抗癌藥物紫杉醇

抗癌藥物紫杉醇主講人：趙思源內(nèi)容紫杉醇簡介紫杉醇的藥源問題紫杉醇的化學合成未來發(fā)展方向紫杉醇簡介紫杉醇：二萜類化合物最早由太平洋紅豆杉Taxus

brevifolia的樹皮中分離廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥目前主要來源于紅豆杉屬植物理化性質(zhì)英文名：Paclitaxel,Taxol分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml穩(wěn)定性：pH4～8穩(wěn)定；pH<4較穩(wěn)定；pH>8易分解；在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；紫杉醇簡介紫杉醇研發(fā)過程年代進展1958

NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968從紅豆杉中分離出紫杉醇1971完成結(jié)構(gòu)鑒定1979發(fā)表作用機制1983臨床Ⅰ試驗1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準上市紫杉醇簡介NCI稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎獨特的藥理作用機制3’位與β-tubulinN端的31氨基酸殘基結(jié)合2位與β-tubulin217-233氨基酸結(jié)合紫杉醇簡介市場需求抗癌一線用藥

銷售額年增長率5億美元

理論需求量

2g/人,500萬人/年1000kg/年實際銷量

350kg/年紫杉醇簡介紫杉醇供需相差十分懸殊

圖2：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）圖1：國際紫杉醇銷售額（億美元）紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題上游產(chǎn)業(yè)——藥源問題

下游制劑產(chǎn)業(yè)藥效（活性、水溶性）安全性生物相容性藥源問題紅豆杉

主要原料植物國家一級保護野生植物，全球十大瀕危物種之一生長緩慢分布有限Taxol含量低

樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵樹=10噸樹皮=1kgTaxol=500病人藥源問題解決辦法（一）人工栽培采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗尋找紅豆衫的替代物

從紅豆杉非樹皮部位提取產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物藥源問題解決辦法（二）化學合成全合成1994年獲得成功現(xiàn)有六種途徑半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作為半合成原料獲得紫杉醇藥源問題解決辦法（三）生物方法組織和細胞培養(yǎng)微生物發(fā)酵生物合成研究階段紅豆杉生物合成途徑基本明確10種相關(guān)酶基因被克隆表達利用基因工程手段改造紅豆杉提高紫杉醇產(chǎn)量

有機全合成一、Holton全合成路線(1994)二、Nicolaou全合成路線(1994)三、Danishefsky全合成路線(1996)四、Wender全合成路線(1997)五、Kuwajima全合成路線(1998)六、Mukaiyama全合成路線(1998)全合成總體戰(zhàn)略線性戰(zhàn)略：即由A環(huán)到ABC環(huán)或由C環(huán)到ABC環(huán)會聚戰(zhàn)略：即由A環(huán)和C環(huán)會聚合成ABC環(huán)一、Holton全合成路線(1994)

美國弗羅里達國立大學Robert．A．Holton教授領導的研究小組從1983年開始進行紫杉醇全合成研究工作，歷經(jīng)十二年，于1994年成功完成了全合成。該法已被BMS公司用于工業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇。Holton法采用了由A環(huán)開始到AB環(huán)、然后到C環(huán)、最后到D環(huán)的線性合成戰(zhàn)略。關(guān)鍵反應環(huán)氧醇裂解反應Chan重排Dieckmann環(huán)化反應（Dieekmann反應常用于合成五～七元環(huán)脂酮類化合物，故也被稱為環(huán)脂酮類合成法。）D環(huán)的合成環(huán)氧醇裂解反應Chan重排Dieckmann環(huán)化反應二、Nicolaou全合成路線(1994)

美國加利福尼亞大學圣迭戈分校KyfiacosCostaNicolaou教授領導的研究小組1994年10月報了一條紫杉醇全合成的路線。Nicolaou法采非常簡明的會聚式合成戰(zhàn)略，先分別得到含六元的A環(huán)化合物和C環(huán)化合物，然后通過反應將A環(huán)與C環(huán)連接起來并形成在其中間的含有8元環(huán)的B環(huán)，這樣就得到了含有ABC環(huán)的化合物，最后完成D環(huán)的構(gòu)建并連接上側(cè)鏈。由漿果赤霉素III(baccatin)的半合成由于漿果赤霉素III(baccabinIII)和l0—脫乙酰漿果亦霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的含量相對較高，因而將其轉(zhuǎn)化為紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供應短缺的情況。盡管紫杉醇與漿果赤霉素的差別僅僅是一個簡單的酰化反應，但是由于漿果赤霉素進行酰化時，13位羥基周圍的立體位阻，使得反應較為困難。Potier首先用肉掛酸對漿果赤霉素進行?；?，然后利用溫和羥基氨基化反應得到紫杉醇，盡管該反應的立體選則性和區(qū)域選擇性較差，但是，他們卻利用該反應從l0—脫乙酰漿果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：Taxotexe在某些試驗中顯示優(yōu)于紫杉醇的生物括性，該藥目前在法國進行臨休試驗.

紫杉醇的半合成研究與直接從植物提取紫杉醇的力法相比較主要有下面兩個優(yōu)點：①漿果亦霉素和10—脫乙酰漿果赤霉素在植物中的含量遠遠高于紫杉醇。從文獻上發(fā)表的結(jié)果來看，漿果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇側(cè)鏈具有很大的變化性。Taxotexe的合成就是一個很好的例子。這樣就有可能在將來發(fā)現(xiàn)更強活性的紫杉醇衍生物。紫杉醇結(jié)構(gòu)修飾和改造紅色：活性必需基團藍色：最易修飾基團未來發(fā)展方向紫杉醇生產(chǎn)植物細胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法Bristol-MyersSquibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎-植物細胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol如何控制植物細胞生產(chǎn)紫杉醇,不穩(wěn)定性是難點之一未來發(fā)展方向藥物安全性、生物相容性、耐藥性毒性和藥代動力學耐藥化合物研究靶向藥物的開發(fā)參考文獻KingstonDGI.Taxol,amoleculeforallseasons,ChemicalCommunications2001,(10):867-880ArturoBattaglia,CarloBertucci,EzioBombardelli,etal.SynthesisandHASbindingcharacterisationofthewatersoluble7-succinylapaclitaxel,EurpeanJournalofMedicinalChemistry,2003(38):383-389.MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.

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NovelmoleculesthatinteractwithmicrotubulesandhavefunctionalactivitysimilartoTaxol(TM)

DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164元英進等《抗癌新藥紫杉醇和多烯紫杉醇》化學工業(yè)出版社，2002Da