因顱壓增高引起視乳頭水腫。嘔吐膠質(zhì)瘤首發(fā)癥狀。多發(fā)生在清晨空腹時，嘔吐前可有或無惡心，且常伴劇烈頭痛、頭暈。有時呈噴射性，多因顱內(nèi)壓增高刺激嘔吐中樞引起。小兒顱后窩腫瘤出現(xiàn)嘔吐較早且頻繁，常為唯一的早期癥狀，易誤診為胃腸道疾病。功能影響脊髓膠質(zhì)瘤可以使患者產(chǎn)生肢體的疼痛、麻木以及力弱等癥狀中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤可以引起患者運動與感覺的障礙語言區(qū)膠質(zhì)瘤可以引起患者語言表達和理解的困難。第六頁，共五十七頁。膠質(zhì)瘤治療診斷放射性同位素掃描(Y射線腦圖)

生長較快血運豐富的膠質(zhì)瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質(zhì)母細胞瘤顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與轉移瘤相鑒別放射學檢查

放射學檢查主要包括頭顱平片，腦室造影、電子計算機斷層掃描等。醫(yī)生會根據(jù)成片中腦組織部位的改變、轉移等作出判斷。超聲波檢查

超聲波檢查可幫助定側及觀察有無腦積水。對嬰兒可通過前囟進行B型超聲掃描，可顯示膠質(zhì)瘤影像及其他病理變化。腦電圖檢查

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一般的廣泛分布的頻率和波幅的改變。這些受腫瘤大小、浸潤性、腦水腫程度和顱內(nèi)壓增高等的影響，淺在的腫瘤易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變核磁共振

核磁共振對腦瘤的診斷較CT更為準確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)CT所不能顯示的微小腫瘤。正電子發(fā)射斷層掃描可得到與CT相似的圖像，并能觀察腫瘤的生長代謝情況，鑒別良性惡性腫瘤。腦脊液檢查

患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位于腦表面或腦室內(nèi)者腦脊液蛋白量可增高，白細胞數(shù)亦可增多，有的可查見瘤細胞。由于腰椎穿刺會增加腦疝的危險，因此必要時才會選擇。對于壓力增高明顯的患者應謹慎操作。第七頁，共五十七頁。膠質(zhì)瘤治療方法第八頁，共五十七頁。主要治療手段－手術手術治療膠質(zhì)瘤的主要治療手段。對位于腦皮質(zhì)功能區(qū)或功能區(qū)附近的腫瘤，手術塬則是最大限度保留患者神經(jīng)功能的前提下，最大程度切除腫瘤，以保證患者的生存質(zhì)量。第九頁，共五十七頁。重要治療方法－放療放療這是腦膠質(zhì)瘤治療的重要治療方法之一，可以殺滅手術后殘存的腫瘤細胞。放療通常在手術后2-4周內(nèi)進行初治膠質(zhì)瘤不推薦X刀、伽馬刀治療第十頁，共五十七頁。不可缺少的治療－化療化療化療是惡性膠質(zhì)瘤綜合治療中不可缺少的一部分?；熆梢赃M一步殺滅殘存腫瘤細胞，減少復發(fā)。化療可以和放療同時進行，或者在術后、放療后進行，也可作為部分復發(fā)膠質(zhì)瘤的首選治療。第十一頁，共五十七頁。綜合治療綜合治療其他綜合治療方法（免疫治療、）根據(jù)個體案例定制個體治療。靶標檢測選擇化療藥物。第十二頁，共五十七頁。產(chǎn)品知識研發(fā)歷程藥物成份作用機制作用位點藥代動力學安全性適應癥第十三頁，共五十七頁。泰道?（替莫唑胺）研發(fā)歷程1984，CancerResearchTechnologyLtd.首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對大鼠腦膠質(zhì)瘤的治療作用1992，替莫唑胺Ⅰ期臨床試驗，證實其對人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用1992，先靈葆雅與CancerResearchTechnologyLtd.簽署替莫唑胺全球排他性專利開發(fā)經(jīng)營權1993，先靈葆雅替莫唑胺獲美國化合物專利（專利號：

5260291），有效期至2013年11月1999，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準用于治療復發(fā)的多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤2002，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國國家知識產(chǎn)品局備案并發(fā)布公開說明書（公開號CN1345240A）2005，EORTC26981國際多中心大型臨床研究結果發(fā)布，奠定了替莫唑胺治療新診斷多形性膠質(zhì)母細胞瘤的金標準地位2005，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細胞瘤2008，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批準用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細胞瘤，復發(fā)的多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤第十四頁，共五十七頁。生理pH條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）DennyBJetal.Biochemistry

