結(jié)構(gòu)、選擇性高生長抑素藥理進(jìn)展第五稿

內(nèi)容提要生長抑素類的作用及其受體生長抑素類治療急性胰腺炎的藥理學(xué)進(jìn)展生長抑素類治療消化道

的藥理學(xué)進(jìn)展生長抑素類治療消化道瘺的藥理學(xué)進(jìn)展生長抑素類藥物的藥代動力學(xué)特性小結(jié)生長抑素類的作用及其受體生長抑素生長抑素受體天然生長抑素與奧曲肽生長激素（HGH）的生理功能定義：是腺垂體細(xì)胞的蛋白質(zhì)，是一種肽類激素生理功能：促進(jìn)神經(jīng)組織以外的所有其它組織生長促進(jìn)機(jī)體

代謝和蛋白質(zhì)

和脂肪分解對胰島素有拮抗作用抑制葡萄糖利用使血糖升高生長激素測定有助于巨人癥、肢端肥大癥、遺傳性生長激素生成缺陷所致的生長激素缺乏癥影響HGH

的因素，其受下丘腦產(chǎn)生的生長激素正常情況下，HGH呈脈沖式素（GHRH）的調(diào)節(jié)還受

、

和晝夜節(jié)律的影響，睡眠狀態(tài)下明顯增加下丘腦1.1

生長抑素概述生長抑素的生理功能生長抑素的分布生長抑素的藥理作用生長抑素（SST）在中的分布SST是存在于胃黏膜、胰島、胃腸道神經(jīng)、垂體后葉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的肽激素SST在

中的抑制

作用胃腸道垂體胰腺生長激索促甲狀腺素激素胃泌素胃蛋白酶胃酸胰島素胰高糖素胰腺內(nèi)胰腺外生長抑素抑制減少SST類似物的藥理作用抑制激素【別名】生長激素【藥理作用】抑制生長激素、促甲狀腺激素、胰島素、胰高血糖素的抑制由試驗(yàn)餐和5肽胃泌素刺激的胃酸

，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的減少內(nèi)臟血流，降低門靜脈壓力，降低側(cè)枝循環(huán)的血流和壓力，減少肝臟血流量，減少胰腺的內(nèi)外

以及胃小腸和膽囊的降低酶活性，對胰腺細(xì)胞有保護(hù)作用影響胃腸道吸收和營養(yǎng)功能SST類似物基礎(chǔ)藥理學(xué)研究Plasma

Growth

Hormone

Responses

to

Somatostatin(SRIH)and

SRIH

Receptors

in

Pituitary

Adenomas

in

AcromegalicPatients肢端肥大癥患者垂體腺瘤中血漿生長激素對生長抑素（SRIH)和SRIH受體的反應(yīng)Shoichiro

Ikuyama,Hajime

Nawata,Ken-Ichi

Kato,et

alSRIH能增加血漿SRIH濃度不同濃度SRIH對血漿SRIH濃度的作用SRIH降低血漿生長激素濃度SRIH:1.0

ug/kg/h停止給藥SRIH對血漿生長激素濃度的作用SST對胃腸道的作用對胃腸道外

功能的作用抑制胃酸和胃蛋白酶原的抑制胰酶和碳酸氫根的抑制膽鹽非依賴性肝膽汁的抑制腸道水與電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制消化道的血流抑制細(xì)胞增殖對胃腸運(yùn)動的作用刺激早期胃排空、抑制晚期胃排空抑制胃移行性運(yùn)動復(fù)合波（MMC）刺激遠(yuǎn)端腸道MMC刺激回腸收縮抑制膽囊收縮SST對胃腸肽類激素/神經(jīng)遞質(zhì)的作用SST抑制胃腸肽類激素/神經(jīng)遞質(zhì)的下丘腦和垂體激素促胃液素促胰液素乙酰膽堿抑胃肽胰島素組胺（ELC,細(xì)胞）血管活性腸肽胰高糖素腸高糖素胰多肽縮膽囊素酪酪肽SST類似物顯著降低腸抑胃肽水平SST類似物顯著減少胰多肽SST類似物顯著降低神經(jīng)降壓素水平SST的其他生理作用抑制組織生長抑制腫瘤細(xì)胞增殖及生長抑制營養(yǎng)物質(zhì)的吸收降低內(nèi)臟感覺參與免疫調(diào)節(jié)抑制組織對生長因子的反應(yīng)抑制肝纖維化降低內(nèi)臟血流血管內(nèi)膜保護(hù)作用SST對內(nèi)激素的影響抑制胰高血糖素和生長素的

