溶栓后出血防治

關(guān)于溶栓后出血防治第1頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五第一部分出血轉(zhuǎn)化定義與分型第2頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五靜脈溶栓不良反應(yīng)tPA的雙重作用第3頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五定義二出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagictransformation，HT）

腦CT或尸檢證明的與臨床癥狀惡化時間相關(guān)的出血轉(zhuǎn)化

--意大利和歐洲急性卒中多中心鏈激酶溶栓研究定義注：腦CT通常在卒中發(fā)病5d內(nèi)或臨床惡化時檢查第4頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五定義一出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagictransformation，HT）CT證實的顱內(nèi)出血并與患者臨床癥狀惡化有時間相關(guān)性，而不管CT片上出血量多少

--美國國立神經(jīng)病與卒中研究所采用的癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)概念第5頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五分型一：臨床分型一、無癥狀的出血轉(zhuǎn)化

盡管有出血轉(zhuǎn)化，但NIHSS評分沒有增加二、輕微癥狀出血轉(zhuǎn)化NIHSS增加1～3分三、嚴(yán)重癥狀出血轉(zhuǎn)化NIHSS增加4分或4分以上第6頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五分型二：影像分型①②③④ECASS的純影像學(xué)分型1、出血性梗死(hemorrhagicinfarction，HI)2、腦實質(zhì)血腫(parenchymalhematoma，PH）①

HI1：梗塞邊緣小出血點②

HI2：梗死灶內(nèi)出血點融合，無占位效應(yīng)③

PH1：血腫體積≤30%梗死灶，輕度占位效應(yīng)④

PH2：致密血腫體積＞30%梗死區(qū)，有明顯占位效應(yīng)，或在梗死灶以外任何部位有出血性損傷。此分型沒有考慮出血是否與臨床癥狀惡化有關(guān)，難以評估HT與預(yù)后的關(guān)系第7頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五溶栓后出血的定義癥狀性出血的定義：

--NINDS定義：出血伴治療后36小時內(nèi)NIHSS惡化≥1

--ECASS定義：治療后出現(xiàn)的任何一種顱內(nèi)出血，且NIHSS較基線或7天內(nèi)的最低值惡化≥4，或?qū)е滤劳觥?/p>

--SITS-MOST定義：治療后22-36小時內(nèi)，PH2型出血伴NIHSS惡化≥4或死亡。第8頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五第二部分溶栓前出血風(fēng)險預(yù)測

1、生化指標(biāo)2、臨床指標(biāo)3、影像指標(biāo)第9頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五一、生化指標(biāo)1、血漿細(xì)胞纖連蛋白(c-Fn)/

血漿基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMPs-9)2、血糖3、蛋白尿4、血管粘著蛋白1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性HT預(yù)測第10頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五1.1.c-Fn和MMPs-9C-Fn≥3.6ug/ml時，

敏感性100%，特異性60%，PPV20%,NPV100%MMPs-9≥140ng/ml時，敏感性92%，特異性74%，PPV26%,NPV99%兩者均高于該數(shù)值時，

特異性87%，PPV41%MarCastellanos,etal.stroke,2007PPV:陽性預(yù)測值；NPV:陰性預(yù)測值生化指標(biāo)多中心驗證性研究135名患者，起病3小時內(nèi)溶栓，溶栓前抽血查c-Fn和MMPs-9，24-36小時復(fù)查頭顱CT兩者含量在HT患者明顯高于非HT患者第11頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五1.2.HT與MMP-9關(guān)系模式圖第12頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五1.3VAP-1/SSAO

HT及其亞型對應(yīng)的VAP-1/SSAO活性MarHernandez-Guillamon,stroke,2011SSAO是一種含銅酶，分布廣泛在多種哺乳動物體內(nèi)VAP-1位于細(xì)胞表面，在中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的募集中通過SSAO的活性起作用。生化指標(biāo)SSAO：氨基脲敏感性胺氧化酶VAP-1：血管粘著蛋白1第13頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五VAP-1/SSAO活性在基線以上表明靜脈溶栓后HT風(fēng)險較高1.4VAP-1/SSAO

生化指標(biāo)第14頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五一、生化指標(biāo)HT預(yù)測Nafr′?a,C,StrokeResearchandTreatment.2011,1-10.第15頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五基線血糖200mg/dl，癥狀性出血率達(dá)25%基線血糖水平增加5.5mmol/L是出血轉(zhuǎn)化獨立預(yù)測因素糖尿病史也是溶栓后癥狀性出血的獨立危險因素1.4

血糖生化指標(biāo)第16頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五1.4

血糖生化指標(biāo);Stroke.2013;44:2134-2138第17頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五蛋白尿是慢性血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志Rodriguez通過對200例24小時內(nèi)發(fā)生腦梗死患者進(jìn)行尿樣分析后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HT患者36例，未發(fā)生HT患者164例，多因素Logistic回歸分析顯示發(fā)病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT獨立預(yù)測因素1.5