1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪類藥物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，經(jīng)腎臟排泄甲基化重氮陽離子第十五頁，共五十七頁。替莫唑胺通過DNA甲基化發(fā)揮細胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細胞毒作用的主要機制：甲基化重氮陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠將甲基轉移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細胞凋亡導致細胞死亡。第十六頁，共五十七頁。替莫唑胺作用機制示意圖第十七頁，共五十七頁。替莫唑胺引起DNA甲基化的位點位置/堿基 %總加合物 細胞毒作用O6

鳥嘌呤 5 高N7

鳥嘌呤 70 低N3

腺嘌呤 9 低其他部位 16 低盡管O6-甲基鳥嘌呤加合物占整個替莫唑胺形成的加合物的比例最少僅約為5％，但對于該藥物的抗腫瘤活性至關重要。DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045第十八頁，共五十七頁。SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的藥代動力學特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收達峰時間(Tmax)=0.39~1.33h可透過血腦屏障腦脊液:血漿

=28~30%快速排泄，重復用藥無蓄積作用半衰期（t?）=1.8h第十九頁，共五十七頁。口服方便，生物利用度接近100%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第二十頁，共五十七頁。重復用藥，無蓄積性毒性NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第二十一頁，共五十七頁。該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，直達腫瘤病灶第二十二頁，共五十七頁。

SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性非血液學不良反應惡心、嘔吐和頭痛最為常見（發(fā)生率6%）惡心與嘔吐輕中度，呈自限性標準止吐治療容易控制頭痛常見于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關系無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性無脫發(fā)成人和兒童均良好耐受未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應第二十三頁，共五十七頁。SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性血液學不良反應輕中度骨髓抑制

容易處理，在7~10天內(nèi)恢復最低點于每28天周期的第21~28天出現(xiàn)非蓄積性劑量限制性毒性反應(DLT)：血小板減少癥±中性粒細胞減少癥替莫唑胺同步放化療期間3-4級血液學毒性發(fā)生率僅為7%第二十四頁，共五十七頁。泰道適應癥新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤復發(fā)或進展的多形性膠質(zhì)母細胞瘤間變性星形細胞瘤。第二十五頁，共五十七頁。臨床研究EORTC26981治療復發(fā)GBM5/28治療復發(fā)GBM劑量密度方案7/7第二十六頁，共五十七頁。StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.

EORTC26981研究：

多形性膠質(zhì)母細胞瘤治療的里程碑III期試驗

替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益第二十七頁，共五十七頁。研究背景術后放療一直是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療方法術后同步放化療作為一種新型治療方案，可以顯著延緩患者的中位生存期本研究的目的是為了比較術后單獨放療與替莫唑胺同步放化療及輔助化療長期治療療效及安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第二十八頁，共五十七頁。

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987TaphoornMJBetal.http//publishedonlinenovember17,2005.年齡18~70歲組織學證實GBM多中心、對照WHO體能狀態(tài)<

2無立體定向或近距離放療總生存期無進展生存期安全性生活質(zhì)量替莫唑胺同步放化療鞏固化療隨機單獨放療替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；隨后150~200mg/m2，第1~5天，每28天重復06101418222630周放療:每天30x200cGY，總劑量60GY研究設計第二十九頁，共五十七頁?；颊呷脒x標準新診斷，組織學確認的多形性膠質(zhì)母細胞瘤18–70歲WHO體力狀態(tài)評分

0-2活檢或手術后6周內(nèi)之前未接受過化療或放療血液學檢查骨髓功能良好，肝腎功良好書面知情同意書StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第三十頁，共五十七頁。研究對象本研究為國際III期多中心臨床研究（EORTC26981/NCIC）：15個國家、85個中心參與共入組573例患者（18~70歲之間）隨訪時間：5年所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細胞瘤患者皆已接受了外科切除術StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第三十一頁，共五十七頁。單獨放療n=286替莫唑胺同步放化療n=287平均年齡,歲57(23–71)56(19–70)男/女

(%)61/3964/36PS0–1vs2(%)88/1287/13基線使用皮質(zhì)激素(%)7567切除手術8483僅僅活檢1617患者基本特征StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第三十二頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長

患者的無進展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第三十三頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長

患者的中位生存期StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630風險人數(shù)替莫唑胺聯(lián)合放療單獨放療第三十四頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）同步放化療

對預后良好的患者能達到最大療效A組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為0級的患者，B組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為1至2級或大于50歲的患者，MMSE評分大于等于27，兩組患者均為預后較好的患者兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對預后良好的患者能達到最大療效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第三十五頁，共五十七頁。替莫唑胺同步放化療

對預后不良患者仍有顯著治療意義C組患者為大于50歲，MMSE評分小于等于26分的患者，對于此類患者來說，預后通常不好圖中Kaplan-Meier曲線表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對于預后不良的患者仍有顯著療效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第三十六頁，共五十七頁。5年隨訪結果：