，但不抑制其既能抑制胃泌素的又能抑制其對內(nèi)

激素的影響突然停用，血中激素水平會反跳SST類似物顯著降低胰高血糖素水平SST類似物有效降低胃泌激素水平肢端肥大/巨人癥甲狀腺性突眼輔助治療AP/圍手術(shù)消化性潰瘍消化系內(nèi)

瘤誘發(fā)膽石癥食道靜脈曲張SST的內(nèi)抑制作用SST通過與SSTR結(jié)合而發(fā)揮作用GIT=gastrointestinal

tract（胃腸道).SSTSSTR-1SSTR-2SSTR-3SSTR-4SSTR-5腦GIT肝臟胰腺

腎上腺腦垂體胰腺

GIT腎上腺腦垂體

GIT腦心臟胰腺

GIT肺腦垂體GIT胰腺1.2

生長抑素受體概述生長抑素受體的種類和分布生長抑素受體的藥理作用生長抑素受體的表達(dá)SSTR在機(jī)體的分布垂體胰腺胃腸道神經(jīng)內(nèi)系統(tǒng)了解SSTR為探索SST治療潛力的依據(jù)提供了資料SSTR在

不同

中的分布SSTR廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、胃腸道、垂體、胰腺、腎上腺、甲狀腺、胸腺、脾、骨髓、淋

、腸相關(guān)淋巴組織、泌尿生殖道、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨、骨細(xì)胞不同部位組織、細(xì)胞中分布著不同的SSTR

亞型正常組織中SSTR亞型的分布部位腺體SSTR亞型分布腺垂體SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5（+）腮腺漿液腺泡細(xì)胞SSTR2B、SSTR5（+）；SSTR5（+）只見于遠(yuǎn)端導(dǎo)管細(xì)胞，而腺泡細(xì)胞（－）甲狀腺濾泡上皮SSTR2B、SSTR3、SSTR5（+）甲狀旁腺主細(xì)胞SSTR1、SSTR3、SSTR4（+）氣管腺SSTR1、SSTR3、SSTR4、SSTR5（+），氣管上皮細(xì)胞（－）+，陽性表達(dá)；－，不表達(dá)正常組織中SSTR亞型的分布部位消化系統(tǒng)SSTR亞型分布胃胃小凹SSTR1～SSTR5（+），但胃黏膜

細(xì)胞、ECL細(xì)胞SSTR1～SSTR5（－）小腸十二指腸Brunner腺SSTR1～SSTR5（+）；小腸上皮細(xì)胞SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR5（+）；潘氏細(xì)胞SSTR1、SSTR3、SSTR5（+）；ECL細(xì)胞SSTR3（+）結(jié)直腸盲腸、乙狀結(jié)腸上皮細(xì)胞SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR5（+）胰腺部分胰腺胰泡細(xì)胞SSTR4、SSTR5（+）；胰島細(xì)胞SSTR1～SSTR5（+）；大多數(shù)α

細(xì)胞SSTR2、SSTR3（+），一些α

細(xì)胞SSTR5（+）；大多數(shù)β

細(xì)胞SSTR2、SSTR5（+），一些β

細(xì)胞SSTR3（+）；σ

細(xì)胞SSTR5（+）、SSTR2、SSTR3（－）肝肝細(xì)胞SSTR5（+）；膽管細(xì)胞SSTR1、SSTR2A、SSTR2B（+）+，陽性表達(dá)；－，不表達(dá)正常組織中SSTR亞型的分布部位其它部位SSTR亞型分布腎部分腎小球SSTR1、SSTR2A（+）；遠(yuǎn)端腎小管SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR4、SSTR5（+）血細(xì)胞淋巴細(xì)胞SSTR1～SSTR5（+），淋巴細(xì)胞SSTR1、SSTR2B＞SSTR5＞SSTR3＞SSTR2A＞＞SSTR4；巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞SSTR2A（+）血管內(nèi)皮細(xì)胞SSTR1、SSTR2B、SSTR5（+）+，陽性表達(dá)；－，不表達(dá)SSTR的分類SST通過與SSTR結(jié)合而發(fā)揮作用現(xiàn)有5種已知的受體，SSTR