蛋白尿生化指標(biāo)第18頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五二、臨床指標(biāo)1、時間窗2、年齡3、血壓4、NIHSS評分5、使用抗血小板藥物6、使用抗凝藥物HT預(yù)測第19頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五時間就是大腦臨床指標(biāo)2.1時間窗第20頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五2.1時間窗2003.4-2007.12253148缺血性腦卒中患者發(fā)病至入院時間60分鐘內(nèi)：30220(28.3%)

61—180分：33858(31.7%)

180分以上：42846(40.1%).JeffreyL.Saver.etal.stroke.2010臨床指標(biāo)第21頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五2.1rtPA的溶栓時間,劑量和出血率相關(guān)時間3～6h6h6～8h出血率<10%25%53%---------------------------------------------使用劑量<0.95mg/kg，并發(fā)嚴(yán)重腦出血的危險較低，隨劑量增加，出血率增加第22頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五23但rtPA不增加總體死亡率,且恢復(fù)良好率高于安慰劑組所有的溶栓治療都會增加出血的風(fēng)險(抗凝治療也是如此）

3小時時間窗Placebor-tPADelta 癥狀性顱內(nèi)出血1.1% 5.8% +4.7%恢復(fù)良好（mRS0,1)

NINDS(<3h)

ECASSIII(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%合計＋20.2％第23頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五24對于繼發(fā)性腦出血的補(bǔ)充溶栓繼發(fā)的癥狀型顱內(nèi)出血多發(fā)生在最初的4小時內(nèi)溶栓36小時后，繼發(fā)溶栓出血的可能極低(ECASSIII顯示SICH大多發(fā)生在12～36小時）第24頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五3個德國卒中中心228例AIS患者，38例≥80歲＜80歲者預(yù)后更好，死亡率更低。兩組PH和SIH發(fā)生率無明顯區(qū)別。年齡＞80歲JorgBerrouschot，etal,stroke，2005.臨床指標(biāo)2.2年齡第25頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五3個月預(yù)后的獨立預(yù)測因子：入院時的NIHSS評分3個月死亡率的獨立預(yù)測因子：年齡和入院時的NIHSS評分正在進(jìn)行的“ThrombolysisinElderlyStrokePatientsandThirdInternationalStrokeTrials”將回答80歲以上患者的溶栓獲益和風(fēng)險。JorgBerrouschot，eral,stroke，2005.臨床指標(biāo)年齡＞80歲2.2年齡第26頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五A:所有患者的收縮壓B:rt-PA患者的收縮壓C:rt-PA患者和對照組的24小時平均收縮壓結(jié)論：rt-PA治療后24小時平均收縮壓PH患者明顯高于對照組KennethButcher,etal,stroke,2010臨床指標(biāo)2.3血壓第27頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五SITS-MOST研究：

溶栓后24小時內(nèi)的動脈壓與溶栓性出血轉(zhuǎn)化相關(guān)臨床指標(biāo)2.3血壓第28頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五NINDS研究中，NIHSS＞20的患者溶栓后出血的風(fēng)險是NIHSS≤5者的11倍ECASS研究發(fā)現(xiàn)，早期臨床神經(jīng)功能缺失和rtPA溶栓后出血風(fēng)險相關(guān)薈萃分析提示，NIHSS每提高1分，出血風(fēng)險增加1.38倍臨床指標(biāo)2.4NIHSS評分第29頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五

NIHSS＜15分2011年德國一項研究納入174例出現(xiàn)癥狀6h內(nèi)接受rt-PA)溶栓的急性缺血性卒中患者，NIHSS＜15分者轉(zhuǎn)歸較好。統(tǒng)計1739例溶栓病人，NIHSS＜15分HT風(fēng)險小。臨床指標(biāo)2.4NIHSS評分第30頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五回顧分析了SITS研究登記的11865例溶栓患者其中3782例溶栓前常規(guī)應(yīng)用抗血小板藥。臨床指標(biāo)2.4抗血小板藥物第31頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五結(jié)論：抗血小板治療并非是溶栓禁忌臨床指標(biāo)2.4抗血小板藥物第32頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五Bravo（2010）等選擇缺血性卒中癥狀發(fā)作后最初3h內(nèi)用靜脈rt-PA溶栓治療的病例,并記錄溶栓前所有AP治療的情況。在注入rt-PA后24～36h常規(guī)行頭部CT隨訪。在該研究的605例患者中,137例(22.6%)用AP進(jìn)行了預(yù)處理,其中106例服用阿司匹林。出血率AP組(18.4%)與非AP組(20.2%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與非AP組相比,AP組SICH的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3.6%對6.6%，P=0.11)。該研究得出結(jié)論,AP治療使SICH風(fēng)險增加的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,治療不應(yīng)成為靜脈溶栓的禁忌證。臨床指標(biāo)2.4抗血小板藥物AP：抗血小板治療第33頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五INR1.7影響較小臨床指標(biāo)2.5抗凝藥物第34頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五三、影像學(xué)指標(biāo)1、TCD2、CT3、MRHT預(yù)測第35頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五加拿大Saqqur研究了4家大學(xué)附屬臨床中心的急性缺血性卒中患者，374例患者在發(fā)病后3h內(nèi)接受靜脈rtPA治療。在靜脈rtPA滴注結(jié)束時，TCD顯示持續(xù)性動脈閉塞患者(OR=1.7,95％CI0.7～4)和動脈再閉塞患者(OR=4.9，95％CI1.7～13，P=0.002)出現(xiàn)臨床惡化的風(fēng)險顯著增高，持續(xù)性閉塞、部分再通或再閉塞患者出現(xiàn)長期轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險也顯著增高(OR=5.2，95％CI2.7～9,P=0.001)。rt-PA滴注結(jié)束時動脈不能獲得或維持通暢狀態(tài)與臨床惡化和遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險密切相關(guān)。TCD檢測到的早期動脈再閉塞是臨床惡化和轉(zhuǎn)歸不良的獨立預(yù)測因素。影像學(xué)指標(biāo)3.1TCD第36頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五37缺血的早期征象vonKummeretal.Radiology1997;205(2):327–333.