泰道（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療具長期生存獲益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨放療第三十七頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量對參加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者進行健康相關生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評估圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達到有效治療的同時，并未影響患者的生活質(zhì)量，其HRQOL總體評分自基線無顯著改變StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.第三十八頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測自放療第1天至放療最后一天，每日口服TMZ75mg/m2(每周7天)，(最多49天,理論上至少持續(xù)

40天)放療前1小時口服替莫唑胺第1天口服止吐藥預防

eg.1-2天:5HT3拮抗劑

(e.g.昂丹司瓊4mg)3-4天:甲氧氯普胺或多潘立酮片10mg5天后:不使用任何止吐藥每日放療，周一到周五，每天30x200cGY，總劑量60GY每周檢查全血細胞計數(shù)使用以下藥物預防卡氏肺囊蟲每4周吸入噴他脒（

Pentamidine）增效聯(lián)磺片每周3次StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第三十九頁，共五十七頁。3-4級毒性單獨放療

n=286

%替莫唑胺同步放化療n=287

%貧血0<1白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細胞減少癥01血小板減少癥03疲勞/體力狀況69皮疹/皮膚科11惡心/嘔吐1<1感染23視力11血液學毒性非血液學毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第四十頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）同步化放療

并未顯著增加嚴重感染、疲勞等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第四十一頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）耐受性良好最常見的血液學毒性：血小板減少癥、中性粒細胞減少癥通常在1-2周內(nèi)迅速恢復未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制替莫唑胺同步化放療期間3-4級血液學毒性發(fā)生率僅7%替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴重感染、疲勞等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第四十二頁，共五十七頁。EORTC26981研究：結論替莫唑胺同步放化療+輔助化療與單獨放療相比顯著延長患者的無進展生存期顯著延長患者的中位總生存期顯著延長患者的5年生存率對于預后良好的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療可以達到最大療效對于預后不良的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療同樣具有顯著治療意義替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有良好的安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第四十三頁，共五十七頁。替莫唑胺標準方案(5days/28days)治療復發(fā)GBM

WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第四十四頁，共五十七頁。組織學證實GBM放療±亞硝基脲化療失敗KPS評分

70無立體定向或近距離放療（n=179）替莫唑胺200mg/m2/天或150mg/m2/天6個月無進展生存期甲基芐肼

150mg/m2/天或125mg/m2/天隨機化WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.研究設計第四十五頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）顯著延長患者的無進展生存WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第四十六頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）顯著提高復發(fā)GBM患者的緩解率WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第四十七頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）顯著改善復發(fā)GBM患者生活質(zhì)量WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第四十八頁，共五十七頁。替莫唑胺劑量密度方案

（7dayon/7dayoff）

治療復發(fā)GBM的療效和安全性評估AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.第四十九頁，共五十七頁。

研究設計90例復發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組（其中包括64例GBM、9例AA、2例AO、9例LGG）

TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天×12個周期主要研究終點:GBM患者的6個月無進展生存率、總體人群的毒性WickA,etal.JClinOncol2007;25:3357-61.第五十頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）劑量密度法的無進展生存率較高AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.（95%CI,17-26周）第五十一頁，共五十七頁。泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.無機會性感染和毒性死亡總計13名（14.4%）患者出現(xiàn)4級血液學毒性

4級血液學毒性表現(xiàn)為：中性粒細胞減少，淋巴細胞減少和血小板減少，未見4級貧血血液學毒性發(fā)生情況第五十二頁，共五十七頁。中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識強烈推薦

治療新診斷膠質(zhì)母細胞瘤替莫唑胺(TMZ)同步放化療聯(lián)合輔助化療方案：

放療的整個療程與同步化療，口服替莫唑胺75mg/m2，療程42天；

放療結束后4周，輔助替莫唑胺治療，150mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個療程，若耐受良好，則在以后化療療程中增量至200mg/m2，推薦輔助替莫唑胺化療6個療程。第五十三頁，共五十七頁。相關知識索引機構組織出版物第五十四頁，共五十七頁。相關知識索引機構組織AJCC:AmericanJointCommitteoncancer美國癌癥協(xié)會ASCO:AmericanSocietyofclinicalOncology美國臨床腫瘤學會EORTC:EuropeanOrganizationforResearchonTreatmentofCancer歐洲癌癥治療研究組織ESMO:EuropeanSocietyforMedicalOncology歐洲臨床腫瘤協(xié)會FDA:FoodandDurgAdministration食品和藥品管理局FCOG:EasternCooperativeOncologyGroup東部癌癥協(xié)作組IARC：InternationalAgencyforResearchonCancer國際癌癥研究機構NCCTG：NorthCentralCancerTreatmentGroup北方癌癥治療中心NCI：NationalCancerInstitute美國癌癥研究所RTOG：Radiati