1~5SSTR

1~5

都屬于G蛋白偶聯(lián)受體SSTR的表達(dá)所有的5種受體在腦組織和胃腸道中都有表達(dá)，但每種受體亞型都有明確的組織分布不同的其亞型的分布會大不相同例如：SST-2、SST-3、和SST-5

受體屬于一組相似的受體亞類（或族）奧曲肽與不同SSTR的親和力不同SST對奧曲肽有親和力SSTR-1SSTR-2SSTR-3SSTR-4SSTR-5激動劑SSTR1SSTR2SSTR3SSTR4SSTR514肽0.1~2.30.3~1.6奧曲肽290~1400.2~1.30.4~2.14.4~34.50.3~1.8＞10000.2~0.95.6~32.0SSTR在不同細(xì)胞中的表達(dá)GEP-NETs的SSTR表達(dá)率（%）SSTR1SSTR2SSTR3SSTR4SSTR5所有GEP-NETs6886469357中腸NETs8095653575非功能GEP-NETs801004010060胰島素瘤331003310037胃泌素瘤3350胰高糖素瘤676767VIP瘤100100100100100胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)

腫瘤（GEP-NETs）細(xì)胞上SSTR亞型表達(dá)有所不同，其中SSTR2表達(dá)最豐富，SSTR4僅在少數(shù)腫瘤細(xì)胞中表達(dá)SSTR的信號傳導(dǎo)途徑腺苷酸環(huán)化酶（AC）途徑K+/Ca++通道途徑絲氨酸/蘇氨酸磷酸酯酶途徑神經(jīng)鈣蛋白（PCP）途徑蛋白酪氨酸磷酸酯酶途徑SSTR的五種信號傳導(dǎo)途徑SSTR在機(jī)體的表達(dá)在健康

中各

組織中的SSTR，會在機(jī)體發(fā)生病變時，其SSTR各亞型的表達(dá)量也隨之呈動態(tài)變化SSTR的表達(dá)與疾病的關(guān)系在肢端肥大癥、胃腸胰性（GEP）神經(jīng)內(nèi)

腫瘤中，SSTR受體亞型有相應(yīng)變化SST-2

和SST-5

是在垂體腫瘤中占優(yōu)勢的受體亞型SST-2

是90%的類癌和80%的內(nèi)

性胰腺腫瘤中占優(yōu)勢的受體亞型肝硬變過程中rSSTR1-5

mRNA

表達(dá)信號的檢測

350300250200150100500control

group cirrhosis

grouprSSTR1

rSSTR2

rSSTR3

rSSTR4

rSSTR5２３５肝硬化時SST2、3、5受體亞型含量增加而1、4受體亞型減少活化的人肝星狀細(xì)胞上的SSTRSSTR2SSTR5的肝星狀細(xì)胞不表達(dá)SSTR!1.3

天然生長抑素與奧曲肽14肽與8肽的結(jié)構(gòu)差異SS與奧曲肽的對照奧曲肽的特點(diǎn)天然生長抑素的結(jié)構(gòu)類似人和多種種屬動物的生長抑素有14肽和28肽兩種分子形式，它們的結(jié)構(gòu)類似，生物學(xué)活性也相同，都是生長抑素

的最終活性產(chǎn)物。天然14肽和28肽生長抑素的氨基酸序列：28肽生長抑素的氨基酸排列14肽生長抑素的氨基酸排列抑Ins-1.3抑Ggn-11抑GH-45天然生長抑素（14肽）

奧曲肽（8肽）從SS到奧曲肽—14肽Vs.8肽天然SST與奧曲肽的比較天然SST奧曲肽肽鏈長(aa)148半衰期(min)3100生物活性1抑制GH-45抑Ggn-11停藥反跳有無給藥方式IvIv,