vonKummeretal.Berlin:SpringerVerlag,1995:1–95腦溝消失高密征豆?fàn)詈四：龒u葉帶消失第37頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五3.2CT影像學(xué)指標(biāo)第38頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五OliverC.Singer,etal.AnnalsofNeurology.2008645例靜脈溶栓后ICH患者按治療前損傷容積≤10ml；10-100ml；≥100ml分組，各組間ICH風(fēng)險比較有統(tǒng)計學(xué)意義。3.3MR-DWI影像學(xué)指標(biāo)第39頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五OliverC.Singer,etal.AnnalsofNeurology.20083.3MR-DWI/PWI影像學(xué)指標(biāo)第40頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五74歲男性，偏癱，失語，起病后2.5h接受溶栓。Gd-T1W1上左側(cè)基底節(jié)增強(qiáng)點狀病灶后轉(zhuǎn)化為PH。（微出血、白質(zhì)病變）3.3MR-增強(qiáng)影像學(xué)指標(biāo)第41頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五4.1臨床常用SICH風(fēng)險評分：HAT第42頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五4.1臨床常用SICH風(fēng)險評分：HAT第43頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五4.2臨床常用SICH風(fēng)險評分：SEDANGlucose,mmol/L≤8計分08.2–121>122EarlyinfarctsignsonCTNo0Yes1HyperdensearterysignNo0Yes1Age,y≤750>751NIHSSatbaseline0–90≥101第44頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五4.2臨床常用SICH風(fēng)險評分：SEDANStroke.2013;44:1595-1600第45頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五第三部分：溶栓后出血處理

如何減少繼發(fā)性腦出血

?選擇rt-PA作為溶栓藥物?把握治療時間窗：3小時?控制血壓——SBP>185mmHg,DBP>110mmHg為禁忌?控制高血糖——血糖<2.7mmol/l或>22.2mmol/l為禁忌?頭顱CT排除梗塞范圍大的征象（明顯的占位效應(yīng)伴中線移位；急性低密度灶或腦溝消失>MCA供血區(qū)1/3)第46頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五溶栓后出血處理：

如何減少繼發(fā)性腦出血

?頭顱CT排除顱內(nèi)出血，顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，SAH/CAA?血液學(xué)檢查:凝血功能；血常規(guī)：血小板計數(shù)正常；肝功能；

腎功能；血糖?病情嚴(yán)重程度評價：NHISS>25分或昏迷為禁忌?年齡應(yīng)該<80歲?劑量不能超過0.9mg/kg?稱體重，準(zhǔn)確計算所需藥量?溶栓后24小時內(nèi)不用抗血小板藥物和抗凝藥物第47頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五48無癥狀性HT:的預(yù)后與無HT相比無差異。目前尚缺乏對其處理的研究證據(jù)；缺乏SICH后怎樣處理和何時重新使用抗栓藥物的高質(zhì)量研究證據(jù)。推薦：SICH：停用抗栓治療等出血藥物（I,C）；按腦出血處理。何時開始抗栓治療：病情穩(wěn)定后7～10d開始。第三部分：溶栓后出血的處理(2010年指南）中國急性缺血性腦卒中診治指南2010.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146-153第48頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五49血腫擴(kuò)大凝血異常血壓和血流動力學(xué)的管理顱內(nèi)壓血糖發(fā)熱的管理癲癇的管理鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用肺部組織消化道、營養(yǎng)組織感染的監(jiān)控和管理并發(fā)癥sICH治療方案的影響因素第49頁，共56頁，2022年，5月20日，10點19分，星期五50目標(biāo)：阻止繼續(xù)出血，減小血腫體積可能的止血劑rFVIIa(諾其，NovoSeven)氨基己酸

(抗纖維蛋白溶解)抑肽酶

(絲氨酸蛋白酶抑制劑)新鮮冰凍血漿維生素K超早期防止血腫擴(kuò)大第50頁，共56