Im,

SC43奧曲肽與生長抑素的對比奧曲肽奧曲肽源于天然，

天然奧曲肽與十四肽相比：生物活性和作用強(qiáng)度大大提高作用時間與半衰期顯著的延長對生長激素的選擇性較對胰高血糖素和胰島素更高皮下或肌肉給藥，無間斷性反跳，臨床更方便安全奧曲肽抑制HGH的濃度-效應(yīng)關(guān)系生長抑素類治療急性胰腺炎的藥理學(xué)進(jìn)展急性胰腺炎（AP）AP是多種病因引起的胰酶激活，伴有或不伴其它功能改變的疾病病程呈自限性，病死率5-10%輕癥（MAP）和重癥（SAP）奧曲肽治療AP的機(jī)制降低促胰液素和膽囊收縮素等水平直接抑制胰腺腺泡和導(dǎo)管上皮功能抑制胰腺外激活其它SSTR，降低Il-6,TNF-增強(qiáng)肝臟單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能抑制炎癥損傷高濃度SST防止SST神經(jīng)密度增高，緩解SO痙攣降低奧狄氏括約?。⊿O）張力SST替代治療維持血中SST至正常水平SST能夠降低血中炎癥細(xì)胞因子水平SST降低白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平P

<

0.05SST能夠降低血中炎癥細(xì)胞因子水平SST降低白細(xì)胞介素-6（IL-6)水平P

<

0.05SST能夠降低血中炎癥細(xì)胞因子水平SST降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平P

<

0.05猴腸缺血再灌注損傷（IIR,1hr）SST-陽性纖維SSTR2表達(dá)猴奧狄氏括約肌上SSTR2-mRNA變化Ratio

of

SSTR2

to

β-actin（%）對照（F/A)IIR(G/B)SST+IIR(H/C)11.09±2.0362.12±8.27#26.40±4.51*#

P<0.05

vb

control;*P<0.05

vb

IIR肥胖為高風(fēng)險因素肥胖AP患者血中SST水平遠(yuǎn)低于一般，免疫調(diào)節(jié)功能降低胰腺周圍大量脂肪組織，壞死后易成灶脂肪組織產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)胰腺圍手術(shù)期的預(yù)防性用藥

-奧曲肽的作用機(jī)理

減少胃泌素，促胰液素的減少各種消化酶的調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)的運(yùn)轉(zhuǎn)減少胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生促進(jìn)胰腺和胃腸瘺管迅速愈合生長抑素類治療上消化道的藥理學(xué)進(jìn)展食管靜脈曲張破裂（EVB）占內(nèi)科住院

的2-3%，病死率為6-10%奧曲肽在EVB治療中的作用機(jī)理選擇性減少門靜脈及其側(cè)枝的血流量與壓力拮抗胰高糖素對內(nèi)臟血管的擴(kuò)張作用降低食管胃底曲張靜脈的壓力抑制胃酸和胃蛋白酶的

，防止血凝塊被分解而Mccormick

PA,

Dick

R,

SiringoS,

et

al.Eur

J

Gastroenterol

Hepatol,1990;2:489奧曲肽可提高食管胃底曲張靜脈的控制率，預(yù)防早期再奧曲肽治療EVB的機(jī)制抑制餐后內(nèi)臟抑制餐后擴(kuò)管體液（Glucagon

VIP）直接收縮內(nèi)臟血管增強(qiáng)縮血管物質(zhì)效應(yīng)作用于肝星狀細(xì)胞抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡抑制收縮EVB的治療機(jī)制奧曲肽直接收縮內(nèi)臟血管血流下降曲張靜脈內(nèi)壓35%內(nèi)臟血流25%肝臟總的血流25%肝靜脈楔壓25%全身動脈壓無變化心臟指數(shù)無變化脈搏無變化奧曲肽可以減少流經(jīng)肝臟的血流而不造成全身血管收縮奧曲肽對人餐后腸系膜上動脈血流

速度的影響

奧曲肽與普奈洛爾對肝硬化患者

肝靜脈壓力梯度的影響

安慰劑

用餐0’

30’

60’Bas1

Bas2

30’

60’基線研究二次研究用餐奧曲肽與普奈洛爾對肝硬化患者

肝靜脈壓力梯度的影響

Bas1

Bas2

30’

60’基線研究二次研究奧曲肽100μg

用餐0’

30’

60’用餐奧曲肽與普奈洛爾對肝硬化患者

肝靜脈壓力梯度的影響

Bas1Bas230’60’基線研究二次研究0’

30’

60’奧曲肽200μg用餐用餐奧曲肽1分鐘起效，門靜脈壓力下降奧曲肽0.1mg奧曲肽增強(qiáng)縮血管物質(zhì)對腸系膜上動脈的收縮效應(yīng)KCLMTET-1PdBU對照內(nèi)皮素-1刺激后肝星狀細(xì)胞的收縮負(fù)載Fluo-3形態(tài)

A1:zoom1A2:zoom4收縮形態(tài)B1:對照B2:ET-1刺激2min奧曲肽對ET-1刺激的HSCs

Ca2+濃度的影響P＜0.05

vs.

ET組奧曲肽對ET-1刺激的HSCs

收縮的影響P＜0.05

vs.

ET組P＜0.05

vs.

ET組生長抑素類治療消化道瘺的藥理學(xué)進(jìn)展消化道瘺病因：常見為克羅恩病、憩室炎，其它炎癥較為少見（如非典型

、膽囊炎、胰腺炎、闌尾炎）消化道瘺在手術(shù)患者中的高達(dá)20%~40%20%~40%SST治療消化道瘺生長抑素及其類似物：減少胃腸

液量，抑制胃腸道的蠕動，同時減少瘺口周圍的炎癥反應(yīng)，使瘺自愈成為可能奧曲肽：抑制淀粉酶、胰蛋白酶等的

，可用于胰瘺治療，在胰腺手術(shù)時應(yīng)用本藥，可明顯降低胰瘺發(fā)生率SST降低胰十二指腸切除術(shù)后瘺的發(fā)生率生長抑素及生長激素聯(lián)合應(yīng)用能夠有效降低胰十二指腸切除術(shù)后腸瘺、胰瘺等并發(fā)癥的發(fā)生率SST在消化道瘺治療中的適用范圍食管瘺胃瘺膽瘺胰瘺腸瘺SST用于食管、胃瘺的治療食管瘺對食管-胃/腸吻合口瘺有一定療效胃瘺SST是胃腸瘺的重要治療SST用于膽、胰瘺的治療膽瘺減少膽汁，利于膽瘺愈合胰瘺廣泛應(yīng)用于胰瘺，有效加快瘺口愈合SST用于腸內(nèi)、外瘺的治療腸外瘺減少腸瘺管流出量，對瘺口愈合至關(guān)重要SST與HGH聯(lián)合使用，效果更好腸內(nèi)瘺SST治療消化道瘺的給藥方案針對不同的消化道瘺治療方案有差異使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的8肽SST類似物（如：奧曲肽）25-50μg/h，持續(xù)靜脈泵入給藥，臨床癥狀改善后再酌情使用1-3天使用SST時，應(yīng)使用全腸外營養(yǎng)、全腸內(nèi)營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng)加腸外營養(yǎng)，以促進(jìn)正氮平衡和瘺口愈合SST治療難治性瘺口的給藥方案難治性瘺口SST與HGH聯(lián)合使用，即全量或半量使用奧曲肽4~7天后，加用HGH與SST同時治療，直到瘺口愈合也可在使用SST后、臨床癥狀明顯改善且瘺液明顯減少時（＜100ml/d）停用SST，改用HGH，直至瘺口愈合3d以上再停用HGH生長抑素類藥物的藥代動力學(xué)特性SST類藥物的吸收吸收皮下注射吸收迅速而完全

生物利用度(AUC)約為100%濃度與劑量呈線性關(guān)系皮下給藥后30分鐘血漿濃度達(dá)峰值SST類藥物的吸收分布分布容積0.27dL/kg，總體廓清率160

mL/min血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率達(dá)65%SST類藥物的代謝代謝皮下給藥的清除半衰期為100分鐘靜脈注射后其消除呈雙相半衰期分別為10分鐘和90分鐘SST類似物在內(nèi)吸收分布代謝和排泄排瀉大部分經(jīng)糞便排泄約32%在尿中以原型排出特殊人群腎功能衰竭：腎功能損害對皮下給藥的奧曲肽總水平無影響肝功能衰竭：肝硬化，會使奧曲肽的消除降低30%SST類似物基礎(chǔ)藥理學(xué)研究1Chemistry

and

Pharmacology

o